膠囊劑溶出度方法及影響因素總結

1、膠囊劑溶出度方法及影響因素總結膠囊劑是填充有非水液體、半固體或固體粉末和顆粒的硬或軟膠囊。溶出度 是膠囊劑關鍵質量屬性，由于膠囊劑內(nèi)容物與囊殼相互作用、外部環(huán)境對內(nèi)容物 的影響、明膠囊殼交聯(lián)等因素，長期穩(wěn)定性放置期間可能出現(xiàn)溶出度檢測不合格 的情況。溶出方法選擇不合理如囊殼漂浮或成團、油狀內(nèi)容物漂浮等，也可能導 致溶出度結果差異較大。本研究參考USP通那么1094梳理膠囊劑溶出度試驗的關注點，包括溶出介 質、溶出裝置以及酶法破除明膠交聯(lián)等?；陲L險考慮從膠囊殼、膠囊填充物、 包裝材料等方面提出膠囊劑溶出度研究的一些思考。經(jīng)檢索 FDA 溶出度數(shù)據(jù)庫(DissolutionMethodsData

2、baseSearch),自 2004 年開 始收載以來，共計收載膠囊劑溶出方法193個，籃法62個，槳法131個，其中 28個選擇沉降籃。13個藥物的溶出介質中使用酶。使用酶的溶出方法占比6.7%O1、膠囊劑溶出度試驗增溶類物質的選擇溶出介質應滿足漏槽條件。當膠囊填充物和/或原料藥 (activepharmaceuticalingredient, API)都屬于疏水性或者水不溶物質，可能需要選 擇含增溶類物質的介質進行溶出。2、溶出介質不應與膠囊殼或制劑產(chǎn)生相互作用，假設使用酶破除明膠交聯(lián), 介質也不應影響酶的活性。因此開發(fā)疏水性或者水不溶填充物膠囊適用的介質可 能需要大量的實驗考察。常見的增

3、溶類物質包括：陰離子類：十二烷基硫酸鈉 (sodiumdodecylsulfate , SDS)等；陽離子類：十六烷基三甲基浪化鏤 (hexadecyltrimethylammoniumbromide, CTAB)等；非離子類：聚山梨醇酯(吐溫) 等。明膠膠囊劑溶出介質應慎重選擇增溶類物質，因為它們可能與囊殼發(fā)生相互 作用而阻礙崩解或溶解，也有可能抑制酶活性。SDS是一種對酶有抑制作用的表 面活性劑，也是蛋白變性劑，SDS可能使明膠蛋白變性，進而影響藥物溶出。研 究說明在一定濃度的SDS(0.05%0.8%)存在下，胃蛋白酶的活性均顯著降低。此 外SDS還能與鉀離子形成不溶性沉淀。溶出介質中建

4、議使用高純度的SDS,低純度SDS中的雜質可能干擾溶出度測 定。此外，在含有脂肪酸的制劑中，應防止使用陽離子外表活性劑，因為可能形 成不溶性沉淀。酶的選擇明膠交聯(lián)可能導致溶出過程中囊殼內(nèi)部或外部外表形成不溶于 水的薄膜，阻止膠囊填充物的釋放。痕量醛（如甲醛、戊二醛、乙二醛等）引起的 交聯(lián)是最常見的，此類交聯(lián)需使用酶斷裂交聯(lián)的肽鍵。此外還有三價金屬離子（如 Fe3+和AI3+）和明膠中離子（如竣酸根、錢根）介導的較弱的離子交聯(lián)，一般可以通 過更改介質的離子強度或pH值來破除6。只有研究說明確實為明膠交聯(lián)導致膠 囊溶出度不符合標準，才可在介質中添加酶。USP指南給出了酶選擇的基本原那么。酶的種類和

5、用量取決于溶出介質 的pH值，建議pHW4Q介質使用胃蛋白酶，每升用量W750000單位；pH4.06.8 介質使用木瓜蛋白酶或菠蘿蛋白酶，木瓜蛋白酶每升用量W550000單位或者菠 蘿蛋白酶每升W30明膠消化單位（GDU）； pH26.8介質使用胰酶，每升用量W2000 單位。如果溶出介質包含使酶變性的外表活性劑或其他成分，溶出試驗中應先用 酶進行預處理。預處理介質不含外表活性劑或其他影響酶活性的成分。FDA溶出度數(shù)據(jù)庫中 收載的塞來昔布膠囊采用兩級溶出度測試程序，方法1不使用酶，溶出介質為含 1%SDS的0.04mmolLT磷酸鈉作為溶充物比重比介質小，膠囊可能在介質中漂 ??；膠出介質；當

6、溶出介質1不滿足溶出度限度時，選擇方法2,即先使用含胃 蛋白酶的模擬胃液750mL預處理20min,之后添加NaOH（調(diào)節(jié)pH至12.0）和SDS 溶液（最終濃度為1%）至1000mL完成后續(xù)的溶出度測試。溶出裝置選擇膠囊劑溶出過程中可能會出現(xiàn)以下情況：填囊殼軟化形成 黏的或蠟狀團塊，黏附在溶出裝置上，導致測定結果呈現(xiàn)高變異性；有些膠囊填 充物可在溶出介質外表形成薄膜，如油狀液體，也可能導致膠囊溶出不完全，或 產(chǎn)生高變異的溶出結果。美國藥典中收載了 4種溶出裝置，包括籃法、槳法、往 復圓筒法和流通池法。最常見的溶出度裝置是槳法和籃法?；@法具有固定膠囊的優(yōu)點，防止膠囊在 介質中自由浮動，缺點是膠

7、囊崩解后填充物可能堵塞轉籃網(wǎng)孔。解決方法是采用 更大孔徑篩網(wǎng)。膠囊劑一般使用篩網(wǎng)孔徑40目的轉籃，必要時使用1020目篩 網(wǎng)的轉籃。FDA數(shù)據(jù)庫收載的米諾環(huán)素膠囊選擇10目篩孔的轉籃，異維A酸膠 囊選擇20目孔的轉籃。槳法不能防止膠囊漂浮，可以使用沉降籃固定膠囊在容器底部。但需要考察沉降籃的尺寸，因為膠囊與溶出介質接觸后會膨脹變大。流 通池法適用于油脂類膠囊劑溶出測定。2、膠囊劑開發(fā)及溶出度研究溶出度是膠囊劑的關鍵質量屬性，膠囊劑的良好質量應當是生產(chǎn)出來的，而 非通過溶出度檢測出來的。膠囊劑溶出度控制應堅持處方開發(fā)研究在前，檢測檢 驗在后的思路。采用風險評估的理念，對囊殼質量、膠囊內(nèi)含物(AP

8、I和輔料)、 包裝等條件進行評估與控制，確保膠囊劑溶出度結果持續(xù)符合質量標準。囊殼膠囊殼常規(guī)檢查工程包括崩解時間、金屬雜質、水分、微生物限度 等。囊殼大局部均為聚合物材質，為保證質量一致應關注膠囊基材的聚合度或者 分子量，特別是軟膠囊。以明膠為例，明膠按照凍力強度可分為低強度 (50-125bloomg , 分子量 2000025000)、中強度(175-225bloomg , 分子量 4000050000)和高強度(225325bloomg,分子量 50000100000乂7。由于明膠原 料來源和生產(chǎn)工藝的不同，不同生產(chǎn)廠家的明膠強度可能存在差異，甚至同一廠 家不同批次也會不同。生產(chǎn)中應對囊

9、殼質量以及供應商進行適當?shù)娘L險評估，采 取適當?shù)目刂剖侄?。為減少或消除膠囊劑本身引發(fā)的明膠交聯(lián),可從以下方面考慮:基材替換。 使用改性纖維素如羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC)或其 他多聚物代替明膠。這類基材具備類似于明膠的膠凝特性，不會產(chǎn)生交聯(lián)，而且 具備寬pH值和高溫耐受性。明膠化學改性?？梢酝ㄟ^化學改性減少醛誘導的 交聯(lián)反響，例如在明膠分子鏈賴氨酸側鏈引入琥珀酸基團。膠囊內(nèi)容物處方優(yōu) 化。處方內(nèi)容物使用低醛輔料，或在殼處方中使用游離氨基(例如甘氨酸、賴氨 酸)與明膠競爭減少分子間交聯(lián)。膠囊內(nèi)容物內(nèi)容物與囊殼相容性良好是膠囊劑處方開發(fā)的

10、基本要求。還 原糖類輔料的醛基會導致明膠交聯(lián)，從而導致溶出度檢測結果變異較大，其他可 能降解產(chǎn)生痕量醛類雜質的輔料包括聚乙二醇、聚山梨酯、羥丙基纖維素、微晶 纖維素、羥丙甲纖維素和淀粉等。建議對膠囊內(nèi)容物的各成分依次進行風險評估 并進行適當?shù)目刂?，如吸濕性、含水量、醛類和三價金屬離子雜質水平等。盡可 能少用或不用還原糖。此外，由于外部因素的影響，內(nèi)容物中API在儲存期間可 能發(fā)生晶型轉變導致其穩(wěn)定性末期溶出度不合格。如紅外光譜和X射線粉末衍射(XRPD)技術檢測穩(wěn)定性末期的苯妥英鈉膠囊內(nèi) 容物，結果說明苯妥英鈉和輔料乳糖特征峰消失，苯妥英鈉的相變以及與輔料的 相互作用是導致溶出超限的主要原因，

11、與囊殼質量無關。HPMC膠囊不需要考慮 明膠交聯(lián)的問題，但由于其透水性與明膠囊殼類似，同樣需要考慮外部環(huán)境因素 對內(nèi)容物理化性質的影響。包裝明膠暴露于劇烈的外部環(huán)境條件下會發(fā)生交聯(lián)，物理條件如高溫、 高濕、紫外線輻射、Y輻射和快速干燥；化學條件如醛、酮、亞胺和碳二亞胺以 及酶類，如轉谷氨酰胺酶。對于API含有酯鍵或酰胺鍵的，水分影響其穩(wěn)定性， 應嚴格控制水分含量。膠囊最常見的包裝是塑料瓶和泡罩，鋁箔的水分隔離能力 強于塑料包裝。包裝研究對于膠囊劑至關重要，應在產(chǎn)品開發(fā)早期進行研究，包 括藥品儲存的研究以及多劑量藥品包裝開啟后的研究。包裝材料的厚度和材質與包材性能密切相關，評估包裝系統(tǒng)性能的最重

12、要的 指標是水蒸氣透過率，其他指標包括透光率和透氧率。包裝開啟后口引噪美辛膠囊 溶出度不合格，這是由于口引口朵美辛吸水導致晶型變化。采用帶有封口的鋁袋包裝 可以有效防止溶出度顯著下降，這種包裝適合多劑量藥品啟封后的儲存。新型干 燥劑的使用是膠囊包裝保護的另一種策略。相比傳統(tǒng)的硅膠干燥劑，活性炭在濕 度50%時吸水較少，但在濕度50%時水分吸附能力顯著增加，同時也能夠吸附 甲醛等氣體，這些優(yōu)勢對于膠囊特別是明膠膠囊可能會有較好的應用前景。溶出試驗應根據(jù)膠囊輕重、膠囊填充物理化性質等，選擇合適的溶出裝 置及溶出介質。對于使用酶破除明膠交聯(lián)的情況，溶出方法可能需要兩級溶出度 測試程序。此外也應評估p

13、H、離子強度、緩沖離子對和增溶類物質對API溶解 度和酶活性的影響。采用兩級溶出方法，添加木瓜蛋白酶對消除氟伐他汀膠囊膠 囊殼的交聯(lián)具有明顯作用，平均溶出度可提高5%7%。溶出度檢測方法也需要經(jīng)過驗證，如取樣方法、放置時間、濾膜過濾吸附等。 早期開發(fā)階段通過在輔料中摻入一定量的甲醛或其他交聯(lián)劑、或者將膠囊暴露于 甲醛蒸汽中、或者將膠囊暴露于高溫高濕條件下，可以人為制造明膠交聯(lián)囊殼。 人為形成的交聯(lián)可以對使用酶的必要性進行論證，同時也有助于溶出方法的建 立，如溶出介質中使用酶的類型、數(shù)量、孵育時間等。崩解時限替代溶出度ICHQ6A規(guī)定，對于溶解度較好且在多種介質中能 夠快速溶出的制劑，如果能夠建

14、立崩解時限與溶出度的相關性，那么可以采用崩解 時限替代溶出度檢查。這主要是基于快速溶解的藥物崩解后即視為溶解。除了快 速溶出的制劑外，也有腸溶膠囊崩解時限和溶出度相關性的研究報道。局部軟膠 囊可采用崩解時限或破裂試驗作為溶出度檢查的替代方法。中國藥典2015年版 二部收載硬膠囊大局部需要進行溶出度試驗，收載的17種軟膠囊中，僅尼莫地 平軟膠囊需進行溶出度試驗，其余均進行崩解試驗。3、展望溶出度是口服固體制劑的關鍵質量屬性，也是研發(fā)及申報過程中主要關注的 質量指標。由于膠囊內(nèi)容物差異的特點，膠囊劑溶出度方法具有其特殊性，因此 除考慮常規(guī)的溶出度方法的區(qū)分力研究外，還應當關注溶出度方法的適宜性，通 過裝置以及方法的選擇和設計保證溶出度檢測方法的可靠性。新版中國藥典 2020年版溶出度方法收載了 7種裝置方法，較中國藥典2015年