穩(wěn)定性考察與留樣觀察

1、穩(wěn)定性考察與留樣觀察穩(wěn)定性考察是定期要檢驗藥品各個方面的數(shù)據(jù)。留樣觀察是同一批產(chǎn)品中留下的樣品，以備必要時重新進行檢測。加速試驗是指在保證不改變產(chǎn)品失效機理的前提下，通過強化試驗條件，使受 試產(chǎn)品加速失效,以便在較短時間內(nèi)獲得必要 信息,來評估產(chǎn)品在正常條件下 的可靠性或壽命指標.通過加速試驗，可迅速查明產(chǎn)品的失效原因，快速評定 產(chǎn)品的可靠性指標。穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等，穩(wěn)定性研究具有 階段性特點，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品 研究與開發(fā)的全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。（一）樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗可采用一批小試規(guī)

2、模樣品進行；加速試驗和長期試驗應采用3批中 試以上規(guī)模樣品進行。（二）包裝及放置條件加速試驗和長期試驗所用包裝材料和封裝條件應與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照等條件下進行，這些放置條件的設(shè)置 應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。穩(wěn)定性研究中所用控溫、控濕、光照等設(shè)備應能較好地對試驗要求的環(huán)境條件進 行控制和監(jiān)測，如應能控制溫度2C，相對濕度5%，照度500lx等，并能 對真實溫度、濕度與照度進行監(jiān)測。（三）考察時間點穩(wěn)定性研究中需要設(shè)置多個時間點?？疾鞎r間點的設(shè)置應基于對藥品理化性質(zhì)的 認識、穩(wěn)定性變化趨勢而設(shè)置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋

3、所預期的有 效期，中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定特性和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏 感的藥品，應適當增加考察時間點。（四）考察項目一般情況下，考察項目可分為物理、化學和生物學等幾個方面。穩(wěn)定性研究的考察項目（或指標）應根據(jù)所含成份和/或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè) 置，應選擇在藥品保存期間易于變化，可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效 性的項目，以便客觀、全面地評價藥品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標準及中國藥典制 劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標為考察項目，必要時，應超出質(zhì)量標準的范圍選擇 穩(wěn)定性考察指標。有效成份及其制劑應考察有關(guān)物質(zhì)的變化。有效部位及其制劑應關(guān)注其同類成份中各成份的變化。復方制劑應注意考察項目的

4、選擇，注意試驗中信息量的采集和分析。為了確定藥 物的穩(wěn)定性，對同批次不同取樣時間點及不同批次樣品所含成份的一致性進行比 較研究，是有意義的三、穩(wěn)定性研究實驗方法（一）影響因素試驗影響因素試驗一般包括高溫、高濕、強光照射試驗。將原料置適宜的容器中（如 稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層進行 試驗。對于固體制劑產(chǎn)品，采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜 的條件下進行。如試驗結(jié)果不明確，應加試2個批號的樣品。高溫試驗供試品置密封潔凈容器中，在60C條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。與0天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40C下同法進行試驗。如60

5、C無顯 著變化，則不必進行40C試驗。高濕試驗供試品置恒濕設(shè)備中，于25C、RH92.5%5%條件下放置10天，在0、5、10 天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應在25C、 RH75%5%下同法進行試驗；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項目符合要求， 則不再進行此項試驗。恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同 的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60C，RH75%1%）或KNO3飽和溶液 （25C，RH92.5%）。對水性的液體制劑，可不進行此項試驗。強光照射試驗供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為 4

6、500lx500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。試驗中應注意控制 溫度，與室溫保持一致，并注意觀察供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時應設(shè)計其他試驗，探討pH值、氧及其他條件（如 冷凍等）對藥物穩(wěn)定性的影響。（二）加速試驗加速試驗一般應在40C2C、RH75%5%條件下進行試驗，在試驗期間第0、 1、2、3、6個月末取樣檢測。若供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著 變化，則應在中間條件下，即在30C2C、RH65%5%條件下（可用Na2CrO4 飽和溶液，30C，RH64.8%）進行試驗。對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可 不要求

7、相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋 裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在40C2C、RH20%5% 的條件下進行。對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用0C 2C、RH65%5%的條件進行試驗。對溫度敏感藥物（需在4-8C冷藏保存）的加速試驗可在25C2C、RH60%5% 條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。（三）長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的穩(wěn)定性試驗，建議在25C2C、 RH60%10%條件下，分別于0、3、6、9、12、18個月取樣檢測，也可在常溫 條件下進行。對溫度特別敏感藥物的長期試驗可在6C2C條件下進行試驗， 取樣時間點同上。（四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察藥品注冊申請