雷公藤多苷-雷公藤片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥指南

1、33發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可顯著提高AIA大鼠的機(jī)械痛閾，呈一定的量效關(guān)系，具有良好的鎮(zhèn)痛作用。王健等34研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯能有效緩解脊神經(jīng)結(jié)扎、完全弗式佐劑和坐骨神經(jīng)分支選擇性結(jié)扎誘導(dǎo)的慢性疼痛，蛋白質(zhì)印跡法結(jié)果顯示，造模后脊髓背角內(nèi)磷酸化P38絲裂原活化蛋白酶（phospho-p38 MAPK， P38 MAPK）的表達(dá)明顯上調(diào)，鞘內(nèi)給予雷公藤內(nèi)酯（triptolide， T10）后可以顯著下調(diào)脊髓背角內(nèi)P38的磷酸化水平，因此認(rèn)為雷公藤內(nèi)酯通過下調(diào)脊髓背角內(nèi)P38 MAPK信號(hào)通路的磷酸化水平，進(jìn)而達(dá)到抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。3.3 關(guān)節(jié)和骨保護(hù)作用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)

2、是關(guān)節(jié)外組織的血管炎及關(guān)節(jié)滑膜炎癥，患者病變過程中的特征性病理產(chǎn)物為血管翳的生成，是引起關(guān)節(jié)病變、軟骨破壞的主要原因35，36。Lin等37發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以顯著下調(diào)人成纖維滑膜細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）1和3的表達(dá)量、并上調(diào)組XX屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases， TIMPs）1和2表達(dá)量，達(dá)到保護(hù)軟骨的作用。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)38，雷公藤甲素通過抑制MMPs表達(dá)量的同時(shí)上調(diào)TIMPs表達(dá)量達(dá)到降低CIA小鼠炎癥反應(yīng)和軟骨關(guān)節(jié)組織損傷的作用。雷公藤甲素可以通

3、過調(diào)節(jié)骨保護(hù)素（osteoprotegerin， OPG）/核因子受體活化因子（receptor acti-vator of NF-， RANK） /核因子受體活化因子配體（recep-tor activator of NF-ligand， RANKL）信號(hào)通路來防止骨破壞和抑制破骨細(xì)胞形成，起到對(duì)骨關(guān)節(jié)保護(hù)作用39。微CT成像顯示雷公藤甲素可以顯著降低CIA小鼠關(guān)節(jié)破壞的程度，免疫組化分析顯示雷公藤甲素顯著降低CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織中的毛細(xì)血管密度30。以上結(jié)果表明，雷公藤制劑及其有效成分雷公藤甲素具有抗血管生成和關(guān)節(jié)保護(hù)作用。4 毒理作用及其機(jī)制研究國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，2014年9月

4、1日-2019年8月31日監(jiān)測(cè)到雷公藤多苷片不良反應(yīng)涉及消化系統(tǒng)（81.14%）、皮膚系統(tǒng)（15.88%）、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)（11.65%）、神經(jīng)系統(tǒng)（10.16%）、循環(huán)系統(tǒng)（15.66%）、生殖系統(tǒng)（2.75%）、免疫系統(tǒng)（1.69%）等人體七個(gè)系統(tǒng)，雷公藤片涉及消化系統(tǒng)（88.88%）、神經(jīng)系統(tǒng)（40.74%）、皮膚系統(tǒng)（14.81%）、泌尿系統(tǒng)（7.4%）、循環(huán)系統(tǒng)（3.7%）等人體5個(gè)系統(tǒng)，其中肝臟毒性與生殖毒性是雷公藤制劑較為常見且發(fā)病嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此目前對(duì)其研究也較為全面和深入。4.1 肝臟毒性國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2012年公布的有關(guān)報(bào)告雷公藤制劑不良反應(yīng)病例報(bào)告中指出：自200

5、4年1月到2011年9月，我國共報(bào)道雷公藤，839例不良反應(yīng)事件，其中73例嚴(yán)重病例，其毒性表現(xiàn)主要為藥物性肝炎、肝腎功能異常等40。雷公藤引起的肝毒性機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為主要有氧化應(yīng)激、肝藥酶代謝異常及免疫介導(dǎo)的肝損傷等方面，最新的研究顯示與線粒體自噬和肝超敏化也有關(guān)41。肝臟的藥物代謝有賴于肝微粒體中的肝藥酶，雷公藤甲素在肝藥酶的催化下發(fā)生廣泛代謝，其中細(xì)胞色素氧化酶P4503A（cytochrome P4503A， CYP3A）是參與其代謝的主要酶系 ADDIN NE.Ref.D51C55D5-0C0A-4847-9425-00C3DF138E8E42。有學(xué)者報(bào)道 ADDIN NE.R

6、ef.D1967721-EE91-4E2D-B6C6-1C08C046273843基因敲除CYP或者用CYP的抑制劑預(yù)處理細(xì)胞和動(dòng)物，均可降低雷公藤甲素的消除速率，提高其累積濃度進(jìn)而增強(qiáng)其肝毒性。Hou等44發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以導(dǎo)致人肝癌細(xì)胞（human hepatocellular carcinoma， HepG2）細(xì)胞的氧化應(yīng)激，通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染將肝癌細(xì)胞系HepG2細(xì)胞中的核因子E2相關(guān)因子2 （nuclear factor erythroid 2-related factor 2， Nrf2）是進(jìn)行過表達(dá)，從而降低雷公藤甲素對(duì)HepG2細(xì)胞的損傷，若是通過siRNA將Nrf2沉默，雷公藤甲素

7、對(duì)細(xì)胞的損傷則進(jìn)一步加劇。Wang ADDIN NE.Ref.56F55D3B-CEB1-46B8-82E7-B0D46CA23E0045報(bào)道雷公藤甲素可激活Toll樣受體（toll like receptor， TLR）信號(hào)通路，激活自然殺傷T細(xì)胞，釋放輔助性T細(xì)胞1（T helper cell1，Th1）細(xì)胞因子，募集中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致肝損傷。而提前腹腔注射自然殺傷細(xì)胞的單克隆抗體清除體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell， NK）后，雷公藤甲素的肝毒性明顯降低。此外他們還發(fā)現(xiàn)由雷公藤甲素導(dǎo)致的小鼠肝損傷伴隨著Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory cell

8、， Treg）、IL-17、白細(xì)胞介素10（interleukin 10， IL-10）等表達(dá)異常；而Th17的增加和Treg的抑制，導(dǎo)致的Th17/Treg失衡可能是雷公藤導(dǎo)致肝臟免疫性損傷的主要因素 ADDIN NE.Ref.9D44C0EF-7EC0-40B6-B963-365E10B45B5346。4.2 生殖毒性雷公藤對(duì)成年雄性動(dòng)物生殖系統(tǒng)有較明顯的抑精作用47。楊建一等48通過骨髓微核、精子畸形和染色體畸變等實(shí)驗(yàn)以及聯(lián)會(huì)復(fù)合體技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多甙對(duì)正常雄性小鼠具遺傳毒性和生殖細(xì)胞毒性，其中對(duì)生殖細(xì)胞的敏感性高于體細(xì)胞。張才田等49認(rèn)為雷公藤多苷片長期毒性的靶器官主要為睪丸和附睪

9、，損傷程度與用藥劑量和療程有關(guān)，劑量過大或療程過長可導(dǎo)致成年大鼠附睪內(nèi)精子畸形、活力下降、數(shù)量減少或消失，睪丸曲細(xì)精管各級(jí)生精細(xì)胞減少以及曲細(xì)精管萎縮、生精上皮退行性變和支持細(xì)胞減少。雷公藤及其活性成分對(duì)雌性動(dòng)物性成熟期生殖系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為動(dòng)情周期紊亂、卵巢功能下降、卵巢和子宮早衰等50。王君等51采用超排卵技術(shù)研究雷公藤多甙對(duì)小鼠卵母細(xì)胞的成熟和體外受精以及臟器等的影響，發(fā)現(xiàn)一定劑量的雷公藤多苷片可以破壞或抑制小鼠卵母細(xì)胞的成熟過程，降低卵母細(xì)胞的受精能力和存活率。曾有學(xué)者52利用相同實(shí)驗(yàn)條件對(duì)比雷公藤多苷片對(duì)雌、雄二性大鼠生殖器官功能及形態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)毒性劑量下雌鼠的全身反應(yīng)較雄鼠重，

10、耐受劑量下對(duì)雌鼠生殖系統(tǒng)的影響遠(yuǎn)較雄鼠輕；雷公藤多苷片對(duì)雌鼠生殖器官的影響在作用模式上與棉酚相似，在程度上較人顯著為輕。相關(guān)原因有待進(jìn)一步研究查明。目前尚沒有生殖毒性人體研究的報(bào)告，對(duì)能否導(dǎo)致不育尚缺少證據(jù)。參 考 文 獻(xiàn)曾小峰，朱松林，譚愛春，等.我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病負(fù)擔(dān)和生存質(zhì)量研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)J.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（3）:300-307.周云杉，王秀茹，安媛，等.全國多中心類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者殘疾及功能受限情況的調(diào)查J.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（8）:526-532.肖小河，劉昌孝.協(xié)同創(chuàng)新，助力中藥安全合理用藥J.中國中藥雜志，2019，44（16）:3365-3367

11、.國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證分類與代碼S.XX:中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，1996:37.GB/T 15657-1995.國家衛(wèi)生健康委.國際疾病分類第十一次修訂本（ICD-11）中文版Z.2018-12-14. AMETT FC， EDWORTHY SM， BLOCK DA， et al. The American Rheumatism Assotiation 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis J. Arthritis Rheum， 1988， 31（3）: 315-324Aletaha D， Ne

12、ogi T， Silman AJ， et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiativeJ. Arthritis & Rheumatism， 2010， 62（9）: 2569-2581.Anderson J， Caplan L， Yazdany J， et al. Rheumatoid arthritis disease activity m

13、easures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practiceJ. Arthritis care & research， 2012， 64（5）:640-647.李泰賢，王曉月，薛志鵬，等.雷公藤多苷（甙）片單用或聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善作用的Meta分析J.中國中藥雜志，2019，44（16）:3542-3550. 王曉月，李泰賢，薛志鵬，等.雷公藤多苷（甙）片單用或聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)改善作用的Meta分析J.中國中藥雜志，2019，44（16）:3

14、533-3541. 陳文佳，李泰賢，王曉月，等.雷公藤多苷單用或聯(lián)用甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效RCT研究的Meta分析J/OL.中國中藥雜志:1-8.Wang HL， Jiang Q， Feng XH， et al. Tripterygium wilfordii Hook F versus conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs as monotherapy for rheumatoid arthritis: a systematic review and network meta-analysisJ.

15、BMC complementary and alternative medicine， 2016， 16（1）: 215.朱光昭，韓曉晨，王翰洲，等.雷公藤多苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析J.中國中藥雜志，2019，44（15）:3358-3364崔軼霞，楊寧.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療對(duì)老年活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-10、可溶性細(xì)胞黏附分子1水平的影響J.中國老年學(xué)，2016，36 （19）:4878-4880.張榕，吳春玲，李舒帆，等.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效J.中國老年學(xué)雜志，31（12）:2194-2196.龍紅，李蓉

16、.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎48例療效探討J.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014（16）:152-153.閔靜，景玉萍，顧正宏.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及對(duì)白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-的影響J.中藥藥理與臨床，2013，29（3）:185-186.孫鳳艷，馮紅衛(wèi)，代立友，等.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察J.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2016，29（8）:1059-1060.李克，王曙東，陳爽.雷公藤葉提取物高效液相色譜指紋圖譜的研究J.中草藥，2006，37（11）:1671-1673.郭艷紅，譚墾.雷公藤的毒性及其研究概況J.中藥材，2007

17、，30（1）:112-117.高麗，聶中標(biāo)，周然.雷公藤配伍中藥減毒的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展J.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，5（6）:537-539.王亞丹，汪祺，張建寶，等.雷公藤制劑的化學(xué)成分及質(zhì)量研究現(xiàn)狀J.中國中藥雜志，2019，44（16）:3368-3373.谷升盼，付淑軍，MUSSAAlly，等.雷公藤片中5種有效成分同時(shí)測(cè)定及其質(zhì)量評(píng)價(jià)研究J.XX中醫(yī)藥，2015，32（1）:38-41.楊光忠，郭夫江.雷公藤多苷三萜類成分的研究J.中國藥學(xué)雜志，2000，35（1）:50-51.涂勝豪，陳哲.雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀和存在的問題J.中西醫(yī)結(jié)合研究，2009，1（1）:42劉史佳，

18、戴國梁，孫冰婷，等.基于PK-PD模型研究雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物靶標(biāo)J.中國中藥雜志，2015，40（2）:334-338.Maekawa K， Yoshikawa N， Du J， et al. The molecular mechanism of inhibition of interleukin-1-induced cyclooxygenase-2 expression in human synovial cells by Tripterygium wilfordii Hook F extractJ. Inflammation Research， 1999， 48（11）: 575-

19、581.農(nóng)程，王欣之，江振洲，等.雷公藤對(duì)免疫系統(tǒng)作用及機(jī)制研究進(jìn)展J.中國中藥雜志，2019，44（16）:3374-3383.劉春芳，林娜，賈紅偉，等.雷公藤甲素對(duì)型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠免疫功能的影響J.中國中醫(yī)藥信息雜志，2004，（7）:602-604.Kong X， Zhang Y， Liu C， et al. Anti-angiogenic effect of triptolide in rheumatoid arthritis by targeting angiogenic cascadeJ. PLoS One， 2013， 8（10）: e77513.彭桉平，黃憲章，劉瑞萍，等

20、.雷公藤內(nèi)酯醇調(diào)控miR-155抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者單核細(xì)胞促炎反應(yīng)J.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2014，30（6）:635-638.雷心雨，黃怡婷，朱翠玲，等.黃芪總皂苷配伍雷公藤多苷抗炎鎮(zhèn)痛作用J.中藥與臨床，2015，6（6）:29-31.陳偉，張旭東，逯卓卉，等.雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)AA大鼠脊髓和背根神經(jīng)節(jié)中iNOS，SP表達(dá)的影響J.中國中藥雜志，2014，39（9）:1675-1679.王健，張春奎，張青，等.雷公藤內(nèi)酯醇（T10）通過抑制脊髓背角內(nèi)p38-MAPK的磷酸化發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制研究J.神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2016，32（1）:24-30.高鵬，霍愛鑫，劉宇宏.雷公藤多苷聯(lián)合甲氨

21、蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效J.西部醫(yī)學(xué)，2017，29（11）:1511-1515.李香斌，連金饒，林娜，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜血管生成和血管翳J.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（1）:7-9.Lin N， Sato T， Ito A. Triptolide， a novel diterpenoid triepoxide from Tripterygium wilfordii Hook. f.， suppresses the production and gene expression of promatrix metalloproteinases 1 and 3 and augments thos

22、e of tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 in human synovial fibroblastsJ. Arthritis & Rheumatism， 2001， 44（9）: 2193-2200.Lin N， Liu C， Xiao C， et al. Triptolide， a diterpenoid triepoxide， suppresses inflammation and cartilage destruction in collagen-induced arthritis miceJ. Biochemical ph

23、armacology， 2007， 73（1）: 136-146.Liu C， Zhang Y， Kong X， et al. Triptolide Prevents Bone Destruction in the Collagen-Induced Arthritis Model of Rheumatoid Arthritis by Targeting RANKL/RANK/OPG Signal PathwayJ. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:626038.國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒關(guān)注雷公藤制劑的用藥安全J.中國藥房，2012，

24、23（2）:2005.田雅格，蘇曉慧，劉立玲，等.近20年來雷公藤肝毒性研究概述J.中國中藥雜志， 2019，44（16）:3399-3405.Zhuang XM， Shen GL， Xiao WB， et al. Assessment of the roles of P-glycoprotein and cytochrome P450 in triptolide-induced liver toxicity in sandwich-cultured rat hepatocyte modelJ. Drug Metab Dispos，2013，41（12）:2158-2165.Kong L， Zhuang X， Yang H， et al. Inhibition of P-glycoprotein Gene Expression and Function Enhances Triptolide-induced Hepatotoxicity in MiceJ. Scientific Reports，2015，5（1）:11747.Hou Z， Chen L， Fang P， et al. Mechanisms of Tr