免疫學補體系統(tǒng)培訓課件

1、免疫學補體系統(tǒng)免疫學補體系統(tǒng) 主 要 教 學 內 容1 概述2 補體的激活3 補體系統(tǒng)的調節(jié) 補體的生物學意義 補體與疾病的關系2免疫學補體系統(tǒng) 主 要 教 學 內 容1 概述2免疫學補體系統(tǒng)Jules Bordet (1870-1961), discoverer of complementBelgian bacteriologist and immunologist who received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1919 for his discovery of immunity factors in blood ser

2、um; this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.第一節(jié) 概 述3免疫學補體系統(tǒng)Jules Bordet (1870-1961), dis正常豚鼠血清（溶菌）感染霍亂弧菌的豚鼠的血清（溶菌）感染霍亂弧菌的豚鼠的血清5630分鐘（凝集）（溶菌）（凝集） 補體的發(fā)現(xiàn)表明新鮮血清中有兩種成分參與溶菌 : 一種是耐熱的抗體, 另一種是不耐熱、能輔助和補充抗體溶菌作用的成分,稱為補體(complement) 霍亂弧菌菌液4免疫學補體系統(tǒng)正常豚鼠血清（溶

3、菌）感染霍亂弧菌的豚鼠的血清（溶菌）感染霍亂 概念：補體是正常存在于人或脊椎動物血清、組織液和細胞表面的一組被激活后具有酶活性的蛋白質，包含30多種成分，稱為補體系統(tǒng)(complement system) ?；靖拍?補體大多是 球蛋白，少數是 及 球蛋白 自然條件下，以無活性酶原形式存在 對熱不穩(wěn)定，56、30 min可滅活血清中含量相對穩(wěn)定，占血清總球蛋白10%, C3含 量最高 主要由肝細胞和巨噬細胞產生5免疫學補體系統(tǒng) 概念：補體是正常存在于人或脊椎動物血清、組織液和細胞表6免疫學補體系統(tǒng)6免疫學補體系統(tǒng)（一）補體系統(tǒng)的組成 固有成分經典途徑：C1 、C2、C4 旁路途徑:B因子、 D

4、因子 和P因子MBL途徑：MBL和絲氨酸蛋白酶 共同組分：C3、C5C9 可溶性調節(jié)蛋白: C1抑制物、 C4bp、 I 因子、 H 因子和S蛋白 膜結合調節(jié)蛋白: MCP 、 C8bp 、 MIRL-CR1CR5 、C2aR 、 C3aR 、 C4aR 、C5aR 等 (MBL:甘露聚糖結合凝集素)調節(jié)蛋白 存在于血漿中和細胞膜表面，調節(jié)補體激活中關鍵酶補體受體（膜輔助蛋白)(膜反應溶解抑制物)7免疫學補體系統(tǒng)（一）補體系統(tǒng)的組成 固有成分經典途徑：C1 、C2、C4經典途徑的固有成分 旁路途徑的成分補體活化后的裂解產物調節(jié)蛋白 有酶活性或復合物 滅活片段（二）補體系統(tǒng)的命名C1(q、r、s

5、) 、C2C9B因子、D因子、P因子 C3a和C3b;C5a和C5b C1抑制物、C4bp、S蛋白C4b2a iC3b(攻膜復合物抑制因子)8免疫學補體系統(tǒng)經典途徑的固有成分 （二）補體系統(tǒng)的命名C1(q、r、s)（三）補體的生物合成血漿中的補體成分主要由肝臟合成（90%）其它細胞也可以合成補體如C1由腸上皮和單核巨噬細胞產生D因子由脂肪組織產生內皮細胞、神經膠質細胞、腎上皮細胞、生殖器官等促炎細胞因子感染、組織損傷急性期以及炎癥狀態(tài)9免疫學補體系統(tǒng)（三）補體的生物合成血漿中的補體成分主要由肝臟合成（90%）第二節(jié) 補體激活 補體級聯(lián)(complement cascade)反應： 在某些激活物

6、質的作用下，各補體成分按一定順序，以連鎖的酶促反應方式活化，并表現(xiàn)出各種生物學活性的過程。10免疫學補體系統(tǒng)第二節(jié) 補體激活 補體級聯(lián)(complement casc11免疫學補體系統(tǒng)11免疫學補體系統(tǒng)主要參與成分：C1、C4、C2、C3C9識別階段、活化階段、膜攻擊階段一、經典激活途徑12免疫學補體系統(tǒng)主要參與成分：C1、C4、C2、C3C9一、經典激活途徑1激活物：抗原-抗體(IgMIgG3IgG1IgG2)復合物、C反應蛋白、LPS、髓鞘脂和某些病毒蛋白.激活條件： 抗體Fc段暴露出補體 結合位點 C1q分子必須有兩個 以上的球形亞蛋單位 與抗體結合關鍵酶： C1s C4b2a C4b2

7、a3b（一）經典激活途徑之識別、活化階段13免疫學補體系統(tǒng)激活物：抗原-抗體(IgMIgG3IgG1IgG2)復IgG分子結合抗原前后的構象變化Fab段Fc段C1q 結合位點被屏障結合抗原之前 CH1 CH2暴露的C1q結合位點結合抗原之后IgM CH3區(qū)，IgG CH2區(qū)14免疫學補體系統(tǒng)IgG分子結合抗原前后的構象變化Fab段Fc段C1q 結合位15免疫學補體系統(tǒng)15免疫學補體系統(tǒng)16免疫學補體系統(tǒng)16免疫學補體系統(tǒng)Ca2+C1rC1sC1q C4C4ab活化階段17免疫學補體系統(tǒng)Ca2+C1rC1sC1q C4C4ab活化階段17免疫學補C4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C

8、2C2baClassical Pathway Generation of C3-convertase C2aC4b2a18免疫學補體系統(tǒng)C4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2C2baC5Classical Pathway Generation of C5-convertaseC4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3abbC5a C4b2a3b19免疫學補體系統(tǒng)C5Classical Pathway GeneratioC5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9H2O、Ca2+等膜攻擊階段20免疫學補體系統(tǒng)C5b C6C7C8 CCCCC

9、CCCCH2O、CaC5bC5a21免疫學補體系統(tǒng)C5bC5a21免疫學補體系統(tǒng)22免疫學補體系統(tǒng)22免疫學補體系統(tǒng)二、旁路激活途徑不經過C1、C4、C2活化，直接激活C3，再順序完成C5C9激活的過程。主要參與成分：C3、C5-C9,B、D、P、H、I因子、Mg2+等。主要激活物質：細菌的細胞壁成分、凝聚的IgA及IgG4、酵母多糖、葡聚糖等。23免疫學補體系統(tǒng)二、旁路激活途徑不經過C1、C4、C2活化，直接激活C3，再準備階段： 自發(fā)產生的 C3b 經典途徑產生的 C3b關鍵酶：C3bBb C3bBb3b24免疫學補體系統(tǒng)準備階段：24免疫學補體系統(tǒng)Spontaneous C3 activ

10、ationC3BDC3C3abGeneration of C3 convertase（C3bBb)This C3b molecule has a very short half lifebH2Ob25免疫學補體系統(tǒng)Spontaneous C3 activationBDC3aC3aBDBbC3bC3bC3-activationthe amplification loopC3bC3ab26免疫學補體系統(tǒng)C3aBDBbbC3-activationthe amplC3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activationthe amplification loopC3b27免疫學補體

11、系統(tǒng)C3aC3aBbBbBDbbC3aC3-activationC3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b28免疫學補體系統(tǒng)C3aC3aBbBbBbC3aC3-activationtC3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b29免疫學補體系統(tǒng)C3aC3aBbBbBbC3aC3-activationtC3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b30免疫學補體系統(tǒng)C3a

12、C3aBbBbBbC3aC3-activationtC3b stabilization andC5 activationC3bC3b finds an activator (protector) membraneC3C3abC5bC5aBDbPThis leads to formation of membrane attack complex31免疫學補體系統(tǒng)C3b stabilization andC5 activC3C3bBC3bC3aB因子 D因子（B因子轉化酶） P因子（備解素）C3bBb（C3轉化酶）Ba C3bnBb（C5轉化酶）C5C5bC5aC6 C7 C8 C91215MAC

13、C3正反饋環(huán)末端通路32免疫學補體系統(tǒng)C3C3bBC3bC3aB因子 D因子 P因子C3替代途徑激活特點體內C3自發(fā)水解成C3b，使替代途徑處于準激活狀態(tài)替代途徑能識別自己與非己替代途徑是補體系統(tǒng)重要放大機制33免疫學補體系統(tǒng)替代途徑激活特點體內C3自發(fā)水解成C3b，使替代途徑處于準激三、補體活化的 MBL途徑主要激活物：病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖主要參與成分: 甘露糖結合凝集素(MBL)、絲氨酸蛋白酶 (SP)、C2-9、Ca2+、Mg2 等34免疫學補體系統(tǒng)三、補體活化的 MBL途徑主要激活物：病原微生物表面的N氨基 1、MBL是一種鈣依賴結合蛋白，在結構上與C1q相似。 2、M

14、BL首先與細菌的甘露糖殘基結合，然后與絲氨酸蛋白酶結合，形成MBL相關絲氨酸蛋白酶（MASP）。35免疫學補體系統(tǒng) 1、MBL是一種鈣依賴結合蛋白，在結構上與C1q相似Mannose-binding lectin pathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aMASPMASP2C4b2a36免疫學補體系統(tǒng)Mannose-binding lectin pathwayC3C5-activationC2aC4bC5C3b C3abC5a C4b2a3b37免疫學補體系統(tǒng)C5-activationC2aC4bC5C3abC5a CC2aC2bC4b2aC4b2a3b38免疫學補體系統(tǒng)

15、C2aC2bC4b2aC4b2a3b38免疫學補體系統(tǒng) 比較項目 經典途徑 MBL途徑 旁路途徑主要激活物 IC 病原體甘露糖 細菌脂多糖等 參與成分 C1-9 MBL、SP、C4、 C3、C5-9、Mg2+ Ca2+ 、Mg2+ C2-9 Ca2+、Mg2+ B、D、P因子 C3轉化酶 C4b2a C4b2a C3bBb C5轉化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bnBb 作 用 在抗體形成后 在感染早期即 在感染早期即 發(fā)揮作用，參 發(fā)揮作用，參 發(fā)揮作用，參 與特異性免疫 與非特異性免 與非特異性免 應答。 疫應答。 疫應答。補體三條激活途徑的比較39免疫學補體系統(tǒng) 補體三條激活途

16、徑的比較39免疫學補體系40免疫學補體系統(tǒng)40免疫學補體系統(tǒng)第三節(jié) 補體系統(tǒng)的調節(jié)控制補體活化的啟動；補體活性片段的發(fā)生自發(fā)性衰變；血漿和細胞膜表面存在多種補體調節(jié)蛋白通過控制級聯(lián)酶促反應過程中酶活性和MAC組裝等關鍵步驟而發(fā)揮調節(jié)作用。41免疫學補體系統(tǒng)第三節(jié) 補體系統(tǒng)的調節(jié)控制補體活化的啟動；41免疫學補體系1、C1抑制物 (C1 inhibitor, C1INH)一、調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶42免疫學補體系統(tǒng)1、C1抑制物 (C1 inhibitor, C1INH)一一、調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶2.補體受體1(complement receptor1,CR1)廣泛表達

17、于紅細胞及有核細胞表面，與C4b結合，阻斷C3轉化酶形成，也能促進I因子對C4b的滅活作用。43免疫學補體系統(tǒng)一、調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶2.補體受體1(com2.C4結合蛋白(C4 binding protein,C4bp) 一、調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶44免疫學補體系統(tǒng)2.C4結合蛋白(C4 binding protein,C4DAF（CD55）和 MCP(CD46) DAF是經GPI錨固于胞膜表面的75 kDa 糖蛋白，能夠與C3b結合并且降解C3/C5轉化酶。 MCP是一個分子量為56-66 kDa的共二聚體膜蛋白，與DAF、CR1和CR2等具有同源性。能夠與C3b

18、和C4b結合并使之被I因子降解。3.衰變加速因子( decay accelerating factor, DAF):4.膜輔助蛋白(membrane cofactor protein, MCP):一、調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶45免疫學補體系統(tǒng)DAF（CD55）和 MCP(CD46)3.衰變加速因子( 5.I因子一、調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶46免疫學補體系統(tǒng)5.I因子一、調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶46免疫學補1、I因子：可裂解C3b；2、H因子：可直接作用于C5轉化酶或間接輔 助I因子的作用；3、CR1：可與C3b牢固結合；4、MCP：可促進I因子裂解C3b的作用。5

19、、P因子（備解素）：與C3bBb結合，可穩(wěn)定C3bBb，加強C3轉化酶裂解C3的作用；二、調控旁路途徑C3轉化酶和C5轉化酶47免疫學補體系統(tǒng)1、I因子：可裂解C3b；二、調控旁路途徑C3轉化酶和C5轉1、C8結合蛋白（C8 binding protein,C8bp):膜蛋白三、針對攻膜復合物的調節(jié)作用48免疫學補體系統(tǒng)1、C8結合蛋白（C8 binding protein,C82、CD59（膜反應性溶解抑制物）：可阻礙C5b6與C7、C8的結合 阻止MAC組裝3、S蛋白：亦稱玻連蛋白，血漿蛋白，阻礙C5b67復合物于靶細胞膜結合而抑制MAC形成三、針對攻膜復合物的調節(jié)作用49免疫學補體系統(tǒng)2

20、、CD59（膜反應性溶解抑制物）：可阻礙C5b6與C7、C50免疫學補體系統(tǒng)50免疫學補體系統(tǒng)C4b2bC4b2b3bC5b6789(MAC)C3bBbC3bBb3bC5b6789(MAC)備解素調節(jié)蛋白對補體活化的調節(jié)作用經典途徑活化產物調節(jié)蛋白 C1 INH DAF, I因子，H因子 替代途徑活化產物S蛋白, CD59,HRFDAF, I因子，C4bp 51免疫學補體系統(tǒng)C4b2bC4b2b3bC5b6789(MAC)C3b補體激活過程中的調控蛋白52免疫學補體系統(tǒng)補體激活過程中的調控蛋白52免疫學補體系統(tǒng)第四節(jié) 補體的生物學意義 一、補體的生物功能（一）溶菌、溶解病毒和溶細胞作用 補體激

21、活 形成MAC 溶解靶細胞 53免疫學補體系統(tǒng)第四節(jié) 補體的生物學意義 補體激活 形成MAC 補體參與的溶菌作用（大腸桿菌）54免疫學補體系統(tǒng) 補體參與的溶菌作用（大腸桿菌）54免疫學補體系統(tǒng)（二）調理作用 （opsonization） 補體裂解產物（C3b、C4b）與細胞或其他顆粒性物質結合，在靶細胞（或免疫復合物）與吞噬細胞間作為橋梁使兩者連接起來，從而促進吞噬細胞的吞噬作用，稱為補體的調理作用。是機體抵御全身性細菌和真菌感染的主要機制之一。55免疫學補體系統(tǒng)（二）調理作用 （opsonization） 補體裂免疫學補體系統(tǒng)培訓課件（三）免疫黏附(immune adherence)57免疫

22、學補體系統(tǒng)（三）免疫黏附(immune adherence)57免疫1.過敏毒素作用： （四）炎癥介質作用嗜堿性粒細胞58免疫學補體系統(tǒng)1.過敏毒素作用： （四）炎癥介質作用嗜堿性粒細2.C5a的趨化作用： （四）炎癥介質作用59免疫學補體系統(tǒng)2.C5a的趨化作用： （四）炎癥介質作用59免二、補體的病理生理學意義(一)機體抗感染防御的主要機制 通過調理吞噬、炎癥反應和溶解細菌發(fā)揮抗感染作用。 旁路途徑激活最早，經典途徑激活最晚，與適應性免疫應答聯(lián)系。60免疫學補體系統(tǒng)二、補體的病理生理學意義(一)機體抗感染防御的主要機制60免（二）參與適應性免疫應答、補體參與免疫應答的誘導 C3等可通過調理作用使抗原易于被 抗原遞呈細胞捕獲處理、補體參與免疫細胞的增殖分化 C3b與B細胞表面CR1結合促進B細胞增殖分化為漿細胞61免疫學補體系統(tǒng)（二）參與適應性免疫應答61免疫學補體系統(tǒng)、 補體參與免疫應答的效應階段 補體溶菌溶細胞作用、調理作用等、 補體參與免疫記憶 介導抗原抗體復合物在生發(fā)中心滯 留，持續(xù)刺激記憶性B細胞62免疫學補體系統(tǒng)、 補體參與免疫應答的效應階段62免疫學補體系統(tǒng)（三）補體系統(tǒng)與血液中其他級聯(lián)反應系統(tǒng)的相互作用