優(yōu)美莫司涂層冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（CQZ2101008）

1、受理號(hào)：CQZ2101008醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告產(chǎn)品中文名稱(chēng)：優(yōu)美莫司涂層冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品管理類(lèi)別：第三類(lèi)申請(qǐng)人名稱(chēng)：山東吉威醫(yī)療制品有限公司國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 1 目 錄基本信息.3一、申請(qǐng)人名稱(chēng).3二、申請(qǐng)人住所.3三、生產(chǎn)地址.3技術(shù)審評(píng)概述.4一、產(chǎn)品概述.4二、臨床前研究概述 .5三、臨床評(píng)價(jià)概述.7四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定.10綜合評(píng)價(jià)意見(jiàn). 2 基本信息一、申請(qǐng)人名稱(chēng)山東吉威醫(yī)療制品有限公司二、申請(qǐng)人住所威海市高區(qū)大連路 68號(hào)三、生產(chǎn)地址威海市大連路 68-2號(hào) 3 技術(shù)審評(píng)概述一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由球囊擴(kuò)張導(dǎo)管及球囊上的藥物涂

2、層組成，球囊導(dǎo)管由球囊、遠(yuǎn)端管、過(guò)渡管和近端管等組成。藥物涂層含有優(yōu)美莫司和聚環(huán)氧乙烷載體，藥物劑量為 3g/mm2。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。貨架有效期 2年。（二）產(chǎn)品適用范圍用于血管直徑 2.0mm-2.75mm原發(fā)冠狀動(dòng)脈血管病變治療。（三）型號(hào)/規(guī)格產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格見(jiàn)表 。表 1型號(hào)規(guī)格表球囊直徑 球囊有效長(zhǎng)度（mm）（mm） 10 15 20 25 302.00 BA9B-2010 BA9B-2015 BA9B-2020 BA9B-2025 BA9B-20302.25 BA9B-2210 BA9B-2215 BA9B-2220 BA9B-2225 BA9B-22302.50 B

3、A9B-2510 BA9B-2515 BA9B-2520 BA9B-2525 BA9B-25302.75 BA9B-2710 BA9B-2715 BA9B-2720 BA9B-2725 BA9B-2730（四）工作原理將產(chǎn)品輸送至小血管病變位置，通過(guò)球囊充壓擴(kuò)張血管狹窄部位。由于血管成形術(shù)后易因血管內(nèi)膜過(guò)度增生等因素導(dǎo)致再狹窄，涂覆于球囊上的 BA9在球囊擴(kuò)張時(shí)轉(zhuǎn)移至靶血管組織并起 4 到抑制血管內(nèi)膜增生的效果。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表 2所示：表 2產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要序號(hào) 研究項(xiàng)目 驗(yàn)證結(jié)論1. 外表面 合格2. 球囊尺寸(外徑及有效

4、長(zhǎng)度) 合格3. 導(dǎo)管有效長(zhǎng)度 合格4. 導(dǎo)管外徑 合格5. 導(dǎo)引導(dǎo)絲兼容性 合格6. 球囊充壓、卸壓時(shí)間 合格7. 無(wú)泄漏 合格8. 峰值拉力 合格9. 末端頭端 合格10. 側(cè)孔 合格11. 座 合格12. 球囊疲勞 合格13. 球囊順應(yīng)性 合格14. 耐腐蝕性 合格15. 球囊爆破壓 合格16. 不溶性微粒 合格17. 金屬離子 合格18. 酸堿度 合格19. 蒸發(fā)殘?jiān)?合格20. 浸提液紫外吸收 合格21. 環(huán)氧乙烷殘留量 合格22. BA9鑒別 合格23. BA9含量 合格24. BA9釋放度 合格25. 藥物雜質(zhì) 合格26. 無(wú)菌 合格 5 27. 細(xì)菌內(nèi)毒素 合格28. 導(dǎo)引導(dǎo)管

5、兼容性 合格29. 涂層牢固度 合格30. 聚環(huán)氧乙烷鑒別 合格31. 藥物涂層外觀 合格32. 溶劑殘留 合格2.產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括 YY0285.1-2017YY0285.4-2017球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則中的研究項(xiàng)目，針對(duì)藥物涂層，研究了藥物涂層釋放性能、涂層完整性、載體穩(wěn)定性、模擬使用后微粒釋放研究、涂層牢固度、涂層均勻性、球囊再折疊形態(tài)、溶劑殘留、藥物含量確定依據(jù)及測(cè)定方法、涂層劑量選擇、雜質(zhì)鑒別、模擬使用等項(xiàng)目。（二）生物相容性依據(jù) GB/T16886凝血（PTT目的評(píng)價(jià)。針對(duì)藥物及載體與人體長(zhǎng)期接觸的風(fēng)險(xiǎn)，提交了產(chǎn)品的可瀝濾物分析報(bào)告和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)報(bào)告、藥物

6、的安全性資料、載體聚環(huán)氧乙烷代謝情況的支持性資料。申請(qǐng)人還提交了含有聚環(huán)氧乙烷和 BA9藥物的支架產(chǎn)品上市使用情況。產(chǎn)品生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。 6 （三）滅菌提交了產(chǎn)品的滅菌確認(rèn)報(bào)告，產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無(wú)菌保證水平為 10-6交了環(huán)氧乙烷殘留量和 2-氯乙醇?xì)埩袅繙y(cè)試報(bào)告。（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品有效期為兩年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證報(bào)告。包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和模擬運(yùn)輸驗(yàn)證。（五）動(dòng)物研究申請(qǐng)人采用豬模型分別開(kāi)展了體內(nèi)使用性能、安全性、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布的動(dòng)物試驗(yàn)研究。三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)采用前瞻性、多中心、隨機(jī)、盲法、平行

7、對(duì)照、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，臨床試驗(yàn)共入組 206例受試者，其中試驗(yàn)組 105例，對(duì)照組 101例。對(duì)照組受試者接受普通球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（Powerline）治療。臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為 9個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失（病變水平以及受試者水平）。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為介入治療成功率（包括器械成功、病變成功及臨床成功）；術(shù)后 9個(gè)月的 3069個(gè)月時(shí)器械TLF性死亡、靶血管心肌梗死及臨床癥狀驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建 7 （CD-TLR 30天、6個(gè)月、9個(gè)月、個(gè)月主要不良心血管事件發(fā)生率（受試者包括心源性/復(fù)介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路植入的復(fù)合終點(diǎn)）、病變擴(kuò)張?zhí)幯òl(fā)生率（受試者包括早期、晚期及極晚期時(shí)間范圍內(nèi)，確定的、可能

8、的病變擴(kuò)張?zhí)幯ǎ?、不良事件、器械缺陷。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在 集，主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 9個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失（病變水平）試驗(yàn)組為 0.170.32mm照組為 0.290.35mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0034）；試驗(yàn)組與對(duì)照組的組間差值為-0.11mm，95%置信區(qū)間為（-0.2111，-0.0189 9試者水平）試驗(yàn)組為 0.170.32mm，對(duì)照組為 0.290.35mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0043），試驗(yàn)組與對(duì)照組的組間差值為-0.12mm，95%置信區(qū)間為（-0.2141，-0.0165mm 9試驗(yàn)組為0.160.29mm 0.300.35mm學(xué)意義（P=0.0010）。

9、試驗(yàn)組與對(duì)照組的組間差值為-0.14mm，95%-0.2361-0.0486mm 9個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失（受試者水平）試驗(yàn)組為 0.160.29mm，對(duì)照組為 0.30，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0011），試驗(yàn)組與對(duì)照組的組間差值為-0.14mm，95%置信區(qū)間為（-0.2389-0.0472mm。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果顯示：1.在 集，試驗(yàn)組介入成功率為 94.29% 92.08% PPS 8 果為94.38% 90.91%計(jì)意義。2.在 FAS 9個(gè)月再狹窄率為 7.45%，對(duì)照組為12.50%在PPS 9個(gè)月再狹窄率為7.69%，對(duì)照組為 11.96% 。組間比較結(jié)果均顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意

10、義。在 FAS集，試驗(yàn)組靶病變失敗率在術(shù)后至出院前、術(shù)后 30天、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后 9個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月分別為0.95%、0.95%、0.95%6.67%及 6.67%，對(duì)照組在術(shù)后至出院前、術(shù)后 術(shù)后6 9個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月的靶病變失敗率分別為1.98%2.97%5.94%12.87%及 13.86%異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義。在 PPS集，試驗(yàn)組術(shù)后至出院前、術(shù)后 30天、術(shù)后6 9個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月的靶病變失敗率分別為1.12%1.12%、1.12%、7.87%及 7.87%，對(duì)照組術(shù)后至出院前、術(shù)后 30天、術(shù)后 6個(gè)月、術(shù)后 9個(gè)月及術(shù)后 12個(gè)月的靶病變失敗率分別為 、3.41%、5.68%13

11、.64%及 14.77%，組間比較結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義。 15例受試者發(fā)生主要不良心血管事件，其中所有心肌梗死 1例，任何再次血運(yùn)重建 14 30 6 9個(gè)月及術(shù)后 12個(gè)月的主要不良心血管事件發(fā)生率分別為 0.95%、0.95%、1.90%、13.33%及 14.29%，無(wú)全因死亡事件發(fā)生。對(duì)照組累計(jì)22例受試發(fā)生者主要不良心血管事件，其中全因死亡 2例，所有心肌梗死 4 19后 30天、術(shù)后 6個(gè)月、術(shù)后 9個(gè)月及術(shù)后 12個(gè)月的主要不良心血管事件發(fā)生率分別為 1.98%、3.96%、6.93%、18.81%及 9 21.78%。主要不良心血管事件組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)組無(wú)病 嚴(yán)重不良事

12、件發(fā)生率組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)器械發(fā)生 1例器械缺陷，試驗(yàn)器械無(wú)法通過(guò)血管近端至遠(yuǎn)端靶病變處，予以更換器械后順利至靶病變處，完成操作。綜上，臨床資料符合技術(shù)審評(píng)要求。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定（一）風(fēng)險(xiǎn)分析參照YY/T0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品獲益/受益大于風(fēng)險(xiǎn)。（二）警示及注意事項(xiàng)為保證用械安全，需在說(shuō)明書(shū)中提示以下信息1. 警告 性血栓形成、血管并發(fā)癥和/或出血事件的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)優(yōu)美莫司和聚環(huán)氧乙烷過(guò)敏的患者若使用此器械可能會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。 應(yīng)由接受過(guò)相關(guān)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人士來(lái)完成手術(shù)的操作。 球囊擴(kuò)張壓力不應(yīng)超過(guò)最大推薦

13、充盈壓力。 10 請(qǐng)使用前認(rèn)真核實(shí)，不要使用超過(guò)有效期的產(chǎn)品。 使用本產(chǎn)品的醫(yī)院必須具備在發(fā)生潛在損傷或出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥時(shí)能夠快速、緊急處理的條件。 自行滅菌重復(fù)使用。 在使用前，請(qǐng)仔細(xì)檢查包裝，不要使用包裝破損的產(chǎn)品。 為減少球囊過(guò)度充盈的危險(xiǎn)，建議采用帶壓力表(經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的充盈壓力泵。 在使用產(chǎn)品前，請(qǐng)仔細(xì)閱讀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。2. 注意事項(xiàng) “失效日期用。 不要摩擦或刮傷球囊上的涂層。 如因物理或化學(xué)損傷造成球囊涂層磨損者，請(qǐng)勿使用。 為了防止藥物球囊穿過(guò)狹窄血管時(shí)球囊上的藥物涂層脫落，建議使用 PTCA球囊對(duì)病變進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張。 在進(jìn)行球囊擴(kuò)張前必須確認(rèn)選擇合適型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品。 證球囊系統(tǒng)完好無(wú)損或始終保持無(wú)菌狀態(tài)。 力。 前推動(dòng)球囊導(dǎo)管時(shí)還存在阻力，請(qǐng)撤回整套傳輸系統(tǒng)。 如需要，同一球囊可以進(jìn)行二次擴(kuò)張。為避免藥物過(guò)量，不要使用第二個(gè)球囊對(duì)同一病變進(jìn)行重復(fù)擴(kuò)張。 如果沒(méi)有按照上述步驟操作和/或過(guò)度用力推送或回撤導(dǎo)管，則可能導(dǎo)致導(dǎo)管配件的脫落或損壞。 如為了處理下一個(gè)血管或病變而需要保留導(dǎo)絲目前的位配件。（三）禁忌證優(yōu)美莫司涂層冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管禁用于以下情形：1.存在抗血小板和或抗凝治療禁忌的患者2.不能進(jìn)行經(jīng)皮球囊血管成形術(shù)的患者3.對(duì)造影劑過(guò)敏者4.對(duì)優(yōu)美莫司及其衍生物過(guò)敏者5