醫(yī)學免疫學-14innate課件

1、第十四講固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答9/30/20221固有免疫Innate immunity非特異性免疫亦稱固有免疫，是生物體在長期種系發(fā)育和進化過程中逐漸形成的一系列防衛(wèi)機制。9/30/20222固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第一節(jié) 組織屏障及其作用第二節(jié) 固有免疫細胞第三節(jié) 固有體液免疫分子及其主要作用第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答9/30/20223組織屏障1、皮膚粘膜屏障物理屏障化學屏障微生物屏障2、體內(nèi)屏障血-腦屏障血-胎屏障9/30/20224固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第一節(jié) 組織屏障及其作用第二節(jié) 固有免疫細胞第三節(jié) 固有體液免疫分子及其主要作用第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答9/30/20225單核巨噬細胞表面標志9/3

2、0/20227單核細胞（血液）巨噬細胞（組織）功能識別與清除病原體殺傷腫瘤和病毒感染細胞參與和促進炎癥反應(yīng)加工、提呈抗原免疫調(diào)節(jié)單核巨噬細胞9/30/202289/30/202210巨噬細胞表面受體及其識別配體1、模式識別受體Pattern-recognition receptors (PRR） 甘露糖受體（MR） 清道夫受體（SR） Toll樣受體（TLR）9/30/202211巨噬細胞表面受體及其識別配體2、病原相關(guān)模式分子Pathogen associated molecular patterns,（PAMP）甘露糖、巖藻糖甘露糖受體（MR） LPS、磷壁酸、磷脂酰絲氨酸清道夫受體（SR

3、）肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖脂、酵母多糖Toll樣受體（TLR）9/30/202212固有免疫應(yīng)答的識別方式膜型分泌型Toll樣受體（TLR）甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）MBLC-反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白肽聚糖脂蛋白酵母多糖HSP雙鏈RNA非甲基化CpG甘露糖殘基磷脂酰絲氨酸磷壁酸LPS甘露糖殘基磷壁酸LPS9/30/202214模式識別受體9/30/202215巨噬細胞的主要生物學功能識別吞噬、吞飲殺滅、消化氧依賴殺菌系統(tǒng)（ROI, reactive oxygen intermediates; RNI, reactive nitrogen intermediates）氧非依賴殺菌系統(tǒng)

4、 （pH、溶菌酶、防御素）消化與清除（水解酶） 大部分經(jīng)胞吐排出 小部分由MHC分子提呈1. 吞噬、殺滅、消化和清除病原體9/30/202217NO在巨噬細胞抗感染中的作用9/30/202218單核巨噬細胞的生物學功能2、參與與促進炎癥反應(yīng)趨化作用MIP-1/, macrophage inflamatory protein-1; MCP-1, macrophage chemokine protein-1、IL-8等受體介導充血水腫分泌多種CK、炎癥介質(zhì)殺菌與損傷CK、胞外酶9/30/202219單核巨噬細胞的生物學功能4、殺傷腫瘤與病毒感染細胞 受體結(jié)合后殺傷 分泌CK導致凋亡 ADCC5、加

5、工提呈抗原，啟動特異性免疫應(yīng)答6、免疫調(diào)節(jié)：分泌多種CK，調(diào)節(jié)多種細胞9/30/202220中性粒細胞1、主要膜分子 (1)、補體受體：CR1、 CR3 和 CR4 (2)、Fc受體：lgG Fc受體(FcR/）、IgA Fc受體 (3)、其他膜分子： LFA-1、IL-8R等 9/30/202221粒單細胞系的表面標記9/30/202222二、樹突狀細胞 （dendritic cells, DC）9/30/202224三、自然殺傷細胞（natural killer cells, NK cells）特點大顆粒淋巴細胞 (large granular lymphocyte, LGL）胞漿中含嗜天

6、青顆粒不表達抗原受體，表達CD56和CD16無需抗原預(yù)先作用，就可直接殺傷腫瘤及病毒感染的靶細胞9/30/202225 1、NK細胞殺傷細胞的機制 直接接觸殺傷 穿孔素/顆粒酶途徑分泌穿孔素和顆粒酶 Fas，F(xiàn)asL途徑表達FasL與Fas結(jié)合，介導凋亡 TNF-，TNFR-I 分泌TNF-，與TNFR-I結(jié)合， 介導凋亡 抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）9/30/2022272、NK細胞活性的調(diào)節(jié)、識別HLA I 類分子的NK細胞受體殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）Killer immunolobulin-like receptor KIR2DL 胞內(nèi)段含ITIM傳遞抑制信號 K

7、IR3DL KIR2DS 與DAP12形成復合物， DAP12胞內(nèi)段含ITAM 傳遞活化信號 KIR3DSDAP12KIR2DLKIR2DSKIRKAR9/30/2022282、NK細胞活性的調(diào)節(jié)、識別HLA I 類分子的NK細胞受體殺傷細胞凝集素樣受體（ KLR ）Killer lectin-like receptorCD94/NKG2A 胞內(nèi)段含ITIM傳遞抑制信號 KIRCD94/NKG2C 與DAP12形成復合物，DAP12胞內(nèi)段 含ITAM傳遞活化信號 KARCD94NKG2ACD94NKG2C9/30/2022299/30/2022302、NK細胞活性的調(diào)節(jié)、識別非HLA I 類分

8、子的活化性受體NKG2D 與DAP10形成復合物，DAP10含ITAM 識別MICA、MICB后，傳入活化信號 MICA、MICB主要表達在上皮性腫瘤細胞表面自然細胞毒性受體（NCR） NKP46/CD3 NKP30/CD3 含ITAM，傳遞活化信號 NKP44/DAP12 攻擊病毒感染細胞9/30/202231抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）9/30/2022323、NK細胞參與免疫調(diào)節(jié)分泌細胞因子（如IFN-、TNF-、GM-CSF、 IL-3、M-CSF等） 促進TL、BL、APC等功能 促進或抑制造血細胞發(fā)育9/30/202233四、NKT細胞特點表達CD56和TCR-CD3

9、的T細胞大多為CD4- CD8-，少數(shù)為CD4+TCR的多樣性低、抗原識別譜窄識別CD1提呈的脂類和糖脂類抗原無MHC限制功能細胞毒作用病毒、寄生蟲感染和腫瘤細胞免疫調(diào)節(jié)誘導Th2分化、誘導IgE類別轉(zhuǎn)換 誘導Th1分化 分泌趨化因子參與炎癥9/30/2022345、T細胞特點是上皮細胞間淋巴細胞，主要分布于黏膜和上皮組織中為CD4、CD8雙陰性T細胞只表達一種相同的TCR ，具有相同的抗原識別特異性具有抗感染和抗腫瘤作用T細胞可直接識別： 感染后產(chǎn)生的熱休克蛋白 感染后異常表達于受感染細胞表面的脂類抗原 CD1分子復合物 某些病毒蛋白 分支桿菌產(chǎn)生的小磷酸化非肽分子 9/30/2022356

10、、B-1細胞B1細胞的表面標記大多為CD5+、CD11 + 、CD23-、mIgM +識別抗原包括某些細菌表面共有的TI-2型多糖抗原G-細菌表面共有的TI-1型多糖抗原某些自身抗原B1細胞抗體應(yīng)答特點B1細胞可通過表面抗原受體，直接與相應(yīng)多糖抗原配體交聯(lián)結(jié)合而被激活，IL-5等細胞因子作為細胞活化的第二信號，可協(xié)助和增強TI-2型多糖抗原對B1細胞的激活作用和分泌作用；B1細胞主要產(chǎn)生IgM抗體B1細胞在增殖分化過程中不產(chǎn)生Ig的類型轉(zhuǎn)換不產(chǎn)生記憶性9/30/2022367、肥大細胞和嗜堿性粒細胞特點 含有嗜堿性顆粒分布 嗜堿粒細胞血液 肥大細胞呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結(jié)

11、締組織內(nèi)靠近血管處膜分子 1、FcR（IgE的Fc受體） 2、C3aR 和 C5aR活化方式 1、IgE-Ag和FcR交叉連接 2、和C3a、C5a結(jié)合9/30/202237嗜堿性粒細胞與肥大細胞嗜堿性粒細胞光學顯微鏡圖片嗜堿性粒細胞透射電鏡圖片9/30/202238嗜堿性粒細胞與肥大細胞組織中的肥大細胞9/30/202239肥大細胞和嗜堿性粒細胞細胞活化產(chǎn)物 1.釋放生物活性介質(zhì) 組胺、白三烯C4、前列腺素D2 2.分泌細胞因子 腫瘤壞死因子（TNF）； IL-8 血小板活化因子（PAF）生物學功能 1.阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染（第一道 防線） 2.對IgE抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)

12、答，引起急性 超敏反應(yīng)性炎癥反應(yīng) 3.抗寄生蟲感染9/30/2022408、嗜酸性粒細胞 表達分子 高親和性FcR 細胞因子受體IL-5、趨化因子受體 9/30/2022418、嗜酸性粒細胞嗜酸粒細胞活化產(chǎn)物 釋放毒性顆粒蛋白主要堿性蛋白 生物活性介質(zhì)白三烯和血小板活化因子 細胞因子IL-3和IL-5等9/30/2022428、嗜酸性粒細胞生物學功能 殺傷寄生蟲和微生物 引起變態(tài)反應(yīng)性炎癥損傷, 與肥大細胞和嗜堿粒細胞相互作用，擴大炎癥性免疫應(yīng)答9/30/202243固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第一節(jié) 組織屏障及其作用第二節(jié) 固有免疫細胞第三節(jié) 固有體液免疫分子及其主要作用第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答9/30

13、/202244固有體液免疫分子補體系統(tǒng)急性期蛋白細胞因子抗菌肽級酶類物質(zhì) 防御素 溶菌酶 乙型溶素9/30/202245固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第一節(jié) 組織屏障及其作用第二節(jié) 固有免疫細胞第三節(jié) 固有體液免疫分子及其主要作用第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答9/30/202246一、固有免疫應(yīng)答的作用時相瞬時固有免疫應(yīng)答階段（04h ）屏障、巨噬細胞、補體、中性粒細胞、早期固有免疫應(yīng)答階段（4 96h ）炎癥加強（血管、細胞、血凝）、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、M、B1、 T、NKT活化誘導適應(yīng)性免疫應(yīng)答階段（96h以后）M、DC激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激分子）、 遷移到外周免疫器官誘導T細胞活化9/30/202247

14、二、固有免疫應(yīng)答的特點（一）固有免疫細胞的識別特點通過PRR識別PAMP模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）病原相關(guān)分子模式（pathogen association molecular pattern，PAMP）9/30/202248二、固有免疫應(yīng)答的特點（二）、固有免疫細胞的應(yīng)答特點1、通過PRR識別PAMP2、無克隆性擴增3、效應(yīng)迅速4、無免疫耐受和免疫記憶9/30/202249三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系1. 啟動APC提呈抗原與表達共刺激分子2. 影響類型M分泌IL-12、IFN-等，誘導Th1分化，產(chǎn)生細胞免疫NKT、肥大細胞分

15、泌IL-4，誘導Th2，產(chǎn)生體液免疫3. 協(xié)助效應(yīng)體液免疫Ab補體、調(diào)理、ADCC細胞免疫Th1激活M9/30/202250固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要特點固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要參與的細胞黏膜上皮細胞、吞噬細胞、樹突狀細胞、NK細胞、NKT細胞、T細胞、B-1細胞T細胞、B-2細胞主要參與的分子補體、細胞因子、抗菌蛋白、酶類物質(zhì)特異性抗體、細胞因子作用時相即刻96小時96小時以后啟動識別受體模式識別受體、較少多樣性特異性抗原識別受體，胚系基因重排編碼，具有高度多樣性識別特點直接識別病原體某些共有高度保守的分子結(jié)構(gòu)，具有多反應(yīng)性識別APC提呈的抗原肽-MHC分子復合物或B細胞表位，具有高度特異性作