肝癌的肝移植治療現(xiàn)狀

1、肝癌的肝移植治療現(xiàn)狀【摘要】肝移植是目前治療肝癌最有效的方法。肝癌雖然可以作為肝移植的適應(yīng)證之一，但是肝癌肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，目前國(guó)際上參照比擬多的有ilan標(biāo)準(zhǔn)、匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)、加州大學(xué)舊金山分校USF標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)有根據(jù)我國(guó)國(guó)情提出的杭州標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)?；铙w肝移植的開展拓寬了肝癌肝移植受體選擇的范圍，為更多的肝癌患者提供了肝移植治療的可能。由于肝移植受者的增加和供肝緊缺的日益加重，肝移植受者術(shù)前等待時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，補(bǔ)救性肝移植及等待期間的各種過(guò)渡治療受到重視，這些治療可有效控制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)術(shù)前等待期，減少術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)，進(jìn)步肝移植患者長(zhǎng)期存活率?！娟P(guān)鍵詞】肝腫瘤肝移植肝細(xì)胞癌是最常見的肝臟惡性

2、腫瘤，全世界每年約有100萬(wàn)新發(fā)病例。由于超過(guò)80%的患者伴有肝硬化，肝臟儲(chǔ)藏功能缺乏及腫瘤的多中心生長(zhǎng)，肝癌的根治性切除受到限制。肝移植為肝癌的治療開拓了全新的治療思路。肝移植既可以根治切除腫瘤及硬變的肝組織，同時(shí)又能解決合并的門靜脈高壓?jiǎn)栴}，是目前最有效、最徹底的肝癌治療手段。1肝癌肝移植適應(yīng)證的變遷在肝移植開展的早期階段，肝移植治療肝癌缺乏選擇性，多數(shù)為進(jìn)展期肝癌患者，效果不理想，復(fù)發(fā)率高達(dá)32%54%，而5年存活率僅為20%40%2-3。1996年，意大利的azzaferr等4提出肝癌肝移植受體選擇標(biāo)準(zhǔn)，即ilan標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑5，多發(fā)腫瘤數(shù)目3個(gè)，最大直徑3，無(wú)大血管浸潤(rùn)及肝外轉(zhuǎn)

3、移。按此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展肝移植獲得了良好的療效，4年存活率可達(dá)75%，其療效與良性肝病肝移植相似。ilan標(biāo)準(zhǔn)是第一個(gè)得到大多數(shù)國(guó)際中心認(rèn)可的肝癌肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)，也是目前國(guó)際上應(yīng)用最廣泛的肝癌肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)。1998年美國(guó)器官分配網(wǎng)開場(chǎng)采用ilan標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于供肝分配，不符合ilan標(biāo)準(zhǔn)者不建議承受肝移植。但是ilan標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格，僅適用于早期肝癌，使得很多有可能通過(guò)肝移植而得到有效治療的患者被拒之門外；另外由于供體緊缺，原來(lái)符合ilan標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者很容易在等待供肝的漫長(zhǎng)過(guò)程中，由于腫瘤生長(zhǎng)超出標(biāo)準(zhǔn)而被剔除。arsh等5在2000年提出改進(jìn)的TN標(biāo)準(zhǔn)，即匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)，將有大血管進(jìn)犯、淋巴結(jié)受累或遠(yuǎn)處

4、轉(zhuǎn)移三者中出現(xiàn)任一項(xiàng)作為肝移植禁忌證，而不將腫瘤的大孝數(shù)目及分布范圍作為排除標(biāo)準(zhǔn)，顯著擴(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍。但是其最大缺陷是術(shù)前很難對(duì)微血管或肝段分支血管進(jìn)犯情況作出準(zhǔn)確評(píng)估，且肝門等處的腫大淋巴結(jié)需術(shù)中冰凍病理切片才能定性。2001年美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的Ya等6提出USF標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)腫瘤直徑6.5，多發(fā)腫瘤數(shù)目3個(gè)且每個(gè)腫瘤直徑4.5，所有腫瘤直徑之和8，無(wú)大血管浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移。Duffy等7分析了467例肝癌肝移植的病例，通過(guò)術(shù)前影像診斷和術(shù)后病理分析，符合ilan標(biāo)準(zhǔn)的患者和符合USF標(biāo)準(zhǔn)的患者具有相似的5年存活率，分別為79%vs64%術(shù)前影像學(xué)診斷和86%vs71%術(shù)后病理

5、學(xué)診斷，腫瘤超過(guò)USF標(biāo)準(zhǔn)的患者，其5年存活率顯著降低且低于50%。因此，對(duì)于不超過(guò)USF標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤，適當(dāng)放寬肝移植的指征是合理的。近年來(lái)，支持應(yīng)用USF標(biāo)準(zhǔn)來(lái)挑選肝癌肝移植受體的文獻(xiàn)逐漸增多。雖然ilan標(biāo)準(zhǔn)和USF標(biāo)準(zhǔn)得到了廣泛認(rèn)同，但是目前不少意見認(rèn)為這2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格，可以在不降低術(shù)后存活率的前提下平安擴(kuò)大，全世界許多移植中心為此做出了努力。國(guó)內(nèi)很多肝移植中心，在前期大量肝癌肝移植的根底上，對(duì)肝癌肝移植的適應(yīng)證進(jìn)展了很多有益的探究，提出了復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)8、杭州標(biāo)準(zhǔn)9等。以上標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合我國(guó)國(guó)情，均顯著擴(kuò)大了肝癌肝移植的適應(yīng)證范圍，在保證治療效果的同時(shí)有效擴(kuò)大了受體人群。術(shù)后復(fù)發(fā)是影響肝癌肝移植療

6、效的重要因素，國(guó)內(nèi)外眾多移植中心的經(jīng)歷說(shuō)明，選擇適宜的適應(yīng)證是防止肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素之一。進(jìn)一步研究腫瘤的生物學(xué)特性和腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系，找到可以準(zhǔn)確反映肝癌肝移植預(yù)后的復(fù)發(fā)指標(biāo)，如腫瘤大小及分化程度、血管進(jìn)犯與否、甲胎蛋白程度、凝血酶原程度等，并以此制定更合理、更科學(xué)的受體選擇標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)前及今后的緊要任務(wù)。2活體肝移植在肝癌中的應(yīng)用盡管肝癌肝移植為不可切除的早期肝癌提供了治愈的時(shí)機(jī)，但是其應(yīng)用仍受到供體緊缺的限制，特別是在日本等亞洲國(guó)家?；铙w肝移植LDLT的開展擴(kuò)寬了肝癌肝移植受體選擇的范圍，為更多的肝癌患者提供了肝移植治療的可能。諸多中心的結(jié)果說(shuō)明，LDLT治療肝癌的效果好于尸體供肝移

7、植DDLT。理論上，活體供肝的質(zhì)量好于尸肝，且LDLT可以有方案地進(jìn)展，從而進(jìn)步患者術(shù)后存活率及降低術(shù)后肝癌的復(fù)發(fā)率；同時(shí)LDLT縮短了患者等待供體的時(shí)間，防止了等待期間內(nèi)肝癌的開展。LDLT的供體雖然是非公共資源，但供體需承當(dāng)一定手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)LDLT的供體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率14%21%，死亡率0.25%1%10，且LDLT涉及醫(yī)療和社會(huì)倫理等方面的爭(zhēng)議，因此其選擇更需遵守嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，在美國(guó)只有T1和T2期的肝癌患者才能選擇LDLT，但在日本和韓國(guó)等亞洲國(guó)家，認(rèn)為L(zhǎng)DLT的受體選擇標(biāo)準(zhǔn)可以適當(dāng)放寬。Tky標(biāo)準(zhǔn)提出腫瘤數(shù)目5個(gè)22，且每個(gè)腫瘤的直徑5。Td等12分析了日本316例LDLT的患者，雖然超

8、越ilan標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植患者的存活率低于符合ilan標(biāo)準(zhǔn)的患者的存活率，但有60%的患者至少可以存活3年，認(rèn)為L(zhǎng)DLT在超越ilan標(biāo)準(zhǔn)的肝癌受體中也有實(shí)用價(jià)值。Lee等分析了221例行LDLT的肝癌患者，在移植物病理學(xué)根底上，提出LDLT新的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即腫瘤直徑5，腫瘤數(shù)目6個(gè)，無(wú)大血管進(jìn)犯。研究說(shuō)明，符合該標(biāo)準(zhǔn)和超出該標(biāo)準(zhǔn)患者的5年存活率分別為76.3%和18.9%，符合ilan標(biāo)準(zhǔn)和超出ilan標(biāo)準(zhǔn)的患者5年存活率分別為76%和44.5%，符合USF標(biāo)準(zhǔn)和超出USF標(biāo)準(zhǔn)的患者5年存活率分別為75.9%和36.4%，3組患者具有相似的存活率。Lee等13認(rèn)為該標(biāo)準(zhǔn)顯著擴(kuò)大了肝癌LDLT的

9、受體選擇標(biāo)準(zhǔn)，并且可以更加精準(zhǔn)的選擇可以獲得最正確預(yù)后的肝癌患者。3補(bǔ)救性肝移植在肝癌中的應(yīng)用近年來(lái)，隨著復(fù)發(fā)性肝癌肝移植經(jīng)歷的積累，補(bǔ)救性肝移植salvagetransplantatin的觀點(diǎn)受到重視。理論上補(bǔ)救性肝移植有許多優(yōu)點(diǎn)：患者可以得到及時(shí)有效的治療；可以降低在等待移植過(guò)程中腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)；可緩解供肝的嚴(yán)重緊缺危機(jī)。肝移植治療肝功能hild-Pugh級(jí)的無(wú)法手術(shù)切除的小肝癌的療效已被公認(rèn)。對(duì)于伴有輕度肝硬化hild-PughA級(jí)的可切除小肝癌，行一期肝移植還是肝切除復(fù)發(fā)后或肝功能失代償后再行補(bǔ)救性肝移植，仍存在爭(zhēng)議。國(guó)外多項(xiàng)研究說(shuō)明，假設(shè)選擇恰當(dāng)?shù)牟±?，補(bǔ)救性肝移植與一期肝移植的效果

10、相當(dāng)，移植前行肝切除并不增加手術(shù)死亡率14-16。因此，只要肝癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)仍符合移植標(biāo)準(zhǔn)者，仍是肝移植的較好指征。但也有不一致觀點(diǎn)，Ada等17和Pn等18的研究認(rèn)為，肝癌切除術(shù)后再行補(bǔ)救性肝移植與一期肝移植相比，具有更高的手術(shù)死亡率和腫瘤復(fù)發(fā)率，還降低了患者的長(zhǎng)期存活率，認(rèn)為一期行肝移植是肝癌伴肝硬變的最正確選擇，即便是對(duì)可切除的肝癌患者也是如此。最近的研究顯示，肝功能良好的小肝癌肝切除后，5年存活率達(dá)70%，與肝移植相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，加之全球供肝緊缺和移植前患者等待時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的實(shí)際情況，很多移植中心認(rèn)為，對(duì)于無(wú)肝硬變或輕度肝硬變，肝功能hild-PughA級(jí)的小肝癌首選肝切除，待術(shù)后

11、出現(xiàn)肝癌肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝功能失代償時(shí)再行補(bǔ)救性肝移植，是一種實(shí)在可行的策略19-20。由于小肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)多位于肝內(nèi)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少，只要加強(qiáng)術(shù)后隨訪復(fù)查，早期發(fā)現(xiàn)，仍存在肝移植時(shí)機(jī)。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.4肝移植等待期間的治療目前，肝移植受體的增加和供肝緊缺的情況日益嚴(yán)重，肝移植受體術(shù)前等待時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，很多肝癌患者在等待期間因腫瘤進(jìn)展而失去了肝移植時(shí)機(jī)。為控制腫瘤生長(zhǎng)，包括經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療transatheterarterialheeblizatin,TAE21、射頻消融radifrequenyablatin,RFA22、經(jīng)皮瘤內(nèi)無(wú)水乙醇注射PEi23等的各種過(guò)渡性治療應(yīng)用較為普遍。Ya等21發(fā)

12、現(xiàn)移植前應(yīng)用包括TAE等選擇性區(qū)域治療的患者移植后的預(yù)后得到改善。Duffy等7的研究說(shuō)明，RFA是肝癌肝移植前有效的過(guò)渡治療，因?yàn)樗垢我浦不颊叩耐顺雎式档偷?.8%，并且對(duì)移植后1年和3年存活率分別進(jìn)步到85%和76%有一定的奉獻(xiàn)。但也有研究顯示術(shù)前部分區(qū)域治療對(duì)移植后的存活率沒有作用24，因此有必要進(jìn)一步進(jìn)展前瞻性分析來(lái)評(píng)價(jià)輔助性部分區(qū)域治療的價(jià)值。雖然移植前區(qū)域性治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)和存活率的影響尚有爭(zhēng)議，但這些治療可以有效降低腫瘤分期，延緩腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)術(shù)前等待期。因此，供肝等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月時(shí)，為控制腫瘤生長(zhǎng)，各種過(guò)渡性區(qū)域治療應(yīng)被考慮。5結(jié)語(yǔ)建立在ilan標(biāo)準(zhǔn)根底上的受體選擇標(biāo)準(zhǔn)使得

13、肝癌肝移植的療效不斷進(jìn)步，合理適當(dāng)?shù)臄U(kuò)大受體選擇標(biāo)準(zhǔn)可以使更多的肝癌患者受益。今后應(yīng)進(jìn)一步探究包含分子及生物學(xué)信息的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，開發(fā)新的抗腫瘤免疫抑制劑，加強(qiáng)肝癌肝移植的圍手術(shù)期處理，從而進(jìn)步肝癌肝移植的療效，降低移植術(shù)后復(fù)發(fā)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1SangivanniA,DelninnE,FasaniP,etal.InreasedsurvivalfirrhtipatientsithhepatellulararinadetetedduringsurvEIllaneJ.Gastrenterlgy,2022,1264:1005-1014.2RingeB,PihlayrR,ittekind,etal.S

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