醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體

1、Cytokine geneInducing stimulusCytokine-producing cellCytokineGene activationReceptor signalBiological effectsOverview of the induction and function of CytokineCytokine Inducing stimulusCytoIL-33: a sheep in wolfs clothing? IL-33: a sheep in wolfs cloth Massimo GadinaEmail: m.g.gadinaqub.ac.ukAddress

2、:Queens University BelfastWhitla Medical Building97 Lisburn RoadBelfast BT9 7BL Telephone (work):+44 (0)28 9097 2206 Massimo GadinaEmail: m.g.gadFig. 1. Model for the potential anti-inflammatory effects of IL-33.The dual effects of IL-33 activity are depicted. The precursor form of IL-33 is processe

3、d in the cytoplasm, possibly by the activity of a multiprotein caspase-1containing complex known as an inflammasome. Once released from the cell, IL-33 binds its receptor complex at the cell surface. This complex, which contains ST2 and (by analogy to other IL-1 receptor family members) an as-yet-un

4、identified accessory receptor recruits the TIR domaincontaining adaptor MyD88 to its intracellular domain through a homotypic TIR-TIR interaction. Subsequent recruitment of the serine-threonine kinases IRAK1 and IRAK4 anddownstream activation of the E3 ligase TRAF6 are thought to drive NF-B and MAPK

5、 activation and the subsequent production of the Th2-specific cytokines IL-4, IL-5, and IL-13. Unprocessed IL-33 accumulates in the nucleus, where it acts as a transcriptional repressor. NEMO, NF-B essential modifier. SIGGR, single immunoglobulin IL-1R-related molecule.Fig. 1. Model for the potentia

6、趨化因子的結(jié)構(gòu)與功能一、 趨化因子概述二、 趨化因子受體三、 趨化因子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 四、 趨化因子的生物學(xué)作用五、 某些應(yīng)用 趨化因子的結(jié)構(gòu)與功能趨化因子的發(fā)現(xiàn)趨化因子的共性趨化因子的分類(lèi)趨 化 因 子 概 述趨化因子的發(fā)現(xiàn)趨 化 因 子 概 述趨化因子的發(fā)現(xiàn)起始期(80s中) 未形成概念 PF4成熟期(80s后) 完整概念/分類(lèi) 大量趨化因子高潮期(90s中) 發(fā)現(xiàn)CCR5 新趨化因子及受體趨化因子的發(fā)現(xiàn)1992年只分為類(lèi)()： 4個(gè)保守的Cys，第一個(gè)和第二個(gè)Cys間隔1個(gè)氨基酸 類(lèi)()，4個(gè)保守的Cys，第一個(gè)和第二個(gè)Cys相鄰1994年發(fā)現(xiàn)了類(lèi)趨化因子() 缺少第一個(gè)和第三個(gè)Cys，僅l

7、ymphotactin，主要對(duì)8+淋巴細(xì)胞有趨化作用.1995年鑒定了類(lèi)趨化因子MIP-5/HCC2、MIP-1r、Eot1和mMRP-21996年又克隆了類(lèi)趨化因子SDF-1/PBSF 類(lèi)趨化因子HCC1 和TARC1997年發(fā)現(xiàn)了第4類(lèi)趨化因子3類(lèi)趨化因子(), 不規(guī)則趨化因子（fractalkine）或神經(jīng)元趨化因子（neurotactin）1種，細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞的趨化劑。1992年只分為類(lèi)()： 4個(gè)保守的Cys，第一個(gè)和1992年，國(guó)際研討會(huì)建議把對(duì)白細(xì)胞有化學(xué)趨化作用的細(xì)胞因子(Chemoattractant cytokines)簡(jiǎn)稱(chēng)為趨化因子(chemokines)，其

8、特征和功能為: 使細(xì)胞骨架重排，引起細(xì)胞形態(tài)改變； 肌動(dòng)蛋白的聚合與斷裂，引起板層足 (lamellipodia) 的形成和退縮(retraction)； 引起整合蛋白的上調(diào)和活化，使白細(xì)胞粘附血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞； 使活化的白細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高； 產(chǎn)生殺微生物的活性氧及有生物活性的脂類(lèi)物質(zhì)； 釋放貯存于細(xì)胞內(nèi)顆粒的內(nèi)容物,如中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)的蛋白水解酶、嗜堿性白細(xì)胞內(nèi)的組胺和白三烯、嗜酸性白細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞毒性物質(zhì).而且在非正常生理狀態(tài)1992年，國(guó)際研討會(huì)建議把對(duì)白細(xì)胞有化學(xué)趨化作用的細(xì)胞趨化因子和細(xì)胞因子趨化因子和細(xì)胞因子細(xì)胞因子由非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）

9、和免疫細(xì)胞產(chǎn)生；小分子蛋白，分子量約880kD；在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮重要作用；廣泛生物學(xué)活性；參與人體多種生理和病理過(guò)程的發(fā)生和發(fā)展。 細(xì)胞因子由非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL） 干擾素（interferon，IFN） 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）生長(zhǎng)因子（growth factor，GF）趨化因子（chemokine）：趨化性細(xì)胞因子 細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin

10、，IL） 細(xì)胞因子與趨化因子的區(qū)別與聯(lián)系趨化因子屬于細(xì)胞因子的一類(lèi)。趨化因子分子量小，僅810KD。細(xì)胞因子范圍較廣，880KD。趨化因子功能主要是趨引免疫細(xì)胞至感染和炎癥部位；細(xì)胞因子功能極為廣泛：發(fā)育、調(diào)節(jié)、造血、炎癥等。細(xì)胞因子與趨化因子的區(qū)別與聯(lián)系趨化因子屬于細(xì)胞因子的一類(lèi)。趨化因子（chemokine）命名來(lái)源于（chemoattractant cytokine）；又稱(chēng)趨化性細(xì)胞因子；小分子量蛋白質(zhì)，70-100氨基酸組成所有有核細(xì)胞分泌，血小板、紅細(xì)胞趨化因子（chemokine）命名來(lái)源于（chemoattr趨化因子（chemokine）組成性、誘導(dǎo)性表達(dá)趨化因子炎癥性、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)

11、定性趨化因子對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)，并參與其激活趨化因子（chemokine）組成性、誘導(dǎo)性表達(dá)趨化因子趨化因子的分類(lèi)(半胱氨酸的數(shù)量和位置) (CXC) 4個(gè)C，近N端兩個(gè)C分隔 多個(gè)成員 (CC) 4個(gè)C，近N端兩個(gè)C相鄰 多個(gè)成員 (C) 2個(gè)C，其中一個(gè)近N端 Lymphotactin (CX3C) 4個(gè)C，近N端兩個(gè)C分隔 Fractalkine趨化因子的分類(lèi)(半胱氨酸的數(shù)量和位置)趨化因子的共性 小分子蛋白： 7090aa(810 KD) 結(jié)構(gòu)相近： 含保守C 2070aa同源 功能類(lèi)似： 具趨化等作用趨化因子的共性醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受

12、體醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體MCP-1 APVTCCYNFTNRKISVQRLASYRMCP-2 AQPDSVSIPRTCCFNVINRKIPIQRLESYTMCP-3 NTSTT CCYRFINKKIPKQRLESYMCP-4 NVPSTCCFTFSSKKISLQRLKSMIP1 DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETMIP1 DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETRANTES DTTPCCFAYIARPLPREotaxin PTTCCFNLANRKIPLQRLESYRI 309 VPFSRCCFSFAEQEIPLR AILCPARC AQVGTNFELCCLVYT

13、SWQIPQKFIVDYSTARC NVGRECCLEYFKGARPLRKSLC SDGGAQDCCLKYSQRKIPAKVVRSYRKQEPSLGCSIPAILFLPRKRSQ 部分 CC 趨化因子 N 端序列MCP-1 PF-4 AEAEEDGDLQCLCVKTTSQVRPRHPBP LSLLLLTALASSTKGQTKRNLAKGKEESLDSDLYAELRCMCIKTTSGIHPKNGRO MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIGROb MARATLSAAPSNPRLL RVALLLLLLVAASRRAAGAP

14、LATELRCQCLQTLQGIHLKNIGROc MAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVGSRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHPKNIIL-8 MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKENA78 AGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPIP10 MNQTAILICCLIFLTLSGIQGVPLSRTVRCTCISISNQPVNPRMIG MKSAVLFLLGIIFLEQCGVRGTLVIRNARCSCISTSRGTIHYSDF1 SDGKPVSLSYRCPCRFFESHVARANVKHKILNTBLC

15、VLEVYYTSLRCRCSGVISTVVGLNIIDRQILPRGN部分CXC趨化因子N端序列 部分CXC趨化因子N端序列趨化因子的分類(lèi) 家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達(dá)細(xì)胞 受 體CXC家族含ELR (glutamate-leucine-arginine) Gro/MGSA-a CXCL1 4q12-13N/nTCXCR2 Gro/MGSA-b CXCL24q12-13NCXCR2 Gro/MGSA-g CXCL34q12-13NCXCR2 ENA-78 CXCL5 4q12-13NCXCR2 GCP-2 CXCL6 4q12-13NCXCR1/2 NAP-2 CXCL74q12-13NCXC

16、R2 IL-8 CXCL84q12-13N/NK/nTCXCR1/2無(wú)ELR PF-4 CXCL44q12-13F/Enunknown Mig CXCL94q21.21aTCXCR3 IP-10 CXCL104q21.21aTCXCR3 I-TAC CXCL114q21.21aTCXCR3 SDF-1/PBSF CXCL1210q11.1B/T/CD34+CXCR4 BLC/BCA-1 CXCL134q21BCXCR5 BRAK CXCL145p31B/M CXCL16 CXCL117p13T/NKCXCR6趨化因子的分類(lèi) 家 族 趨化因子的分類(lèi) 家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達(dá)細(xì)胞 受 體CC家

17、族 I-309 CCL1 17q11.2M/TCCR8 MCP-1/MCAF CCL2 17q11.2M/nT/BaCCR2/11 MIP-1a CCL3 17q11.2M/nTCCR1/51 MIP-1b CCL4 17q11.2M/nTCCR5 RANTES CCL5 17q11.2M/nT/E/BaCCR1/3/5 MCP-3 CCL7 17q11.2M/nT/ECCR1/2/3 MCP-2 CCL8 17q11.2M/nT/ECCR2/3/11 eotaxin CCL11 17q11.2E/BaCCR3 MCP-4 CCL13 17q11.2M/T/ECCR2/311 HCC-1 CC

18、L14 17q11.2MCCR1 趨化因子的分類(lèi) 家 族 趨化因子的分類(lèi) 家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達(dá)細(xì)胞 受 體CC家族 HCC-1 CCL14 17q11.2 M CCR1 HCC-2/Leukotactin-1 CCL15 17q11.2M/N/LCCR1/3 HCC-4/LEC CCL16 7q11.23M/ECCR1/2 TARC CCL17 16q13CD4+CCR4 PARC/DC-CK1/AMAC-1 CCL18 17q11.2 T/B/DC unknown ELC/MIP-3b CCL19 9q13 T/B/DC CCR7 LARC/MIP-3a/exodus-2 CCL20

19、 2q33-3 T/B/imDC CCR6 SLC/6Ckine/exodus-2 CCL21 9q13 T/B/DC CCR7 MDC/STCP-1 CCL22 16q13CD4+CCR4 MPIF-1 CCL23 11q11.2 M/T CCR1 MPIF-2/eotaxin-2 CCL24 7q11.23T/E/Ba CCR3 TECK CCL25 19p13.2 nT CCR9 eotaxin-3 CCL26 7q11.23 E/Ba CCR3 ILC/CTACK/Eskine CCL27 9q13 nT CCR10 MEC CCL28 5q nTCCR10C家族 Lymphotact

20、in XCL1.2 1q23T/B/NK? XCR1 CX3C家族 fractalkine CX3CL1 16q13 CD8+/NK/MCX3CR1 趨化因子的分類(lèi) 家 族 醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體趨化因子的結(jié)構(gòu)趨化因子的多聚化趨化因子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與功能趨 化 因 子 的 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn)趨化因子的結(jié)構(gòu)趨 化 因 子 的 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn)醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體趨化因子的多聚化二聚體為多見(jiàn)趨 化 因 子 的 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn)趨化因子的多聚化趨 化 因 子 的 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn)醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體 趨化蛋白

21、結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系 N端序列 ：與其受體結(jié)合C端a 螺旋 ：傳導(dǎo)信號(hào) ELR序列：Glu-Leu-Arg序列，CXC趨化因子特有，與中性粒細(xì)胞趨化、血管生成密切相關(guān)。 趨化蛋白結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系Glu-Le趨 化 因 子 的 生 物 學(xué) 作 用趨 化 因 子 的 生 物 學(xué) 作 用趨化因子受體的結(jié)構(gòu)趨化因子受體及其配體趨化因子受體與配體的結(jié)合趨 化 因 子 受 體趨化因子受體的結(jié)構(gòu)趨 化 因 子 受 體醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體CCR5在細(xì)胞膜上的分布N端細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)端CDRYLIA區(qū)CCR5在細(xì)胞膜上的分布N端細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)端CDRYLIA區(qū)醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體醫(yī)學(xué)課件趨

22、化因子和其受體幾個(gè)特點(diǎn)：1、趨化因子與受體間只在家族內(nèi)部行使功能2、某些病毒能產(chǎn)生趨化因子受體樣分子幾個(gè)特點(diǎn)：PromiscuousDrasOrphansViralU28ECFR3SpecificCCR9CCR7CCR8CX3CR1CXCR4CXCR1CCR5CCR4CCR3CCR2CCR1CXCR3CXCR2SharedRANTESMCP-1MIP-1aMIP-1bNAP-2ENA-78GRO-aRANTESMCP-3,4EotaxinRANTESMCP-1MIP-1aTARCRANTESMCP-2,3MIP-1aRANTESMIP-1aMIP-1bPromiscuousMIP-3aMIP-

23、3bI-309FracktalkineNeurotactinSDFIL-8RANTESMCP-1GRO-aIL-8MIP-1a, b,gIL-8NAP-2ENA-78IP-10MigMCP-1MCP-2MCP-3MCP-4MCP-5PromiscuousDrasOrphansViralU28受配體結(jié)合的生物學(xué)意義：1、G蛋白傳遞信號(hào)2、 胞內(nèi)鈣離子流動(dòng)3、沿趨化因子濃度梯度的細(xì)胞遷移受配體結(jié)合的生物學(xué)意義：醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體趨 化 因 子 的 生 物 學(xué) 作 用穩(wěn)態(tài) （homeostasis）炎性趨化 （inflammatory）病原因子作用下，由感染部位的固有細(xì)胞或滲出細(xì)胞分泌，以募集

24、單核、中性、淋巴細(xì)胞至感染部位發(fā)揮作用。指導(dǎo)淋巴細(xì)胞生理性遷徙和定位指導(dǎo)淋巴細(xì)胞出血管、循環(huán)趨 化 因 子 的 生 物 學(xué) 作 用穩(wěn)態(tài) （homeost趨化蛋白的生理和病理學(xué)作用與淋巴細(xì)胞的遷移有關(guān)與炎癥性疾病相關(guān)HIV及其它病毒感染性疾病促進(jìn)或抑制新生血管生成作用造血生成作用與腫瘤的相互作用趨化蛋白的生理和病理學(xué)作用趨化因子與淋巴細(xì)胞遷移1、趨化淋巴細(xì)胞向局部炎癥遷移2、趨化淋巴細(xì)胞歸巢趨化因子與淋巴細(xì)胞遷移與淋巴細(xì)胞的遷移有關(guān)與淋巴細(xì)胞的遷移有關(guān)趨化因子與淋巴細(xì)胞發(fā)育趨 化 因 子 與 淋巴細(xì)胞發(fā)育和歸巢趨化因子與淋巴細(xì)胞歸巢趨化因子與淋巴細(xì)胞發(fā)育趨 化 因 子 與 趨化因子與淋巴細(xì)胞趨化

25、因子與淋巴細(xì)胞發(fā)育SDF-1 (stromal cell-derived factor 1)MDC (macrophage-derived chemokine)TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine) MIP (macrophage inflammatory protein)趨化因子與淋巴細(xì)胞發(fā)育SDF-1 (stromal cell與淋巴細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的趨化因子SDF-1前 B 細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子對(duì)祖B、前B有強(qiáng)趨化作用與其配體CXCR4在髓樣細(xì)胞、B細(xì)胞形成中起重要作用在T細(xì)胞胸腺發(fā)育中亦起重要作用與淋巴細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的趨化因子SDF-1趨化

26、因子與淋巴細(xì)胞歸巢SLC (secondary lymphoid tissue chemokine)TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine)CCR7趨化因子與淋巴細(xì)胞歸巢SLC (secondary lymp趨化因子與 T 細(xì)胞歸巢SLC 和CCR7淋巴細(xì)胞表面的CCR7與高內(nèi)皮靜脈（HEV）表面的SLC相互作用，使淋巴細(xì)胞歸巢至二級(jí)淋巴器官。CCR7缺失，導(dǎo)致二級(jí)淋巴器官的初始T細(xì)胞明顯減少。重組純化SLC對(duì)T細(xì)胞有高效趨化作用。趨化因子與 T 細(xì)胞歸巢SLC 和CCR7淋巴細(xì)胞表面的CC趨化因子與 B 細(xì)胞歸巢BAC-1 和CXCR5

27、BAC-1( B cell-activating chemokine-1)：表達(dá)于二級(jí)組織的濾泡區(qū)，系成熟B 細(xì)胞的高效趨化因子。調(diào)節(jié)B向二級(jí)淋巴組織歸巢。 BAC-1與 B 細(xì)胞表面CXCR5作用。 表達(dá)CXCR5的CD4+T記憶細(xì)胞也可歸巢于濾泡。趨化因子與 B 細(xì)胞歸巢BAC-1 和CXCR5 BNature Immunology, 2005,6(9):895-901Nature Immunology, 2005,6(9):889-894Nature Immunology, 2005,6(9):8趨化因子與炎癥反應(yīng)趨化因子與炎癥反應(yīng)與炎癥性疾病相關(guān)與炎癥性疾病相關(guān)與炎癥性疾病相關(guān)血管球性

28、腎炎骨關(guān)節(jié)炎與炎癥性疾病相關(guān)血管球性腎炎骨關(guān)節(jié)炎與炎癥性疾病相關(guān)牛皮癬病毒性腦膜炎與炎癥性疾病相關(guān)牛皮癬病毒性腦膜炎趨化因子與病毒感染趨化因子與病毒感染HIV的感染經(jīng)由趨化因子趨化因子的抗 HIV活性疫苗的分子設(shè)計(jì)趨 化 因 子 與 HIV 感 染HIV的感染經(jīng)由趨化因子趨 化 因 子 與 HIV 感 染AIDS當(dāng)今世界致死率最高的病毒性疾病特點(diǎn)：全球HIV感染者逾4000萬(wàn)中國(guó)感染者100萬(wàn)藥物治療費(fèi)用昂貴：15萬(wàn)美元/年迄今30余種候選疫苗，但均不盡理想AIDS當(dāng)今世界致死率最高的病毒性疾病特點(diǎn)：全球HIV感染者AIDS感染Gp120之V3 loopCCR5 CXCR4CD4+T細(xì)胞巨嗜細(xì)

29、胞AIDS感染Gp120之V3 loopCCR5 CD4+T細(xì)HIV及其它病毒感染性疾病HIV及其它病毒感染性疾病CD4CXCR4BindingFusion & EntryNuclear localization & entryReverse transcriptionIntegrationInfectiongp120p24Viral RNART & othervirion proteinsCD4CXCR4BindingFusion & EntryNExpressiongp120p24Viral RNART & othervirion prteinsBuddingAssemblyViral G

30、ene TranscriptionTranslationPost-translationalprocessingCellular ActivationExpressiongp120p24Viral RNART AIDS治療CCR5 CXCR4突變體拮抗劑感染巨噬細(xì)胞、CD4T細(xì)胞AIDS治療CCR5 突變體感染巨噬細(xì)胞、CD4T細(xì)胞趨化因子的抗 HIV活性CD8T細(xì)胞通過(guò)釋放可溶性細(xì)胞因子清除HIV感染的細(xì)胞 RANTES, MIP-1a, MIP-1b 在ng / ml濃度下可顯著抑制HIV的復(fù)制趨化因子的抗 HIV活性CD8T細(xì)胞通過(guò)釋放可溶性細(xì)胞因子趨化因子與腫瘤趨化因子與移植排斥趨化因

31、子與SLE趨 化 因 子 與 疾 病趨化因子與腫瘤趨 化 因 子 與 疾 病趨化因子與腫瘤趨化因子與腫瘤與腫瘤相關(guān)的趨化因子ELR-CXC：MIG，血管生成因子非ELR-CXC：IP-10，PF-4，血管穩(wěn)定因子LptnIL-8與腫瘤相關(guān)的趨化因子ELR-CXC：MIG，血管生成因子ELR-CXC和非ELR-CXC之間的表達(dá)平衡決定腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)肺癌鱗癌表達(dá)高水平IP-10，轉(zhuǎn)移力差，病人存活率高。肺癌鱗癌表達(dá)低水平IP-10，轉(zhuǎn)移力強(qiáng)，病人存活率低。增加ELRCXC趨化因子如Mig表達(dá)，可抑制非小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)。ELR-CXC和非ELR-CXC之間的表達(dá)平衡決定腫瘤的生長(zhǎng)與腫瘤相關(guān)的趨

32、化因子IL-8：具有潛在的抑制腫瘤作用。 Lptn：誘導(dǎo) T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞浸潤(rùn)于腫瘤局部，抑制腫瘤，需與 IL-2 配合。IP-10& Mig：Th1細(xì)胞趨化劑，誘導(dǎo)CD8T浸潤(rùn)腫瘤，殺傷腫瘤。與腫瘤相關(guān)的趨化因子IL-8：具有潛在的抑制腫瘤作用。 Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004The Committee on Immunology and Department of Patholog, University of ChicagoNature Immunology,Vol.5 NumberNature Immunology,

33、Vol.5 Number 2, February 2004Nature Immunology,Vol.5 NumberLIGHTA member of the TNF superfamily. (Ref. Immunity8, 21-30,1998)Lymphotoxins inducible expression, competed with herpes simplex virus glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed by T lymphocytes LIGHT HSC gdLTbR HVEM(Stroma, Tu) (T cells

34、)LIGHTA member of the TNF superLIGHT renders the host resistant to tumorLIGHT renders the host resista醫(yī)學(xué)課件趨化因子和其受體Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004Nature Immunology,Vol.5 Number趨化因子與移植趨化因子與移植趨化因子與移植排斥急性排斥反應(yīng) 多屬遲發(fā)型超敏反應(yīng)的細(xì)胞免疫應(yīng)答, 伴有體液免疫的參與, 早期病變以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。趨化因子與移植排斥急性排斥反應(yīng)同種大鼠腎移植術(shù)后 第一天開(kāi)始,移植物

35、內(nèi)巨噬細(xì)胞和細(xì)胞浸潤(rùn)不斷增加, RANTES和MIP-1a的mRNA表達(dá)在術(shù)后13天持續(xù)增加 術(shù)后第四天達(dá)到頂峰，MCP-1的mRNA表達(dá)呈顯著的抗原特異性升高,且與間質(zhì)炎性浸潤(rùn)相一致; RANTES和MIP-1a 46天達(dá)到平臺(tái)期 術(shù)后56天移植腎內(nèi)細(xì)胞明顯減少時(shí)，MCP-1表達(dá)也降至同基因?qū)φ战M水平。家族趨化因子參與急性排斥反應(yīng)的炎性浸潤(rùn)；急性排斥反應(yīng)過(guò)程 大鼠腎移植術(shù)后6小時(shí)RANTES的mRNA表達(dá)一過(guò)性升高, 術(shù)后36天時(shí)持續(xù)升高，并伴有IFN-g水平的增高 術(shù)后早期RANTES升高可能繼發(fā)于缺血再灌注損傷,并觸發(fā)免疫應(yīng) 答,導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生同種大鼠腎移植術(shù)后研究慢性排斥模型 術(shù)后7

36、天、14天、28天，移植心MCP-1基因表達(dá)水平是受者自體心臟的812倍， MCP-1的持續(xù)過(guò)量表達(dá)將引起慢性移植心的血管硬化。臨床心臟移植受者血清MCP-1水平與移植后冠狀動(dòng)脈?。═CAD） 術(shù)后發(fā)生TCAD者的血清MCP-1水平顯著高于正常對(duì)照組及未發(fā)生的移植受者, 高水平的MCP-1可能預(yù)示著患者存在長(zhǎng)期持續(xù)的免疫活化狀態(tài)。發(fā)生慢性排斥反應(yīng)的腎移植患者 尿MCP-1水平顯著高于腎功能穩(wěn)定患者和健康人 其濃度與血肌酐、膽固醇、尿蛋白和動(dòng)脈血壓水平相關(guān),提示MCP-1的升高是這一系列危險(xiǎn)因子導(dǎo)致慢性移植物失功的重要分子機(jī)制。MCP-1及其受體CCR2基因敲除的小鼠體內(nèi) 動(dòng)脈硬化的進(jìn)展被顯著抑

37、制，特別是巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)受到抑制MCP-1在慢性移植后血管病的形成和發(fā)展中可能起重要作用研究慢性排斥模型MCP-1在慢性移植后血管病的形成和發(fā)展中可趨化因子與 SLE趨化因子與自身免疫性疾病趨化因子與 SLE趨化因子與自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）東方人和黑人育齡婦女常見(jiàn)。多克隆淋巴細(xì)胞非特異活化抗體介導(dǎo)的損傷發(fā)病特征：關(guān)節(jié)疼痛、面部蝶形紅斑、血尿、蛋白尿、白細(xì)胞貧血。血液中含大量自身抗原和抗原抗體復(fù)合物。免疫病理由抗原抗體復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)、腎小球基底膜致炎癥。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）東方人和黑人育齡婦女常見(jiàn)。發(fā)病特征：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）： 一類(lèi)不治的器官非特異性自身免疫病?；颊?/p>

38、多種組織、臟器受損。臉部紅斑（左下）、下肢狼瘡青斑（右下）、形成紫紅色染色狼瘡細(xì)胞為SLE的典型病變。右上圖為SLE發(fā)病的全球分布。高發(fā)區(qū)低發(fā)區(qū)未知區(qū)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：高發(fā)區(qū)低發(fā)區(qū)未知區(qū)與SLE相關(guān)的趨化因子IL-8TNF-aIP-10CCR4MCP-1與SLE相關(guān)的趨化因子IL-8與SLE相關(guān)的趨化因子IL-8SLE患者紅細(xì)胞表面 IL-8R 結(jié)合IL-8 活性下降，使血循環(huán)IL-8 清除速率下降TNF-aSLE患者血漿和尿中TNF-a 增高與SLE相關(guān)的趨化因子IL-8與SLE相關(guān)的趨化因子IP-10IFN 誘導(dǎo)蛋白，特異趨化Th1細(xì)胞，影響IFN-g 分泌，密切影響 SLE活動(dòng)。

39、CCR4表達(dá)于Th2細(xì)胞，活動(dòng)期SLE患者CCR4表達(dá)明顯升高，與SLE活動(dòng)指數(shù)明顯相關(guān)。與SLE相關(guān)的趨化因子IP-10與SLE相關(guān)的趨化因子MCP-1SLE 狼瘡腎炎患者M(jìn)CP-1 明顯升高，促進(jìn)新月體形成和腎間質(zhì)損害?？傊?，趨化因子促進(jìn)了白細(xì)胞浸潤(rùn)、蛋白尿和腎損傷，與SLE發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。與SLE相關(guān)的趨化因子MCP-1總之，趨化因子促進(jìn)了白細(xì)胞浸MCP-1Lymphotactin, LtnIL-8重 要 趨 化 因 子 舉 例MCP-1重 要 趨 化 因 子 舉 例MCP-1Monocyte Chemoattractant Protein-1第1個(gè)被克隆的的CC族趨化因子99個(gè)氨基酸

40、，10KD受體為CCR2趨化和激活單核細(xì)胞，參與炎癥和組織修復(fù)激活T、NK細(xì)胞，提高CTL殺傷作用與Th2型免疫應(yīng)答密切相關(guān)MCP-1Monocyte Chemoattractant Lymphotactin, LtnC族趨化因子唯一的成員人和小鼠 1 號(hào)染色體93個(gè)氨基酸，10KD缺乏第1，3個(gè)保守的Cys 殘基具有比其他趨化因子長(zhǎng)2030個(gè)氨基酸的C 端O連接糖蛋白Lymphotactin, LtnC族趨化因子唯一的成員Ltn的表達(dá)與調(diào)節(jié)主要由激活的CD8T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)生NK T、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、gd T細(xì)胞、Th1、DC、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也可表達(dá)。小鼠的脾臟、胸腺有少量表達(dá)；

41、人廣泛分布，淋巴組織最高，胸腺、脾臟、外周血較高；CD28、IL-2、g-IFN可抑制其表達(dá)；IL-4可促進(jìn)其表達(dá)Ltn的表達(dá)與調(diào)節(jié)主要由激活的CD8T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)Ltn 的受體XCR1人XCR1，3p21染色體，333個(gè)氨基酸第二個(gè)胞內(nèi)區(qū)為保守的HRYLSVV序列T、NK、B、中粒細(xì)胞均有表達(dá)；胎盤(pán)、胸腺、脾臟表達(dá)較高；功能尚不清楚Ltn 的受體XCR1人XCR1，3p21染色體，333Ltn 的生理作用主要作用于CD8T細(xì)胞和NK抑制CD4T細(xì)胞；促進(jìn)CD8T細(xì)胞增生表皮gdT細(xì)胞表達(dá)大量Ltn，可維持粘膜完整性，增強(qiáng)粘膜免疫；促進(jìn)CD8T 和NK 浸潤(rùn)和激活，增強(qiáng)抗腫瘤功能；Ltn 的生理作用主要作用于CD8T細(xì)胞和NKLtn 的病理作用可能參與腎小球內(nèi)白細(xì)胞浸潤(rùn)，新月體形成等病理過(guò)程。環(huán)狀泰爾梨漿蟲(chóng)感染