細胞凋亡與寄生蟲感染

1、細胞凋亡與寄生蟲感染主要內(nèi)容概論寄生蟲自身的凋亡寄生蟲和宿主相互作用中的凋亡抗寄生蟲藥物與寄生蟲細胞的凋亡2概論 概念 過程 機制 途徑3一 概念概念常見的誘導因素細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別功能形態(tài)學特點定義4 1 定義細胞凋亡 維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。 5細胞程序性死亡：單個細胞受其內(nèi)在基因編程的調(diào)節(jié)，通過主動的生化過程而自殺死亡的過程，側(cè)重于過程。細胞凋亡：細胞死亡的一種方式，側(cè)重于形態(tài)和結(jié)果，形態(tài)學術語。62 形態(tài)學特征在凋亡過程中出現(xiàn)一系列形態(tài)特征，可在細胞受到凋亡刺激后若干小時甚至若干日后才出現(xiàn)，時間的長短取決于不同的組織及不同性質(zhì)的刺激。7染色質(zhì)的濃縮

2、 ，染色質(zhì)顆粒集中于核膜邊緣，核膜及細胞膜的內(nèi)陷核碎裂成分離的片段，胞漿濃縮，細胞支架斷裂，形成凋亡小體鄰近細胞識別并吞噬凋亡小體，細胞內(nèi)的溶酶體酶降解凋亡小體8 空泡化固縮出芽邊聚凋亡小體被吞噬降解凋亡小體 9 101112133 功能多細胞生物發(fā)育過程中多余細胞的清除腫瘤細胞或損傷細胞的清除神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中錯配或多余神經(jīng)元的清除免疫系統(tǒng)細胞穩(wěn)態(tài)的維持凋亡可作為細胞內(nèi)細菌和寄生蟲等的防御機制144 細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別壞死：細胞受到強烈理化或生物因素作用引起細胞無序變化的死亡過程。凋亡：細胞對環(huán)境的生理性、病理性刺激信號、環(huán)境條件的變化或緩和性損傷產(chǎn)生的應答，有序變化的死亡過程。15

3、165 常見的誘導因素生理性：細胞因子、激素、Ca+損傷性：細菌毒素、病毒、寄生蟲感染治療性：化學藥物、放射線等17二 過程 接受凋亡信號 凋亡調(diào)控分子間的相互作用 蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的級聯(lián)反應18三 途徑粒酶B或穿孔素介導途徑死亡受體參與而啟動的途徑內(nèi)部信號啟動線粒體途徑19CTL(TNF/Fas)(TNFR-1/Fas)內(nèi)部信號啟動線粒體途徑20TNF介導的細胞凋亡 ？21FAS介導的細胞凋亡 22細胞色素釋放引起的凋亡 DNA/應激23四 機制凋亡的相關基因和相關分子凋亡信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)24 一 凋亡的相關基因秀麗新桿線蟲模型果蠅模型哺乳動物模型251 秀麗新桿線蟲

4、模型ced-3、ced-4啟動和執(zhí)行凋亡中起重要作用 ced-9抑制凋亡發(fā)生，拮抗ced-3、ced-4殺細胞作用 ced-2、ced-5、ced-10可識別死細胞表面非特異性變化ced-1、ced-8可控制死細胞特異標志的表達ced-6、ced-7控制吞噬細胞表面受體識別nuc-1控制DNA核酸內(nèi)切酶活性26秀麗新桿線蟲272 果蠅模型 果蠅的凋亡基因(rpr) 對啟動果蠅的凋亡起中心控制作用。 rpr基因斷裂，從而抑制胚胎發(fā)育過程中應正常發(fā)生的凋亡。rpr的mRNA在將發(fā)生凋亡的細胞中表達。283 哺乳動物模型促進凋亡分子: c-myb、c-myc、p53、MyD118、GADD45、Bc

5、l-Xs、Bax、Fas/Apo-1、Yama/cpp32等抑制凋亡分子: bcl-2、bcl-X1、Mcl-1、MyD116等許多編碼凋亡抑制因子蛋白的基因由轉(zhuǎn)錄因子、核轉(zhuǎn)錄因子B（NF-B ）調(diào)控轉(zhuǎn)錄29二 凋亡信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)死亡受體功能的調(diào)節(jié)凋亡酶體功能的調(diào)節(jié)胱天冬酶活性的調(diào)節(jié)線粒體對半胱天冬酶活性的影響B(tài)cl-2同源蛋白家族對信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)301 死亡受體功能的調(diào)節(jié)Fas受體的功能可為Myc蛋白活化。TNFR-1的功能可被死亡結(jié)構(gòu)域靜息子(SODD)抑制SODD的持續(xù)、結(jié)構(gòu)性表達同樣可以抑制DR3凋亡信號的轉(zhuǎn)導 。312 凋亡酶體功能的調(diào)節(jié)某些病毒蛋白與凋亡酶體的結(jié)合將導致Fas和TN

6、FR-1介導的凋亡信號轉(zhuǎn)導抑制，使表達死亡受體的細胞凋亡受抑。323 胱天冬酶活性的調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)中的整合素識別三肽RGD ，正常狀態(tài)下介導整合素與ECM之間的信號轉(zhuǎn)導并使細胞維持于生存狀態(tài)，組織損傷過程中由ECM釋放RGD使整合素與ECM之間的信號聯(lián)系中斷，導致細胞凋亡。33在合成ECM的過程中，釋放的可溶性RGD片段可直接激活caspase-3，從而誘導細胞凋亡的發(fā)生。344 線粒體對半胱天冬酶活性的影響 釋放細胞色素C，參與凋亡酶體的構(gòu)成，誘導初始半胱天冬酶原的活化。釋放細胞色素C或其內(nèi)部儲存的半胱天冬酶，直接參與凋亡信號的轉(zhuǎn)導?；|(zhì)的擴張影響骨架蛋白的結(jié)構(gòu)，間接調(diào)控半胱天冬酶原活性。3

7、55 Bcl-2同源蛋白家族對信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)Bcl-2同源蛋白家族是細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導的主要調(diào)節(jié)者同源蛋白有15種，每種至少包含四段Bcl-2家族同源序列（BH1BH4）。按結(jié)構(gòu)和功能分為兩大類：前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白36其它與細胞凋亡有關的因素 氧化應激ATP水平干擾素腫瘤壞死因子 轉(zhuǎn)化生長因子 白細胞介素 NO37寄生蟲自身的凋亡現(xiàn)象常見誘導因素NO熱休克環(huán)孢霉素A地塞米松H2O2外界因素可促進或抑制細胞凋亡38寄生蟲和宿主相互作用中的凋亡現(xiàn)象寄生蟲感染后，對宿主往往產(chǎn)生不同程度的損害，殺傷宿主細胞或誘導宿主細胞發(fā)生凋亡。尤其是胞內(nèi)寄生蟲感染后，宿主感染細胞的凋亡可同時消除胞內(nèi)寄生蟲，降低蟲

8、負荷。促進宿主細胞的凋亡39枯氏錐蟲感染誘導的T細胞介導的免疫抑制機制是：通過TCR-CD3途徑，選擇性激活CD4+T細胞死亡。40在瘧疾感染的急性階段,脾臟的 T 細胞、B細胞和巨噬細胞數(shù)明顯減少,而凋亡的細胞數(shù)明顯增多,并且脾臟的Fas和FasL也明顯增高,所以，脾臟的T細胞、B細胞和巨噬細胞數(shù)減少是由Fas和FasL介導的細胞凋亡所致。41微小隱孢子蟲可以經(jīng)自分泌和旁分泌兩種途徑,通過Fas/FasL依賴的機制誘導膽道上皮細胞的凋亡,這些可能與膽管隱孢子蟲病患者膽管炎的發(fā)病機制和治療有關。42Khan等以1/5半數(shù)致死量的弓形蟲感染小鼠,在第7天時分離小鼠的脾CD4+T細胞,電泳檢測細胞

9、染色體DNA呈梯帶狀,表現(xiàn)出典型的凋亡現(xiàn)象。 432 抑制宿主細胞凋亡弓形蟲感染,既可誘導宿主的CD4+T細胞和巨噬細胞的凋亡,同時也可抑制宿主細胞的凋亡。Moore等發(fā)現(xiàn)杜氏利什曼原蟲可抑制骨髓衍生的巨噬細胞凋亡,這有利于原蟲在巨噬細胞內(nèi)大量繁殖。44Shimada等研究發(fā)現(xiàn),克氏錐蟲感染可抑制死亡受體( Fas) 介導的凋亡過程中某一早期階段。Aoki 等則發(fā)現(xiàn),克氏錐蟲半胱氨酸蛋白酶能夠刺激精氨酸酶-2 ,從而抑制宿主心肌細胞的凋亡。45阻斷宿主細胞凋亡的兩類分子熱休克蛋白家族：它能夠加重寄生蟲的感染,并能夠直接機械地干擾細胞死亡分子。NF-B家族：它是一種轉(zhuǎn)錄因子,能夠調(diào)節(jié)凋亡抑制分子

10、的轉(zhuǎn)錄。46抗寄生蟲藥物與寄生蟲細胞的凋亡苯丙咪唑?qū)纳跃€蟲的效應機制涉及到通過微管解聚的腸分泌小泡運輸抑制。芬苯達唑治療引起羔羊的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的病理變化僅局限于前腸 ，它在前腸中把控制頂分泌小泡內(nèi)容物、DNA片段和組織分解作為凋亡效應因子的機制。47硝苯唑可控制枯氏錐蟲感染引起的胸腺嚴重異常，明顯阻止胸腺細胞損失以及相關的CD4和CD8雙陽性胸腺細胞的耗竭。米替福新是一種潛在的口服治療人杜氏利什曼原蟲感染引起的內(nèi)臟型利什曼原蟲病的藥物。它對杜氏利什曼原蟲前鞭毛體能夠誘導細胞凋亡。48非洲錐蟲病或昏睡病的嚴重性與炎性介導因子，包括TNF-和NO誘導劑濃度增加有關。橡黃素是一種潛在的免疫調(diào)節(jié)性黃酮類化合物，直接誘導布氏錐蟲死亡，不影響正常細胞活性。它通過凋亡直接促進布氏錐蟲岡比亞種的死亡 49結(jié)語細胞內(nèi)寄生蟲從宿主細胞受益的途徑是：細胞持續(xù)提供寄生蟲生長所必需的營養(yǎng)并且保護細胞內(nèi)寄生蟲免受宿主免疫系統(tǒng)的快速和直接攻擊。因此，寄生蟲通過抑制宿主細胞凋亡機制來延長感染細胞的壽命是合乎邏輯的解釋。50在免疫功能不全的組織中某些寄生蟲可能存活于宿主細胞，但是在宿主-寄生蟲均衡關系中宿