中藥制劑穩(wěn)定性

1、關(guān)于中藥制劑的穩(wěn)定性第1頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四第一節(jié) 概述一、中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義中藥制劑溫度濕度光線有效期貯存條件生產(chǎn)包裝藥效降低變質(zhì)、分解產(chǎn)生或增加毒副作用穩(wěn)定性研究第2頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四1.產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失2.抗生素、生化類、蛋白多肽類、維生素及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出 3.我國(guó)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料4.為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究第3頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期

2、四藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性藥物穩(wěn)定性 stability化學(xué)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性藥效學(xué)穩(wěn)定性毒理學(xué)穩(wěn)定性第4頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四二、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范疇 化學(xué)穩(wěn)定性變化水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物的含量（或效價(jià)）降低、色澤產(chǎn)生變化等物理學(xué)穩(wěn)定性變化混懸液中藥物粒子的粗化、沉淀和結(jié)塊，乳劑的分層和破裂，使芳香水劑中的揮發(fā)性成分揮發(fā)、逸散，使浸提制劑產(chǎn)生渾濁、沉淀生物學(xué)穩(wěn)定性受微生物的污染，導(dǎo)致的腐敗、變質(zhì)第5頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、中藥制劑穩(wěn)定性研究的現(xiàn)狀從液體制劑開

3、始，多為單方制劑1981年，化學(xué)動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)白頭翁的穩(wěn)定性1985年，新藥審批辦法，規(guī)定材料之一近20年，影響因素，有效期，包括液體制劑和固體制劑中藥復(fù)方制劑：制劑工藝過程2007年6月18號(hào)藥品注冊(cè)管理辦法，17號(hào)資料，藥物穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料第6頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四四、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)1.探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施2.研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)第7頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)（P451）反應(yīng)

4、速度和反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)速度（reaction rate）用單位時(shí)間內(nèi)藥物濃度的變化表示。差別很大 dC/dt為降解速度；k反應(yīng)速度常數(shù)；C反應(yīng)物的濃度；n反應(yīng)級(jí)數(shù)； n=0為零級(jí)反應(yīng)； n=1為一級(jí)反應(yīng)； n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推20世紀(jì)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理來評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性。與反應(yīng)物的濃度無關(guān)，而與反應(yīng)物的性質(zhì)、溫度、時(shí)間與濃度的單位等有關(guān)第8頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)速率影響的大小反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，

5、但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理反應(yīng)級(jí)數(shù)第9頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四化學(xué)動(dòng)力學(xué)基本概念 零級(jí)反應(yīng)：n = 0 其反應(yīng)速度與參加反應(yīng)物的濃度無關(guān)第10頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四半衰期 有效期 半衰期是指藥物分解一半時(shí)所需時(shí)間有效期是指制劑中的藥物分解10所需時(shí)間第11頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四 一級(jí)反應(yīng)： n=1, 其反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比第12頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四 二級(jí)反應(yīng)： n=2, 其反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的二次方成正比，2種反應(yīng)

6、物初濃度相等如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)第13頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理第14頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四反應(yīng)級(jí)數(shù)的測(cè)定 藥物降解的反應(yīng)級(jí)數(shù)須通過實(shí)驗(yàn)來測(cè)定。常用的方法是圖解法，即根據(jù)不同級(jí)數(shù)的反應(yīng)所特有的線性關(guān)系，利用實(shí)驗(yàn)測(cè)得的藥物濃度和時(shí)間數(shù)據(jù)作圖來確定藥物反應(yīng)級(jí)數(shù)的方法。 制劑中的藥物，反應(yīng)速度通常比較緩慢。因此須

7、在較高的溫度下進(jìn)行恒溫加速試驗(yàn)，每隔一定時(shí)間取樣，測(cè)定反應(yīng)物（或生成物）的濃度然后作圖解析 。第15頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四第16頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四第17頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四例：后馬托品水溶液內(nèi)含0.226 molL-1HCl，90下水解，得出試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下，見表： 后馬托品剩余含量(%)時(shí)間(小時(shí))對(duì)數(shù)濃度93.4 85.2 75.9 63.1 52.5 41.81.38 3.0 6.0 8.6 12 171.97 1.93 1.88 1.80 1.72 1.62第18頁(yè)，共94頁(yè)，

8、2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四斜率=(1.55-1.96)/(20-2)= -2.27810-2=-k/2.303K=5.2510-2小時(shí)-1T1/2=0.693/k=13.2小時(shí)第19頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四 例：某800 IU/ml抗生素溶液，25放置一個(gè)月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng) 問：降解半衰期為多少？ 第40天的含量變?yōu)槎嗌伲?求此溶液的有效期。第20頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四答： 降解半衰期 t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量 C40C0eKt

9、800e0.009640 =545(IU/ml)有效期 t0.9=0.1054/0.0096=11(天)第21頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四第二節(jié) 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法一、藥物制劑降解的途徑 酯類 香豆素內(nèi)酯 酰胺類 生物堿 具有苷鍵及其類似的結(jié)構(gòu)自氧化、烴類藥物、醛類藥物、酚類藥物、醇類藥物、胺類藥物 酚醌，香茅醛，薄荷醇 ，嗎啡氧 化水 解異構(gòu)化、聚合、脫羧等 萜類光 解第22頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四化學(xué)降解途徑-水解（一）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速如鹽酸普

10、魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用第23頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四乙酰水楊酸芳香酯類，易受專屬酸、堿催化水解，其水溶液在不同pH下的緩沖液中降解為偽一級(jí)反應(yīng)。第24頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類也易屬于此類水解-內(nèi)酰胺環(huán)，在H和OH-影響下，易于開環(huán)而失效第25頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四化學(xué)降解途徑-氧化氧化也是藥物變質(zhì)主要途徑藥物氧化分解常是自

11、動(dòng)氧化，即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程藥物氧化后，效價(jià)損失，還可能產(chǎn)生顏色或沉淀或不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品第26頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四維生素第27頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四維生素A氧化游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，還異構(gòu)化，活性全反式，2，6順式異構(gòu)第28頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四影響藥物穩(wěn)定性的因素處方因素pH溶劑離子強(qiáng)度賦形劑附加劑外界因素溫度制劑工藝水分空氣光線金屬離子包裝材料第29頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四 酯類、酰胺類、苷類等有效成分常受H或

12、OH催化水解，其水解速度主要由pH 值決定，叫專屬酸堿催化（specific acid-base catalysis）（一）處方因素-pH 值的影響第30頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- k0參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-H+和OH-離子的催化速度常數(shù)pH很低時(shí)，主要是酸催化：lgk = lgkH+ pHpH較高時(shí)，主要是堿催化： lgk = lgkOH- + lgKw + pH第31頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四lgKpH最穩(wěn)定pH

13、值pH-速度圖，最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示鹽酸普魯卡因pH速度圖部分呈S型，因?yàn)閜H不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在第32頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計(jì)中首先要解決的問題計(jì)算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差也可以簡(jiǎn)單加速

14、試驗(yàn)，留樣觀察比較pHm的確定：第33頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四pH調(diào)節(jié)原則pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用時(shí)要注意廣義酸堿催化的影響pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面第34頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值如嗎啡

15、在pH4以下較為穩(wěn)定，在pH5.5-7.0之間反應(yīng)速度迅速增加第35頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四Bronsted-Lowry理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，稱廣義的酸堿催化(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿 觀察藥物在緩沖溶液中的分解情況，確定該緩沖劑是否對(duì)藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)（一）處方因素-廣義酸堿催化第36頁(yè)

16、，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四 水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定（一）處方因素-溶劑的影響k速度常數(shù)；介電常數(shù)；k溶劑=時(shí)的速度常數(shù)； ZAZB為離子或藥物所帶的電荷；對(duì)于一個(gè)給定系統(tǒng)在固定溫度下k是常數(shù)，因此，以lgk對(duì)1/作圖得一直線第37頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四 制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖溶液調(diào)節(jié)pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響，用下式說明（一）處方因素-離子及離子強(qiáng)度k速度常數(shù)；ko溶液無限稀時(shí)（=0）的速度常數(shù)； -離子強(qiáng)度；ZAZB為藥物

17、所帶的電荷；以lgk對(duì)1/2 作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko第38頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四線：相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加；線：如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低；線：如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒有影響第39頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四表面活性劑有些形成膠束，保護(hù)藥物表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快故須通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑（一）處方因素-附加劑、賦形

18、劑第40頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四基質(zhì)和賦形劑乙酰水楊酸片的制備，潤(rùn)滑劑硬酯酸鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸分解速度加快潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高第41頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四（二）外界因素-溫度的影響 一般來說，溫度升高，絕大多數(shù)反應(yīng)速度加快Arrhenius指數(shù)定律定量地描述了溫

19、度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性的主要理論依據(jù)溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加23倍A頻率因子(frequency factor)E活化能R氣體常數(shù)T溫度第42頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量 第43頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月2

20、0日，16點(diǎn)47分，星期四藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)。易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光可以提供反應(yīng)分子所需的活化能，引起化學(xué)反應(yīng)光子的能量與波長(zhǎng)成反比，紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。揮發(fā)油、膽紅素、染料褪色、硝普鈉、氯丙嗪、葉酸、維生素A、輔酶Q10等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對(duì)光敏感。要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存（二）外界因素-光線的影響第44頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四不同劑型

21、工藝差別提取、分離、濃縮、干燥（二）外界因素制劑工藝的影響第45頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四（二）外界因素-空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素氧氣進(jìn)入制劑的方法氧在水中有一定的溶解度，在平衡時(shí)，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L,100C水中幾乎就沒有氧存在在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會(huì)。自氧化第46頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如CO2或N2，置換其中的氧藥

22、物的氧化降解常為自動(dòng)氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，易氧化藥物必須加入抗氧劑(antioxidants)使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用第47頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四一類抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）另一類抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過程中其本身不被消耗分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸

23、鈉常用于偏堿性藥液第48頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%-0.05%（二）外界因素-金屬離子的影響第49頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四水分是許多化學(xué)反應(yīng)的媒介，微量的水分可加速許多藥物成分的水解、 氧化等降解

24、反應(yīng)空氣中濕度與物料中水分對(duì)固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要中藥固體制劑是否容易吸濕，取決于其臨界相對(duì)濕度（critical relative humidity , CRH ）的大小極易吸濕原料藥物如氨芐青霉素的水分含量一般在1%左右，水分含量越高分解越快 （二）外界因素-濕度和水分的影響第50頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四研究水分對(duì)藥物穩(wěn)定性影響時(shí)，一般是將樣品放在不同無機(jī)鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時(shí)間，以獲得不同的環(huán)境濕度，然后測(cè)定反映樣品穩(wěn)定性的各項(xiàng)指標(biāo)，確定水分對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響第51頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四包裝

25、設(shè)計(jì)主要排除熱、光、水汽及空氣（氧）因素對(duì)儲(chǔ)藏藥物制劑的干擾，同時(shí)要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用包裝容器材料常使用玻璃、塑料、橡膠及一些金屬包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大，因此，在包裝設(shè)計(jì)產(chǎn)品試制過程中，要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，對(duì)各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇（二）外界因素-包裝材料的影響第52頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四中藥制劑穩(wěn)定化的措施延緩藥物水解的方法1、調(diào)pH值：最佳pH值2、降低溫度3、改變?nèi)軇?、降低藥物的溶解度5、制成干燥的固體制劑6、防潮包裝第53頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四防止氧化的方法1、降低溫度：凡氧化變質(zhì)

26、的溶液，需控制滅菌溫度和時(shí)間，成品也應(yīng)貯藏于低溫處2、避免光線：對(duì)光敏藥物，在制備時(shí)應(yīng)嚴(yán)格避光3、驅(qū)逐氧氣：藥物發(fā)生自氧化反應(yīng)必需要有氧氣存在，4、加入抗氧劑5、控制微量金屬離子6、調(diào)節(jié)pH值第54頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四光引起的不穩(wěn)定性及防止措施1、避光生產(chǎn)與貯藏，將藥物裝于棕色安瓿或玻瓶中 或用避光外包裝2、調(diào)pH值，將藥液控制在最穩(wěn)定的pH值范圍內(nèi) 第55頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法制成固體劑型 凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑制成微囊或包合物 如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大

27、提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物采用直接壓片或包衣工藝 一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒 包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一第56頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好制備穩(wěn)定的衍生物 前體藥物 復(fù)合物第57頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四第三節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué)一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體

28、藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn) 固體藥物一般分解較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間和精確的分析方法；固體狀態(tài)的藥物分子相對(duì)固定，不象溶液那樣可以自由移動(dòng)；一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來，以致表里變化不一。 第58頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四固體劑型的主要特點(diǎn)有：系統(tǒng)不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結(jié)果難以重現(xiàn)；這些劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化。特別是水分的存在，對(duì)實(shí)驗(yàn)造成很大的困難，因水分對(duì)穩(wěn)定性影響很大，由于這些特點(diǎn)，說明了

29、研究固體藥物劑型穩(wěn)定性，是一件十分復(fù)雜的工作。第59頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、溶點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。（三）固體藥物之間的相互作用. 乙酰水楊酸+非那西丁+可待因; . 乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂. 乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因; . 乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;第60頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四固體制劑的溶出度穩(wěn)定性影響因素工藝因素 包衣制劑，老化時(shí)間，特別是水分散體 臘質(zhì)骨架制劑，晶型的轉(zhuǎn)變處方因

30、素 輔料填充劑、崩解劑、粘合劑 包衣材料濕度、熱；糖衣大于薄膜衣包裝膠囊劑 囊殼含水量，防止膠囊殼和內(nèi)容物間水分遷移 貯藏過程，內(nèi)容物成團(tuán)高效崩解劑第61頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法 一、中藥制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的考察影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素，探測(cè)中藥制劑在生產(chǎn)和貯存過程中質(zhì)量變化的規(guī)律，為選擇劑型及擬定制劑處方、制備工藝、包裝與貯存條件等提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過考察，確定中藥制劑的有效期中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法：留樣觀察法、加速試驗(yàn)法原料藥的考察方法：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)第62頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)4

31、7分，星期四二、中藥制劑穩(wěn)定性考察項(xiàng)目申請(qǐng)臨床試驗(yàn)：初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，包括在臨床試驗(yàn)用包裝條件下的常溫考察或加速試驗(yàn)（37 40 ，相對(duì)濕度75 % ）資料，考察時(shí)間不得少于3個(gè)月。申請(qǐng)生產(chǎn)：穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。主要申報(bào)樣品在模擬市售包裝條件下室溫考察的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)資料初步穩(wěn)定性及穩(wěn)定性試驗(yàn)的考核項(xiàng)目，可根據(jù)該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案），結(jié)合中藥新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求擬定，至少要對(duì)3 批以上的樣品進(jìn)行考察。 第63頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、穩(wěn)定性試驗(yàn)方法影響因素試驗(yàn)：原料藥，同一批原料加速試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑，三批 長(zhǎng)期試驗(yàn)（留樣觀察試驗(yàn)）：原料藥與藥物制劑，三批 第

32、64頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四穩(wěn)定性試驗(yàn)方法1-影響因素試驗(yàn)強(qiáng)化試驗(yàn)（stress testing）比加速試驗(yàn)更激烈條件探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)第65頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四高溫試驗(yàn) 開口容器，60，放置10天，于第5、10天取樣，若供試品有明顯變化，則在40 下同法進(jìn)行試驗(yàn)高濕度試驗(yàn)

33、25 ，相對(duì)濕度90%5%條件下放置10天，于第5、10天取樣，測(cè)定，并稱重，吸濕潮解，吸濕5%以上，在755%進(jìn)行強(qiáng)光照射 4500500lx，放置10天，于第5、10天取樣第66頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四穩(wěn)定性試驗(yàn)方法2-加速試驗(yàn)法 加速試驗(yàn)（accelerated testing ）是在超常的條件（高溫、高濕、強(qiáng)光或強(qiáng)氧化劑等）下進(jìn)行的試驗(yàn)?zāi)康氖菫榱送ㄟ^加速藥物的化學(xué)或物理學(xué)變化，了解藥物或制劑的穩(wěn)定性，預(yù)測(cè)有效期第67頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四加速試驗(yàn)1-常規(guī)試驗(yàn)原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包

34、裝，在溫度402C，相對(duì)濕度755%的條件下放置6個(gè)月，如穩(wěn)定，相當(dāng)于室溫3年有效期37-40C，相對(duì)濕度755%，3個(gè)月穩(wěn)定，相當(dāng)于2年第68頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對(duì)濕度605%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，2540C相對(duì)濕度64%61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月第69頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的

35、加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對(duì)濕度605%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對(duì)濕度605%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。 第70頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度202%的條件（可用CH3COOK. 1.5H2O飽和溶液，25C，相對(duì)濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。 第71頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四加速試驗(yàn)2-經(jīng)典恒溫法以lgk

36、對(duì)1/T作圖，得直線直線斜率E/2.303R ，由此可計(jì)算出活化能E若將直線外推至室溫，就可以得出室溫時(shí)的速度常數(shù)K25由K25可求出分解10 所需的時(shí)間t0.9或室溫貯存若干時(shí)間以后殘余的濃度。第72頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四1gk1/T的圖形中可以看出，E越大，則直線斜率越大，說明在溫度升高時(shí)，對(duì)降解速度的影響也較大制劑中藥物的降解反應(yīng)，E一般為41.84-125.52KJ/mol經(jīng)典恒溫法的加速試驗(yàn)溫度一般是3-5 個(gè)。每個(gè)溫度需進(jìn)行4 個(gè)以上時(shí)間間隔的取樣測(cè)定。此法較準(zhǔn)確，但分析測(cè)定工作量大數(shù)據(jù)處理方法：圖解法、線性回歸法 第73頁(yè)，共94頁(yè)，2022年

37、，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四經(jīng)典恒溫法步驟：選擇溫度：必須高于室溫 1. 預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間2. 定時(shí)取樣測(cè)定含量或濃度3. 求速度常數(shù)：依據(jù)同溫度下含量與時(shí)間的關(guān)系確定反應(yīng)級(jí)數(shù)，求出各溫度時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)K。4. 將lgK對(duì)1/T作圖為一直線，斜率為E/2.303R，據(jù)此求出活化能E，進(jìn)而可求K25，求出藥物降解10%所需的時(shí)間（t0.9），即藥物制劑的有效期第74頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四t()1/T103K103(h-1)lgK403.1932.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.9

38、1156.50-3.248溫度與速度常數(shù)表將上圖lgK對(duì)1/T進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程： lgK=-4765.98/T+10.643 斜率=-E/2.303R E=-（-4765.98）2.3038.319 =91309.7J/mol=91.31KJ/mol K25=4.610-6 (h-1) t0.9 =0.1054/ K25=22910 (h)=2.65年第75頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四K小，即值小，升高溫度，K值增加就不明顯例如擴(kuò)散過程或光解反應(yīng)其E在8.37-12.55KJ.mol-1，在E低于41.84KJ.mol-1 以下時(shí)，溫度變化對(duì)這些反應(yīng)的

39、影響很小，故用加熱方法進(jìn)行加速試驗(yàn)就沒有實(shí)際意義K大，某些多羥基化合物的熱解反應(yīng)，其E為209-292.6 KJ.mol-1，細(xì)微的溫度變化對(duì)這類藥物的降解速度可引起急劇變化，因此這種反應(yīng)也不適合用升溫進(jìn)行加速試驗(yàn)第76頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四下列情況下不能應(yīng)用Arrhenius方程(1)在高溫時(shí)，制劑或容器中的水分蒸發(fā)或重新分配-制劑中水分的量與溫度有關(guān)；(2)在降解過程中，參加反應(yīng)的組分與溫度有關(guān)；(3)某些制劑，如乳膏劑、軟膏、乳劑等在升溫后可能改變物理狀態(tài)，因而影響到反應(yīng)機(jī)理第77頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四中藥制劑穩(wěn)定性

40、試驗(yàn)應(yīng)注意的問題 正確選擇穩(wěn)定性考核指標(biāo) 選擇專屬性強(qiáng)、靈敏度高的測(cè)定方法 注意適用范圍。以Arrhenius 指數(shù)定律為基礎(chǔ)的加速試驗(yàn)法，只適用于活化能在41.54-125.52kJmol-1的熱分解反應(yīng)。穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，要求加速過程中反應(yīng)級(jí)數(shù)和反應(yīng)機(jī)理均不改變。加速試驗(yàn)預(yù)測(cè)的有效期，應(yīng)與留樣觀察的結(jié)果對(duì)照，才能確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。 用于均相系統(tǒng)第78頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四穩(wěn)定性試驗(yàn)方法3-長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)(Long-term testing)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件252下進(jìn)行，目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品

41、三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期第79頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按照95%可信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說明是很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度62C的條件下放置1

42、2個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期第80頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四有效期統(tǒng)計(jì)分析一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算，按照長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值，以標(biāo)示量%對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值（y），然后計(jì)算標(biāo)示量（y） 95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間為yz 用時(shí)間與y、y、y+z、y-z 作圖，得圖，從標(biāo)示量90%處劃一條直線與置信區(qū)間下界線相交，自交點(diǎn)作垂線于時(shí)間軸相交處，即為有效期第81頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四第82頁(yè)，共94頁(yè)，2

43、022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四缺點(diǎn)費(fèi)時(shí)長(zhǎng)，不能及時(shí)掌握藥物質(zhì)量變化的速度與規(guī)律不利于及時(shí)了解和糾正影響制劑穩(wěn)定性的不良因素不適合篩選處方或改進(jìn)處方、生產(chǎn)工藝等第83頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四四、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求 前節(jié)所述加速實(shí)驗(yàn)方法，一般適用于固體制劑，但根據(jù)固體藥物穩(wěn)定性的特點(diǎn)，還要有一些特殊要求，須引起實(shí)驗(yàn)者的注意。由于水分對(duì)固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測(cè)定水分，加速實(shí)驗(yàn)過程中也要測(cè)定。樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時(shí)進(jìn)行，以便比較。第84頁(yè)，共9

44、4頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四測(cè)定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測(cè)定結(jié)果的分散性。藥物顆粒的大小，對(duì)結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號(hào)過篩，并測(cè)定其粒度，固體的表面是微粉的重要性質(zhì)，必要時(shí)可用BET方法測(cè)定。實(shí)驗(yàn)溫度不宜過高，以60C以下為宜。第85頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四（一）帶包裝濕度加速試驗(yàn)取帶包裝供試品置于相對(duì)濕度90 或100 的密閉容器中，在25 條件下放置3 個(gè)月，觀察包裝材料及藥品的變化情況。本試驗(yàn)主要考察濕度對(duì)包裝材料及制劑的影響。（二）去包裝濕度加速試驗(yàn)本試驗(yàn)主要考察制劑對(duì)濕度的敏感性。（三）平衡吸濕量與CRH 的測(cè)定該試驗(yàn)可以定量地研究濕度對(duì)藥物的影響，為制定產(chǎn)品的處方及工藝條件提供依據(jù)，產(chǎn)品的生產(chǎn)和貯存環(huán)境必須控制在CRH 以下。 第86頁(yè)，共94頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四光線不僅會(huì)引起一些制劑產(chǎn)生顏色變化，并能遙激發(fā)一些化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。對(duì)于在制備、貯存過程中易受光線影響而降解、變色的固體制劑，應(yīng)進(jìn)行光加速試驗(yàn)，以考察其降解速度。實(shí)驗(yàn)方法將供試品開口放置在光櫥中或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為（4500500 ）玩的條件下放置10天。按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。近年來