中藥新藥臨床研究一般原則

1、 一、概述依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法，為體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，遵循中醫(yī)藥研究規(guī)律，繼承傳統(tǒng)，鼓勵(lì)創(chuàng)新，進(jìn)一步提高中藥新藥臨床試驗(yàn)的水平和質(zhì)量，推動(dòng)中藥新藥的研究與發(fā)展，特制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是為中藥新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供一般性方法學(xué)指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則是在2002年中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）的基礎(chǔ)上，基于中藥新藥臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀，結(jié)合近年來(lái)中醫(yī)藥學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)等的新進(jìn)展，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則而制定。本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)中藥新藥的臨床試驗(yàn)需符合倫理學(xué)原則，充分保護(hù)受試者的安全；強(qiáng)調(diào)中藥新藥臨床試驗(yàn)是以研究藥物的臨床價(jià)值為目標(biāo)；強(qiáng)調(diào)在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)時(shí)，根據(jù)藥物的潛在臨床作用制

2、定整體臨床試驗(yàn)計(jì)劃的重要性；強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)具有邏輯性，應(yīng)重視早期探索性研究，不同階段的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)應(yīng)具有明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?；?qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)重視獲取的階段性研究數(shù)據(jù)，不斷地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估，及時(shí)調(diào)整下一步研究計(jì)劃，以降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)客觀地評(píng)價(jià)中藥新藥的臨床療效及其特點(diǎn)，確證性臨床試驗(yàn)有效性應(yīng)以臨床結(jié)局指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。強(qiáng)調(diào)重視中藥新藥的安全性研究，修訂了心、肝、腎重要臟器安全性評(píng)價(jià)的具體要求，對(duì)于長(zhǎng)期治療不危及生命疾病的藥物需XX療程進(jìn)行安全性研究。明確了中藥新藥開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的要求、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的原則以及臨床價(jià)值在風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估中的重要性。本指導(dǎo)原則

3、強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過(guò)程中的質(zhì)量控制，列出了需要關(guān)注的影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的常見(jiàn)因素，提出了中藥新藥臨床試驗(yàn)用安慰劑研制的要求。需要說(shuō)明的是，本指導(dǎo)原則旨在提供一般性方法學(xué)指導(dǎo)，不排斥其他科學(xué)方法的合理應(yīng)用。申請(qǐng)人如果能夠以充分的證據(jù)說(shuō)明本指導(dǎo)原則以外的方法具備科學(xué)性和合理性，同樣可以獲得認(rèn)可。申請(qǐng)人還應(yīng)關(guān)注疾病診斷、治療方法的不斷進(jìn)步，藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)的修訂完善，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過(guò)程中作出相應(yīng)的調(diào)整。二、倫理學(xué)及受試者的保護(hù) 尊重、保護(hù)受試者的權(quán)益、安全和健康是臨床試驗(yàn)倫理學(xué)的基本原則。 中藥新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施應(yīng)符合赫爾辛基宣言等國(guó)際公認(rèn)的倫理原則，同時(shí)要符合我國(guó)藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)、藥

4、物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范和藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則等相關(guān)倫理要求。 鑒于中醫(yī)藥的特點(diǎn)，中藥新藥臨床試驗(yàn)倫理尚需要關(guān)注如下問(wèn)題：藥物組方與主治中醫(yī)證候的方證相應(yīng)問(wèn)題；當(dāng)中藥與化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，藥物間相互作用所可能產(chǎn)生的安全性問(wèn)題；有毒藥材或長(zhǎng)期臨床使用的安全性問(wèn)題等。三、中藥新藥臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)中藥新藥的研制是基于中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐，中醫(yī)證候的觀察和療效評(píng)價(jià)是中藥新藥臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容之一。中醫(yī)證候既是目標(biāo)適應(yīng)癥的納入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。中醫(yī)證候的療效評(píng)價(jià)方法應(yīng)具有科學(xué)性，所獲得的臨床受益應(yīng)具有公認(rèn)的臨床價(jià)值。主治為病證結(jié)合的中藥新藥臨床試驗(yàn)，主要療效指標(biāo)應(yīng)選擇臨床結(jié)局指標(biāo)或公

5、認(rèn)的替代指標(biāo)。主要療效指標(biāo)如為改善癥狀、體征或疾病狀態(tài)，提高患者生存質(zhì)量，其臨床價(jià)值應(yīng)是公認(rèn)的，并且應(yīng)對(duì)疾病的臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)不利的影響。中藥新藥臨床試驗(yàn)需充分關(guān)注證候轉(zhuǎn)化對(duì)藥物有效性、安全性評(píng)價(jià)的影響。中藥復(fù)方制劑需注意方證相應(yīng)，并針對(duì)預(yù)先擬定的中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)價(jià)。中藥有效成份、有效部位制劑等需進(jìn)行中醫(yī)證候探索性研究，為期中醫(yī)證候的確證性研究提供依據(jù)。四、中藥新藥臨床試驗(yàn)計(jì)劃的制定及研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的控制以注冊(cè)為目的的新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)有邏輯、有步驟的過(guò)程，在這一過(guò)程中，早期小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果，為后續(xù)更大規(guī)模的、目的性更強(qiáng)的臨床試驗(yàn)提供重要信息，用以進(jìn)一步判斷藥物的臨床價(jià)值和安全性風(fēng)險(xiǎn)。為了更好地降低藥

6、物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人在研發(fā)早期需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、立題依據(jù)及非臨床研究的結(jié)果，擬定目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，確定藥物的臨床定位、預(yù)期的臨床價(jià)值和使用方法等，據(jù)此制定適宜的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。申請(qǐng)人還應(yīng)該意識(shí)到，藥物無(wú)效或存在安全性問(wèn)題，未必在臨床前的研究階段即顯現(xiàn)出來(lái)。因此，即使進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的藥物能否成為上市的新藥仍有待科學(xué)的臨床研究與評(píng)價(jià)。藥物臨床試驗(yàn)計(jì)劃通常包括不同階段及試驗(yàn)?zāi)康牡呐R床試驗(yàn)方案，在每個(gè)階段均需進(jìn)行研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括臨床定位是否準(zhǔn)確、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)可行、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制是否良好等，并對(duì)計(jì)劃適時(shí)作出調(diào)整，以規(guī)避藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。（一）藥物的臨床定位臨床定位是指中藥新藥在擬定

7、目標(biāo)適應(yīng)癥中預(yù)期的治療作用，該作用應(yīng)具有公認(rèn)的臨床價(jià)值?？陀^、恰當(dāng)?shù)呐R床定位可以降低藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。確定藥物的臨床定位需考慮：適應(yīng)癥疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律；適應(yīng)癥疾病現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)進(jìn)展，所能達(dá)到的治療水平，中醫(yī)藥目前在目標(biāo)適應(yīng)癥治療中的作用和地位及藥物潛在的臨床價(jià)值；需明確是治療用藥還是預(yù)防用藥，是影響疾病進(jìn)程還是改善癥狀，是聯(lián)合現(xiàn)有治療方法還是單獨(dú)使用等。（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性在中藥新藥確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，主要療效指標(biāo)必須明確，如果主要療效指標(biāo)不明確或者試驗(yàn)結(jié)束后才確定或更換主要療效指標(biāo)都會(huì)帶來(lái)有效性評(píng)價(jià)的問(wèn)題。主要療效指標(biāo)如采用替代指標(biāo)，應(yīng)預(yù)先設(shè)定，且應(yīng)被廣泛認(rèn)可。在進(jìn)行等效性或非劣效

8、性試驗(yàn)時(shí)，非劣效或等效“界值”的確定應(yīng)有充分的依據(jù)，如果依據(jù)不足，將可能無(wú)法證明藥物的有效性。對(duì)臨床需要長(zhǎng)期或反復(fù)使用的藥物，應(yīng)有足夠的樣本量及藥物的暴露時(shí)間和暴露劑量，以充分觀察藥物的安全性。（三）早期探索性臨床試驗(yàn)加強(qiáng)早期探索性臨床試驗(yàn)的研究，將有助于及時(shí)評(píng)估臨床定位是否恰當(dāng)、臨床受益大小、給藥劑量和療程的合理性、預(yù)期或非預(yù)期不良反應(yīng)嚴(yán)重程度和發(fā)生率等方面是否存在問(wèn)題，以降低后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。（四）臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過(guò)程應(yīng)考慮到臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制不佳所帶來(lái)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。諸如臨床試驗(yàn)預(yù)先未設(shè)計(jì)導(dǎo)入期，對(duì)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)未預(yù)先建立一致性檢測(cè)要求；未按隨機(jī)要求入組，未按規(guī)定使用合并用藥

9、，研究者對(duì)療效觀測(cè)指標(biāo)測(cè)量方法的培訓(xùn)欠缺等，均將影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能支持其有效性、安全性評(píng)價(jià)。五、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估，一般是指受試者使用受試藥物以后所能獲得的治療方面的受益與所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)之間平衡的把握，應(yīng)該充分考慮臨床價(jià)值在風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估中的重要性，以評(píng)價(jià)其是否具有上市價(jià)值。受益主要體現(xiàn)在所治療疾病的病情程度的改善，疾病持續(xù)時(shí)間的縮短，生命維持時(shí)間的XX和生存質(zhì)量的提高等方面。風(fēng)險(xiǎn)主要包括不良反應(yīng)的類型、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間及發(fā)生頻率等。（一）開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的要求1完整的數(shù)據(jù)庫(kù)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)庫(kù)越大、越全面，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件/治療藥物的情況及與其相比的安全性，

10、治療的目標(biāo)適應(yīng)癥人群受益程度、療程長(zhǎng)短等。2合理的對(duì)照合理的對(duì)照能夠獲取比較性的療效和安全性數(shù)據(jù)，有助于分析藥物療效和不良反應(yīng)是藥物所致還是由于其他因素所致。采用安慰劑對(duì)照不僅可以了解藥物的“絕對(duì)”療效，便于清晰地評(píng)價(jià)安全性（區(qū)分藥物本身所致不良反應(yīng)以及來(lái)自潛在疾病或并發(fā)疾病的不良反應(yīng)等），還可以檢測(cè)試驗(yàn)本身的靈敏度。采用陽(yáng)性藥物對(duì)照有助于獲得倫理學(xué)的批準(zhǔn)，可獲得中藥新藥與已上市公認(rèn)有效藥物的“相對(duì)”有效性和安全性。采用安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照的三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)具備許多優(yōu)點(diǎn)，不僅可以獲得藥物的“絕對(duì)”療效以及試驗(yàn)檢測(cè)靈敏度的內(nèi)部證據(jù)，還可以同時(shí)進(jìn)行與陽(yáng)性藥物療效等方面的對(duì)比研究。在符合倫理學(xué)的前提下，

11、應(yīng)有安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估。采用三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則有助于判斷臨床價(jià)值，以獲得更好的支持上市的證據(jù)。3足夠的隨訪應(yīng)對(duì)所有的受試者訪視到試驗(yàn)結(jié)束，必要時(shí)甚至隨訪到試驗(yàn)結(jié)束之后。特別是在需要長(zhǎng)期治療的研究中，足夠長(zhǎng)時(shí)間的隨訪對(duì)確定其安全性非常關(guān)鍵。隨訪應(yīng)包括脫落病例及因達(dá)到了觀測(cè)的主要結(jié)局而提前完成研究的受試者。隨訪的持續(xù)時(shí)間需要根據(jù)藥物的具體情況而定。4查實(shí)退出研究的原因不論是研究者決定的退出還是受試者決定的退出，都應(yīng)查明退出的原因，尤其關(guān)注是否因?yàn)榇嬖诎踩詥?wèn)題。應(yīng)對(duì)因安全性問(wèn)題而退出者持續(xù)隨訪到不良事件完全消除或穩(wěn)定（醫(yī)學(xué)上認(rèn)為可以停止觀察）為止，并在研究病

12、歷和病例報(bào)告表中記錄隨訪數(shù)據(jù)。對(duì)研究過(guò)程中受試者出現(xiàn)異常的實(shí)驗(yàn)室數(shù)值，即使尚未達(dá)到規(guī)定的不良事件的程度，也應(yīng)當(dāng)全面收集相關(guān)信息，并加以記錄和必要的隨訪。應(yīng)當(dāng)要求退出研究的受試者繼續(xù)提供有關(guān)信息，以判斷是否為嚴(yán)重或顯著安全性問(wèn)題，否則將影響對(duì)藥物安全性的科學(xué)評(píng)價(jià)。 （二）風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估重點(diǎn) 針對(duì)所完成臨床試驗(yàn)的有效性、安全性數(shù)據(jù)，需整體評(píng)價(jià)是否具備風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的條件，在此基礎(chǔ)上方可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中應(yīng)提供風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的分析與結(jié)論。1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)對(duì)各期臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的全部的不良事件和嚴(yán)重不良事件等進(jìn)行合理的因果判斷，以不良反應(yīng)類型、發(fā)生率和嚴(yán)重程度等來(lái)評(píng)價(jià)藥物的安全性風(fēng)

13、險(xiǎn)。還需要關(guān)注安全性數(shù)據(jù)是否完整充分、有無(wú)遺漏；發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是否與對(duì)照組進(jìn)行合理的比較，是否包括少見(jiàn)的、非預(yù)期的、嚴(yán)重的及劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，有無(wú)存在同類藥物的安全性問(wèn)題等。2受益評(píng)估重點(diǎn)對(duì)各期臨床試驗(yàn)的全部有效性結(jié)果進(jìn)行合理分析，各期臨床試驗(yàn)有效性結(jié)果應(yīng)為具有邏輯的證據(jù)鏈。應(yīng)以公認(rèn)的臨床結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)藥物帶來(lái)的受益。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括試驗(yàn)的納入人群是否代表方案中的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，是否有合理的對(duì)照，主要療效指標(biāo)是否恰當(dāng)，統(tǒng)計(jì)分析方法是否正確，研究結(jié)論是否確切，主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)的有效性結(jié)果之間的一致性等。（三）風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估原則針對(duì)不同的疾病、同種疾病不同的嚴(yán)重程度，對(duì)于治療所

14、期望的療效以及可以承受的風(fēng)險(xiǎn)是不同的。應(yīng)該區(qū)分藥物針對(duì)疾病某一方面的有效性和患者的受益這兩個(gè)概念，兩者既有關(guān)聯(lián)又有區(qū)別?；颊叩氖芤嫘枰杂行宰鳛榛A(chǔ)，但對(duì)疾病某一方面有效的藥物未必使該疾病患者受益。受益評(píng)估更看重的是臨床結(jié)局指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)的結(jié)果所體現(xiàn)的臨床價(jià)值。對(duì)于安全性的可接受性，會(huì)因受益大小、疾病類型和嚴(yán)重程度的不同而變化，其風(fēng)險(xiǎn)/受益的平衡點(diǎn)是不同的。在藥物的風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估中，通常不能僅僅局限于所研發(fā)藥物的安全性和有效性，還應(yīng)該兼顧與現(xiàn)有的治療藥物、治療水平進(jìn)行必要的比較，依據(jù)其受益所體現(xiàn)的臨床價(jià)值的大小，其風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受，以綜合評(píng)估是否受益大于風(fēng)險(xiǎn)，具備上市價(jià)值。相對(duì)于疾病對(duì)

15、人體的危害及現(xiàn)有治療方法及水平，藥物的療效與對(duì)照藥物相比體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)或特色并能夠使患者受益且具有臨床價(jià)值，如果藥物的不良反應(yīng)可接受，則具有上市價(jià)值；如果藥物的不良反應(yīng)比較大，則需要結(jié)合適應(yīng)癥特點(diǎn)、適應(yīng)人群的特點(diǎn)、疾病本身對(duì)人體的危害及其現(xiàn)有治療藥物和治療方法、不良反應(yīng)是否可控、可防等因素，綜合評(píng)估其是否具有上市價(jià)值。藥物的療效與對(duì)照藥物相比未體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)或特色，或雖體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)或特色，但相對(duì)于現(xiàn)有治療方法及水平，患者受益的臨床價(jià)值不大，如果藥物的不良反應(yīng)比較大，則不具有上市價(jià)值；如果藥物的不良反應(yīng)可接受，申請(qǐng)人應(yīng)充分評(píng)估其是否具有上市價(jià)值，否則應(yīng)考慮繼續(xù)研發(fā)的必要性。藥物風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)

16、程。申請(qǐng)人應(yīng)該通過(guò)不斷的研究，在不同階段的臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)都進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益的評(píng)估，以及時(shí)評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)和與受益關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)程度。在受益的基礎(chǔ)上通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，盡量減少風(fēng)險(xiǎn)，努力達(dá)到受益最大化。藥物獲準(zhǔn)上市后，還需通過(guò)期臨床試驗(yàn)等進(jìn)行上市后再評(píng)價(jià)，以考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，尤其發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的、非預(yù)期的、特殊的、嚴(yán)重的、長(zhǎng)期使用時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。當(dāng)收集到更多的有效性、安全性數(shù)據(jù)時(shí)，需要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/受益重新作出評(píng)估，如果風(fēng)險(xiǎn)大于受益，即使藥物已經(jīng)上市也應(yīng)撤市。六、中藥新藥期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)I期臨床試驗(yàn)是對(duì)藥物進(jìn)行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，包括人體耐受性試驗(yàn)和人體藥代動(dòng)力學(xué)

17、等研究。人體耐受性試驗(yàn)是觀察人體對(duì)于藥物的耐受程度，其目的是為期臨床試驗(yàn)確定合適的劑量，為用藥間隔和療程等提供依據(jù)。中藥新藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)參照化學(xué)藥品關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)的技術(shù)要求，本指導(dǎo)原則中不再涉及相關(guān)內(nèi)容。（一）I期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)I期人體耐受性試驗(yàn)首先要進(jìn)行單次給藥耐受性試驗(yàn)，針對(duì)藥物的用藥劑量進(jìn)行探索研究，在此基礎(chǔ)上確定是否進(jìn)行連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)。1.單次給藥耐受性試驗(yàn)（1）受試者一般選擇健康志愿者，年齡：18歲50歲，同批受試者年齡相差不宜超過(guò)10歲。男女?dāng)?shù)量最好相等。女性受試者應(yīng)排除月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期。體格檢查包括體重、身高符合標(biāo)準(zhǔn)范圍，無(wú)陽(yáng)性體征發(fā)現(xiàn)，如心、肺聽(tīng)診及

18、血壓正常，胸、腹部叩、觸診無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯的皮下淋巴結(jié)腫大等。實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括：血、尿、大便常規(guī)。除本指導(dǎo)原則要求的必須觀察的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目外，還應(yīng)進(jìn)行盡量全面的血液生化學(xué)檢查、凝血相關(guān)指標(biāo)、傳染性疾病篩查以及胸片、B超、心電圖（ECG）等檢查。上述檢查結(jié)果均應(yīng)在正常范圍內(nèi)。婦產(chǎn)科藥物的期臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇月經(jīng)規(guī)律的近期無(wú)生育需求的女性作為受試者。除非是兒科方面的特殊需要，兒童不作為受試者。毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心、肝、腎、血液功能基本正常的輕型患者為受試者。制定排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮：近期參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)；近期曾應(yīng)用各種藥物者（包括中藥）；3個(gè)月內(nèi)用過(guò)已知對(duì)某臟

19、器有損害的藥物或目前正在使用藥物者；3個(gè)月內(nèi)有獻(xiàn)血史；有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏性體質(zhì)者；有心、肝、腎等病史者；與受試藥物作用有關(guān)病史者；有其他影響藥物吸收、分布、代謝和排泄等因素者。（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)I期臨床試驗(yàn)可以是開(kāi)放、基線對(duì)照的。為避免干擾，鼓勵(lì)采用隨機(jī)化和盲法等設(shè)計(jì)，以排除受試者之間的主觀癥狀的相互影響和研究者判斷癥狀時(shí)的主觀因素影響，以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)波動(dòng)的影響，以提高觀察結(jié)果的可靠性。有時(shí)為了判明臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的某些不良反應(yīng)確是由于藥物所引起，而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素（如環(huán)境或生理性波動(dòng)等）所致，可設(shè)置安慰劑對(duì)照以助于說(shuō)明問(wèn)題。（3）試驗(yàn)例數(shù)I期臨床試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn)例數(shù)

20、的確定需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、藥理毒理研究結(jié)果所提示預(yù)計(jì)的安全性范圍、預(yù)期活性、擬定的目標(biāo)適應(yīng)癥情況等確定。從初試起始劑量到最大變量之間設(shè)若干組。各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行，一般先由低劑量開(kāi)始，每劑量23人，接近治療量后，每組68人。在低劑量組，病例數(shù)可以適當(dāng)減少，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量逐漸遞增，遞增的目的是便于盡快發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。如果藥物的活性較強(qiáng)或毒性較大時(shí)，劑量遞增梯度應(yīng)縮小，可多設(shè)幾個(gè)組，并增加試驗(yàn)例數(shù)。（4）給藥途徑根據(jù)藥物的立題依據(jù)確定給藥途徑?？诜o藥者，一般應(yīng)在禁食12小時(shí)后空腹服藥。（5）觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)要全面，除必須進(jìn)行的臨床癥狀、生命體征觀察及實(shí)驗(yàn)室檢查外，還應(yīng)該根據(jù)藥

21、物既往人用經(jīng)驗(yàn)所提示的毒性、非臨床安全性研究所明確或提示的毒性靶器官、同類藥物的毒性靶器官等增加一些特殊觀察指標(biāo)，以及增加臨床前所提示的預(yù)期的藥理作用的指標(biāo)。常規(guī)檢查指標(biāo)：臨床癥狀，體征，實(shí)驗(yàn)室檢查（范圍包括心血管、呼吸、消化、泌尿、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等）。外用制劑局部用藥物應(yīng)注重觀察局部刺激癥狀，注射劑還應(yīng)重點(diǎn)觀察過(guò)敏反應(yīng)等。用藥前后均應(yīng)作詳細(xì)記錄。特殊檢查指標(biāo)：指為觀察藥物可能存在的不良反應(yīng)而做的檢查。應(yīng)針對(duì)非臨床安全性研究結(jié)果設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性觀察指標(biāo)。（6）觀察時(shí)點(diǎn)應(yīng)根據(jù)具體藥物特點(diǎn)和給藥方法的不同來(lái)確定。在試驗(yàn)前1周內(nèi)或盡可能在短時(shí)間內(nèi)完成全部檢查指標(biāo)，給藥后應(yīng)密切觀察受試者的一般情況、

22、呼吸、心率、血壓、體溫及ECG等，觀察時(shí)點(diǎn)應(yīng)根據(jù)具體藥物特點(diǎn)來(lái)確定。一般給藥后24小時(shí)、72小時(shí)觀察全部指標(biāo)，個(gè)別藥物可觀察25天。出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直到恢復(fù)正常。注射劑從給藥開(kāi)始即需密切觀察受試者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并增加相關(guān)安全性指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)點(diǎn)。（7）試驗(yàn)終止指標(biāo)耐受性試驗(yàn)不僅要找出不出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量，還應(yīng)了解出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)的劑量及其性質(zhì)。根據(jù)適應(yīng)癥的不同，應(yīng)預(yù)先規(guī)定出現(xiàn)何種程度的不良反應(yīng)時(shí)作為試驗(yàn)終止指標(biāo)。通常以受試者出現(xiàn)半數(shù)輕度不良反應(yīng)為試驗(yàn)終止指標(biāo)，對(duì)于抗腫瘤藥物等可規(guī)定出現(xiàn)較嚴(yán)重的毒性反應(yīng)作為試驗(yàn)終止指標(biāo)。在劑量遞增過(guò)程中如出現(xiàn)了不良反應(yīng)，雖未達(dá)到設(shè)計(jì)的最大劑量，亦應(yīng)終

23、止試驗(yàn)。在達(dá)到最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。（8）劑量設(shè)計(jì)根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果首先設(shè)計(jì)“起始劑量”及“最大劑量”。劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重，以保證受試者安全為原則。起始劑量設(shè)計(jì)，下述四種方法可供參考。Blach well法：最敏感動(dòng)物藥物單次給藥毒性的LD50的1/600或最小有效劑量的1/60以下。改良Blach well法（考慮安全性）：兩種動(dòng)物藥物單次給藥毒性LD50的1/600及兩種動(dòng)物藥物重復(fù)給藥毒性的有毒劑量的1/60以下，本法考慮了非臨床研究4種試驗(yàn)（包括藥物單次給藥毒性和藥物重復(fù)給藥毒性）的安全因素，較為妥善，是目前常用的方案。Dollry法（考慮有效性）：最敏感動(dòng)物最小有效劑

24、量的1/501/100或同類藥物臨床治療劑量的1/10以下。改良Fibonacci法（起始劑量較大，用于抗腫瘤藥物）：小鼠藥物單次給藥毒性LD10的1/100或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/401/30為起始劑量。本方法簡(jiǎn)單易行，曾較多用。但只憑一二種動(dòng)物進(jìn)行估算，LD10及最低毒性劑量變動(dòng)幅度較大。由于藥物的不同，選擇起始劑量的方法也不一樣，沒(méi)有固定模式，應(yīng)視具體情況而定。對(duì)那些有明顯藥理活性的中藥新藥，起始劑量還應(yīng)更小。中藥注射劑過(guò)敏反應(yīng)有時(shí)在極低劑量即可出現(xiàn)，切不可機(jī)械地按動(dòng)物的劑量折算為人用劑量。最大劑量的估算，可參考臨床應(yīng)用該類藥物單次最大劑量設(shè)定。下述二種方法亦可供參考：動(dòng)物在藥物重復(fù)給

25、藥毒性研究中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10。動(dòng)物在藥物重復(fù)給藥毒性研究中最大耐受量的1/51/2。如試驗(yàn)達(dá)到最大劑量受試者仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他較嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，也應(yīng)終止試驗(yàn)。（9）劑量梯度在“起始劑量”及“最大劑量”的范圍內(nèi)，按遞增比例分若干個(gè)劑量級(jí)別，劑量級(jí)別的多少需視藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要而定，一般不少于5個(gè)劑量組。先由低劑量開(kāi)始，每劑量23人；接近治療量后，每組68人；在達(dá)到最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，一般即可終止試驗(yàn)，并以此為最大耐受量。耐受性試驗(yàn)時(shí)，每名受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量

26、遞增與累積耐受性試驗(yàn)，以確保受試者安全。每個(gè)劑量需要一組受試者，要在一個(gè)劑量組試驗(yàn)結(jié)束后才能進(jìn)行下一個(gè)劑量組的試驗(yàn)。通常低劑量試驗(yàn)如果安全性可靠，再進(jìn)行下一個(gè)劑量的試驗(yàn)，依此類推。高風(fēng)險(xiǎn)品種（如中藥注射劑），建議對(duì)起始劑量組受試者逐例進(jìn)行試驗(yàn)。2.連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)是在單次給藥的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物臨床使用的療程，以劑量遞增的方式分不同的組別連續(xù)給藥，以對(duì)藥物進(jìn)行更進(jìn)一步的耐受性和安全性評(píng)價(jià)。連續(xù)給藥的研究方法與單次給藥基本相同，但需注意如下問(wèn)題：（1）受試者的選擇：由于連續(xù)給藥的療程較單次給藥長(zhǎng)，因此藥物本身對(duì)受試者健康的影響更復(fù)雜，如果藥物對(duì)生育、免疫功能等方面有影響的話，可

27、考慮以相關(guān)疾病輕型患者為主。（2）劑量設(shè)計(jì)：連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)通常至少應(yīng)進(jìn)行2個(gè)劑量組，每組68人。給藥劑量為單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的最大劑量（稱為“最大耐受量”）下降1個(gè)劑量進(jìn)行連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)。如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則再下降1個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)；如試驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，即上升一個(gè)劑量（即用最大耐受量）進(jìn)行耐受性試驗(yàn)。（3）療程：當(dāng)藥物所擬定適應(yīng)癥預(yù)計(jì)臨床治療需要長(zhǎng)期給藥時(shí)（如連續(xù)治療6個(gè)月或以上，或者間斷治療的累計(jì)時(shí)間大于6個(gè)月），除非受藥物的毒性或藥理作用所禁忌，連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)建議不少于4周。（二）不良事件/不良反應(yīng)的觀察與判斷必須確保受試者的安全，在試驗(yàn)期間

28、必須對(duì)所有不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)并詳細(xì)加以記錄，同時(shí)為發(fā)生任何不良事件/不良反應(yīng)的受試者提供有效的醫(yī)療處理。對(duì)不良事件的判斷不僅要回答是否與藥物有關(guān)，還要考慮是否與劑量相關(guān)。鑒于中藥有性味、歸經(jīng)的特殊性，期臨床試驗(yàn)也可研究與中藥藥性相關(guān)的不良反應(yīng)。（三）期耐受性試驗(yàn)的總結(jié)要點(diǎn)由負(fù)責(zé)期耐受性試驗(yàn)的主要研究者作出總結(jié)?？偨Y(jié)內(nèi)容主要包括：未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量；發(fā)生不良反應(yīng)的劑量；不良反應(yīng)的表現(xiàn)，發(fā)生時(shí)間，持續(xù)時(shí)間，有無(wú)前期征兆等。如發(fā)現(xiàn)個(gè)別受試者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件/重要不良事件確屬藥物所致，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行劑量相關(guān)性分析。對(duì)不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸應(yīng)注意觀察是漸次加重還是自行緩解。對(duì)不良反應(yīng)分析應(yīng)詳細(xì)列表。 需明確I期臨

29、床試驗(yàn)的安全劑量，結(jié)合人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果（如有），推薦期臨床試驗(yàn)的劑量、給藥方案、安全性指標(biāo)等。在推薦期臨床試驗(yàn)的劑量時(shí)也應(yīng)考慮不良反應(yīng)的危害程度。不良反應(yīng)危害較輕、易耐受、不需處理、不影響日?；顒?dòng)者，可推薦較大劑量。不良反應(yīng)的危害性大的藥物，盡管用藥劑量在耐受量以下，考慮到個(gè)體差異，一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重，則應(yīng)推薦較小劑量。（四）期耐受性試驗(yàn)中應(yīng)注意的問(wèn)題1如I期耐受性試驗(yàn)的“最大劑量”設(shè)計(jì)過(guò)低，未達(dá)到藥物實(shí)際的最大耐受量，將導(dǎo)致得出的期臨床試驗(yàn)推薦劑量偏低，可能直接影響期臨床試驗(yàn)藥物的有效性。2耐受性試驗(yàn)由于受試者例數(shù)較少，因此對(duì)受試者在受試過(guò)程中出現(xiàn)的變化，逐例進(jìn)行專業(yè)分析顯得十分重要。

30、有些檢測(cè)數(shù)據(jù)變化雖在正常參考值范圍內(nèi)，也應(yīng)從專業(yè)上仔細(xì)判斷是否有臨床意義。 3應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人之間的種屬差異，以及毒理研究所提供的安全劑量與人體試驗(yàn)存在差距的可能性，對(duì)安全性指標(biāo)的設(shè)計(jì)要全面并科學(xué)評(píng)價(jià)。4由于某些受試者受到試驗(yàn)環(huán)境及知情同意書等的暗示影響，可能會(huì)出現(xiàn)頭昏、乏力或胃腸反應(yīng)等癥狀，如果采用隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照等設(shè)計(jì)，會(huì)有利于排除上述干擾，對(duì)耐受性試驗(yàn)結(jié)果作出正確判斷。5I期耐受性試驗(yàn)如果是以患者為受試者，在不增加受試者痛苦的前提下，可同時(shí)進(jìn)行一些無(wú)創(chuàng)傷性檢查以觀察藥效。七、中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮如果I期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持后續(xù)的臨床試驗(yàn)，則應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)計(jì)劃，分階段

31、通過(guò)多個(gè)不同目的的臨床試驗(yàn)逐步探索和確證藥物的有效性和安全性。本章節(jié)重點(diǎn)闡述設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)考慮的主要內(nèi)容，包括臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒛繕?biāo)適應(yīng)癥人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，有效性和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)等。（一）試驗(yàn)?zāi)康拇_定一項(xiàng)中藥新藥的臨床試驗(yàn)?zāi)康?，需依?jù)臨床試驗(yàn)計(jì)劃整體考慮，明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)是探索性試驗(yàn)或確證性試驗(yàn)，應(yīng)充分評(píng)估既往藥理毒理研究或臨床試驗(yàn)所提供的數(shù)據(jù)，明確擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)需回答的問(wèn)題，并注意各項(xiàng)臨床試驗(yàn)之間合理有序地銜接。試驗(yàn)?zāi)康氖窃O(shè)計(jì)和制定臨床試驗(yàn)方案的前提。1確立試驗(yàn)?zāi)康牡脑瓌t一項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般確定一個(gè)主要目的，根據(jù)需要有時(shí)可以有次要試驗(yàn)?zāi)康?。需要根?jù)試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_主要療效指標(biāo)、次要療效指

32、標(biāo)及安全性指標(biāo)等。2確定試驗(yàn)?zāi)康牡囊罁?jù)（1）（2）藥理、毒理研究結(jié)果。（3）前期的臨床試驗(yàn)結(jié)果。（4）藥品監(jiān)督管理部門的相關(guān)要求。3試驗(yàn)?zāi)康牡谋硎鲈囼?yàn)?zāi)康牡谋硎鰬?yīng)清晰明確，主要圍繞受試者、設(shè)計(jì)方法、探索性臨床試驗(yàn)/確證性臨床試驗(yàn)，有效性和安全性指標(biāo)等表述，注意突出主要試驗(yàn)?zāi)康?。如針?duì)一個(gè)中藥復(fù)方制劑，適應(yīng)癥擬定為2型糖尿病（氣陰兩虛證），試驗(yàn)?zāi)康谋硎鰹椤耙蕴腔t蛋白復(fù)常率為主要療效指標(biāo)，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)受試藥物用于治療2型糖尿?。怅巸商撟C）有效性和安全性的確證性臨床試驗(yàn)”。（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須遵循對(duì)照、隨機(jī)和重

33、復(fù)的原則，這些原則是減少臨床試驗(yàn)偏倚的基本保障。（1）對(duì)照為了評(píng)價(jià)一個(gè)藥物的療效和安全性，必須設(shè)立可供比較的對(duì)照。常用的對(duì)照有安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性藥對(duì)照、劑量對(duì)照等。（2）隨機(jī)隨機(jī)是指參加臨床試驗(yàn)的每一個(gè)受試者都有相同機(jī)會(huì)進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組。隨機(jī)化有利于避免選擇性偏倚，使得受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M是隨機(jī)的，從而保證各種影響療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)的因素（已知或未知）在不同組別中分布均衡，保證了不同組別間的受試者的可比性。（3）重復(fù)重復(fù)是指在相同試驗(yàn)條件下獨(dú)立重復(fù)試驗(yàn)的次數(shù)，在臨床試驗(yàn)中指各組受試者的數(shù)量。足夠多的重復(fù)可以增加試驗(yàn)的可靠性，從而正確地反映藥物的療效和安全性。樣本量的計(jì)算方法可參照本原則中

34、“樣本量”的有關(guān)要求和相關(guān)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則。2臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本方法（1）隨機(jī)化隨機(jī)化方法通常分為三類：完全隨機(jī)化、限制性隨機(jī)化和適應(yīng)性隨機(jī)化。通常用計(jì)算機(jī)編程來(lái)產(chǎn)生隨機(jī)分組方案。隨機(jī)分組方案需有重現(xiàn)性。完全隨機(jī)化：除了對(duì)受試者數(shù)量以及各試驗(yàn)組之間受試者的分配比例有限制外，對(duì)隨機(jī)化序列的產(chǎn)生不加任何限制。限制性隨機(jī)化：主要包括分層、區(qū)組隨機(jī)，是臨床試驗(yàn)中最常用的方法。分層因素應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮陀绊懺囼?yàn)結(jié)果的因素來(lái)確定，如試驗(yàn)中心、疾病亞型等都可作為分層因素考慮。分層對(duì)于組間均衡性是有幫助的，但受試者數(shù)過(guò)少時(shí)，層數(shù)不宜過(guò)多，否則將給試驗(yàn)實(shí)施和統(tǒng)計(jì)帶來(lái)困難。區(qū)組（即分段）隨機(jī)是按區(qū)組隨機(jī)地納入受試

35、者，同一區(qū)組內(nèi)的受試者由于接受治療的時(shí)間相近，當(dāng)藥物的療效與季節(jié)或時(shí)間趨勢(shì)有關(guān)時(shí)，有助于增加各組的可比性。當(dāng)樣本大小、分層因素及區(qū)組長(zhǎng)度確定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，并據(jù)此得到分組方案。協(xié)變量適應(yīng)性隨機(jī)化：也稱為動(dòng)態(tài)隨機(jī)化，是依據(jù)影響臨床治療效果的預(yù)后因子（協(xié)變量）當(dāng)前在各組的分布情況，調(diào)整分組概率，以控制協(xié)變量在各組的平衡。無(wú)論應(yīng)用何種隨機(jī)化方法，均應(yīng)重視隨機(jī)隱藏，沒(méi)有隨機(jī)隱藏的隨機(jī)實(shí)施過(guò)程不是真正的隨機(jī)化。（2）盲法盲法是為了控制試驗(yàn)過(guò)程中的各種偏倚，包括評(píng)價(jià)偏倚、統(tǒng)計(jì)分析時(shí)的解釋偏倚等。臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為開(kāi)放（非盲）、單盲、雙盲。雙盲試驗(yàn)需要試

36、驗(yàn)中所采用的處理方法在用藥前或用藥時(shí)都無(wú)法從感官上識(shí)別出來(lái)，且在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中都保持盲態(tài)。如果基于倫理學(xué)和可行性的考慮，不適宜采用雙盲，則應(yīng)考慮單盲試驗(yàn)或開(kāi)放試驗(yàn)。此類試驗(yàn)需要注意避免由于臨床試驗(yàn)參與人員可能知道受試者的隨機(jī)化分組情況，而影響進(jìn)入試驗(yàn)的受試者分組。同時(shí)，在此類試驗(yàn)中由于受試者知曉所接受的治療，他們可能從心理上對(duì)治療作出相應(yīng)的反應(yīng)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。即使是療效觀測(cè)指標(biāo)屬于客觀的指標(biāo)，如生存率、病死率等，對(duì)于研究者而言，如果知曉受試者的治療措施，則對(duì)于受試者死因的確定，以及死因的診斷等都有可能引起偏倚。所以，采用單盲或開(kāi)放試驗(yàn)均應(yīng)制訂相應(yīng)的控制偏倚的措施，使已知的偏倚達(dá)到最小。另

37、外，當(dāng)受試藥物和對(duì)照藥物的劑型、用法用量不同時(shí)，則采用模擬技術(shù)，如雙盲雙模擬技術(shù)，即為受試藥物與對(duì)照藥物各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。應(yīng)在試驗(yàn)方案中說(shuō)明采用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過(guò)其他方法使偏倚達(dá)到最小的措施。盲法試驗(yàn)需要保留盲法操作過(guò)程文件的記錄，并在臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中說(shuō)明，以附件作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)文件提交。（3）多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)是指由一個(gè)主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)合作，按同一臨床試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)可以在較短時(shí)間內(nèi)招募試驗(yàn)所需的受試者，且受試者范圍廣，用藥的臨床條件廣泛，試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)將來(lái)的應(yīng)用更具代表性。多中心

38、臨床試驗(yàn)要求不同中心的研究者采用相同的試驗(yàn)方法，所以試驗(yàn)過(guò)程要有嚴(yán)格的質(zhì)量控制。3臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中，統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)類型的選擇是至關(guān)重要的，因?yàn)樗鼪Q定了樣本量的估計(jì)、研究過(guò)程及其質(zhì)量控制。因此，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)條件的不同，選擇不同統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方法。（1）平行組設(shè)計(jì)平行組設(shè)計(jì)是指將受試者隨機(jī)地分配到試驗(yàn)的各組，同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。平行對(duì)照不一定只有試驗(yàn)組和對(duì)照組兩個(gè)組別，可為受試藥物設(shè)置多個(gè)對(duì)照組，受試藥物也可按若干劑量分組。對(duì)照組的選擇應(yīng)符合設(shè)計(jì)方案的要求。本設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是有利于貫徹隨機(jī)化的原則，避免非處理因素的影響，增強(qiáng)試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性，控制試驗(yàn)誤差和偏性。（2）交叉設(shè)計(jì)

39、交叉設(shè)計(jì)是一種特殊的自身對(duì)照設(shè)計(jì)，將每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)或多個(gè)不同試驗(yàn)階段接受指定的處理（受試藥物和對(duì)照藥物）。這種設(shè)計(jì)有利于控制個(gè)體間的差異，減少受試者人數(shù)。最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是22形式（AB/BA）。每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，即篩選期、第一試驗(yàn)階段、洗脫期、第二試驗(yàn)階段。在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種藥物的療效和安全性。交叉設(shè)計(jì)資料分析時(shí)易于混雜延滯效應(yīng)（前一個(gè)試驗(yàn)階段處理效應(yīng)對(duì)后一階段試驗(yàn)的影響）。由于22交叉設(shè)計(jì)不能檢測(cè)延滯效應(yīng)，使用該設(shè)計(jì)需說(shuō)明如何消除延滯效應(yīng)，或可采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，例如ABBA/BAAB設(shè)計(jì)。每個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長(zhǎng)的洗脫期（5至7個(gè)藥物消除半衰期），以消除前

40、一階段的延滯效應(yīng)對(duì)后一階段試驗(yàn)的影響。交叉設(shè)計(jì)要求每個(gè)階段的病情經(jīng)恰當(dāng)?shù)南疵摵缶哂锌杀刃?，多用于控制病情的藥物的臨床試驗(yàn)，對(duì)于進(jìn)行性疾病或有望治愈的疾病不能使用交叉設(shè)計(jì)。（3）析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)是將試驗(yàn)中涉及的各因素的所有水平進(jìn)行完全交叉而形成份組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，用于檢驗(yàn)各因素間是否存在交互作用，或通過(guò)比較找出最佳組合，或比較各因素不同水平的效應(yīng)大小。析因設(shè)計(jì)缺點(diǎn)在于當(dāng)因素過(guò)多或因素的水平數(shù)過(guò)多時(shí)，分組較多，因此所需要的樣本量太多。所以，進(jìn)行析因設(shè)計(jì)一般要求處理因素最好在4個(gè)以內(nèi)， 各因素包括的水平數(shù)也不宜劃分得過(guò)多。（4）成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)是將整個(gè)臨床試驗(yàn)分成幾批，逐批序貫進(jìn)行，每一批受試者

41、試驗(yàn)結(jié)束后，及時(shí)對(duì)主要變量（包括有效性和安全性）進(jìn)行分析，一旦可以得出結(jié)論（無(wú)效結(jié)論或有效結(jié)論）即停止試驗(yàn)。每一批受試者中試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來(lái)的消耗。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法必須事先說(shuō)明關(guān)于處理結(jié)果和病例所指定的處理（如破盲）信息的可獲得性。該設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)在于當(dāng)受試藥物的療效明顯優(yōu)于對(duì)照藥物或安全性風(fēng)險(xiǎn)明顯高于對(duì)照藥物時(shí)，可以較早終止臨床試驗(yàn)，縮短試驗(yàn)時(shí)間，減少受試者的數(shù)量和風(fēng)險(xiǎn)暴露的時(shí)間。受試者以序貫的方式分批入組，對(duì)臨床觀察結(jié)果定期進(jìn)行評(píng)估，盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲和分析。成組序貫設(shè)計(jì)是一種方便的進(jìn)行期中分析的方法。盡管成組序貫設(shè)計(jì)不是唯

42、一的可用于期中分析的方法，但它應(yīng)用得最廣泛。成組序貫的實(shí)施要求由申請(qǐng)人設(shè)立一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)，定期對(duì)研究進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和有效性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，向申請(qǐng)人建議是否繼續(xù)或停止試驗(yàn)。（5）加載設(shè)計(jì)加載設(shè)計(jì)是聯(lián)合治療設(shè)計(jì)的一種方法，當(dāng)所研究的疾病已經(jīng)有一種標(biāo)準(zhǔn)治療并且被證實(shí)能夠降低該病的病死率、復(fù)發(fā)率等時(shí)，基于倫理學(xué)原則，臨床試驗(yàn)時(shí)一般不宜中斷原來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)治療，只能繼續(xù)保持。如果使用安慰劑的盲法對(duì)照設(shè)計(jì)，則所有受試者在接受這種標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予受試藥物和安慰劑治療。由于加載設(shè)計(jì)通常是在現(xiàn)有臨床標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加上受試藥物或安慰劑，得到的療效是多種施加因素的結(jié)果，必然給受試藥物的療效確認(rèn)帶來(lái)

43、困難。一般在臨床試驗(yàn)中僅采用安慰劑對(duì)照難以實(shí)施，或僅以標(biāo)準(zhǔn)治療作陽(yáng)性對(duì)照難以評(píng)價(jià)，為了保護(hù)受試者，客觀評(píng)價(jià)藥物的真實(shí)效應(yīng)時(shí)可考慮加載設(shè)計(jì)。如果聯(lián)合用藥方能體現(xiàn)中藥新藥的臨床價(jià)值，也可以采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在采用加載設(shè)計(jì)時(shí)，所選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)被公認(rèn)，療效指標(biāo)要明確和恰當(dāng)，應(yīng)能反映出所加載藥物的作用。受試者選擇應(yīng)有可比性，一般篩選出既往使用標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)取得最大療效，但未達(dá)到治療目標(biāo)，同時(shí)病情保持穩(wěn)定的目標(biāo)適應(yīng)癥人群作為受試者。在采用加載設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)治療的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性，其中包括規(guī)定允許標(biāo)準(zhǔn)治療的條件，允許使用藥物的種類及其劑量、方法，使用的時(shí)間等。觀測(cè)指標(biāo)選擇應(yīng)全面，除了評(píng)價(jià)受試者疾病主要療效

44、指標(biāo)外，有時(shí)一些標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的耗用量或使用頻率，某些標(biāo)準(zhǔn)治療已知不良反應(yīng)發(fā)生的頻率或嚴(yán)重程度的改變，也可能作為評(píng)價(jià)藥物作用的指標(biāo)。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療所用藥物的作用機(jī)制與受試藥物不同時(shí)，加載設(shè)計(jì)研究顯得更加有效。由于加載設(shè)計(jì)取得的是一種聯(lián)合治療效果，對(duì)受試藥物作用的評(píng)價(jià)要恰如其分。同時(shí)需要注意的是，加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)還需證明沒(méi)有影響或干擾標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性。加載設(shè)計(jì)的缺陷：由于是多種藥物同時(shí)使用，容易受到混雜偏倚的影響。出現(xiàn)罕見(jiàn)或不常見(jiàn)的不良反應(yīng)時(shí)，往往無(wú)法確定是由哪種藥物或兩種藥物共同造成的，受試者需要承擔(dān)兩種藥物未知的混合作用的風(fēng)險(xiǎn)，解釋有時(shí)顯得較為復(fù)雜或困難。如標(biāo)準(zhǔn)治療本身的療效過(guò)高，由于“天花板”效應(yīng)導(dǎo)

45、致無(wú)法鑒別藥物的療效。加載設(shè)計(jì)由于存在以上缺陷，故使用時(shí)需慎重。（6）劑量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì) 中藥有效成份和有效部位制劑等需進(jìn)行劑量-效應(yīng)關(guān)系研究。中藥復(fù)方制劑一般也應(yīng)進(jìn)行劑量-效應(yīng)關(guān)系研究。中藥新藥劑量-效應(yīng)的探索性臨床試驗(yàn)通常在期臨床試驗(yàn)中完成，其研究設(shè)計(jì)的類型一般有平行量效研究、交叉量效研究、強(qiáng)制劑量滴定和供選擇的劑量滴定等。平行量效研究是劑量研究中的常用設(shè)計(jì)方法。即隨機(jī)平行的劑量效應(yīng)研究，把受試者隨機(jī)分為數(shù)個(gè)有各自固定劑量的組。固定劑量指最終的或維持的劑量；受試者可開(kāi)始時(shí)即用此劑量，也可以安全地逐漸滴定到此劑量（通常是通過(guò)強(qiáng)制的滴定方案）。在以上二種情況下，最終劑量應(yīng)維持足夠的時(shí)間來(lái)進(jìn)行量

46、效關(guān)系比較研究。在平行量效研究中，中藥有效成份、中藥有效部位的制劑應(yīng)設(shè)置多個(gè)劑量組，通過(guò)試驗(yàn)獲得劑量-效應(yīng)曲線，以證明劑量-效應(yīng)關(guān)系；中藥復(fù)方制劑除安慰劑組以外至少應(yīng)有23個(gè)劑量組。在平行量效研究中，即使未設(shè)立對(duì)照，也可以進(jìn)行劑量-效應(yīng)研究。值得注意的是，如果選擇的多個(gè)劑量過(guò)大或劑量組間劑量梯度過(guò)小，則有可能導(dǎo)致不能形成量效曲線，無(wú)法獲得量效關(guān)系。在此情況下，如果試驗(yàn)中設(shè)置了安慰劑對(duì)照，并且某劑量組與安慰劑組效應(yīng)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可以說(shuō)明藥物存在量效關(guān)系。因此，建議在符合倫理的前提下使用安慰劑對(duì)照。另外，增加陽(yáng)性對(duì)照也可以為劑量的確定提供一定的依據(jù)。一般情況下，劑量-效應(yīng)關(guān)系臨床試驗(yàn)要求各劑

47、量組的效應(yīng)形成較完整的量效曲線，量效曲線一般采用曲線擬合的方法獲得，擬合的曲線應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般不要求各劑量組間兩兩比較顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于中藥復(fù)方制劑，由于劑量組設(shè)置相對(duì)較少，則應(yīng)采用組間效應(yīng)兩兩比較來(lái)確定量效關(guān)系，最終推薦的最佳劑量其效應(yīng)與其他劑量組的效應(yīng)比較，至少有一個(gè)劑量組的差異應(yīng)該表現(xiàn)出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的趨勢(shì)。一般而言，設(shè)置的劑量組越多、劑量梯度越合理，每組所需的樣本量越小，反之所需的樣本量則越多。此外也可以選擇交叉量效研究、強(qiáng)制劑量滴定等試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行劑量-效應(yīng)研究。（三）受試者的選擇與退出選擇合格受試者，是設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。受試者的選擇是根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康膩?lái)決定的，恰

48、當(dāng)?shù)募膊∨c中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是確保樣本同質(zhì)的關(guān)鍵。尤其是多中心臨床試驗(yàn)，為了選擇合適的受試者，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)確定統(tǒng)一的目標(biāo)適應(yīng)癥受試者診斷標(biāo)準(zhǔn)（包括疾病與中醫(yī)證候）、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、剔除病例標(biāo)準(zhǔn)等。1.受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)所確定的適應(yīng)癥，分別列出西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)，并注明診斷標(biāo)準(zhǔn)的來(lái)源，如國(guó)際、國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，包括政府主管部門、全國(guó)性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)學(xué)會(huì)性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)等。診斷標(biāo)準(zhǔn)原則上要公認(rèn)、先進(jìn)、可行。（2）入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)是指納入的合格受試者所應(yīng)具備的條件。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)預(yù)先明確受試者入組試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)

49、并在實(shí)施中嚴(yán)格執(zhí)行。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)病情與病程的分期、分型、分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定；中醫(yī)疾病與證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和治療情況的具體要求；對(duì)年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；對(duì)職業(yè)、居住地、個(gè)人嗜好狀況的規(guī)定；受試者知情同意并簽署知情同意書的規(guī)定等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)可根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康牡男枰x擇合理的入選標(biāo)準(zhǔn)。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)是指不應(yīng)該被納入試驗(yàn)的各種受試者情況，其目的在于排除這些情況對(duì)于研究結(jié)論的影響。一般宜考慮下列內(nèi)容：同時(shí)患有其他可能影響對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的診斷與療效判斷的疾病、證候或合并癥者。已接受有關(guān)治療，可能影響對(duì)有效性、安全性指標(biāo)評(píng)價(jià)者。伴有可能影響療效指標(biāo)與安全性指標(biāo)

50、觀測(cè)、判斷的其他生理或病理狀況，如月經(jīng)期，或有心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。某些可能處于高風(fēng)險(xiǎn)的人群，如孕婦、未成年人、高齡患者、過(guò)敏體質(zhì)或既往有受試藥物或其所含成份的不良反應(yīng)史者、病情危篤而有意外事件發(fā)生可能者、或疾病的晚期患者。除非是出于臨床試驗(yàn)?zāi)康牡男枰?。不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神等疾患不能合作者。其他：如依從性差，或因某種原因不能按期隨訪者。（4）退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)分為研究者決定的退出試驗(yàn)和受試者自行退出試驗(yàn)兩種情況。研究者決定的退出：是指已經(jīng)入選的受試者在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的情況，研究者決定該病例退出試驗(yàn)。但研究者決定該病例退出試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)依據(jù)預(yù)先

51、制定的退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。通常，在一些危重病、可能帶來(lái)不良后果的疾病的臨床試驗(yàn)中，制定退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于保護(hù)受試者權(quán)益，使其及時(shí)獲得更有效的治療很有必要。在制訂退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可考慮以下情況：病情控制情況。在臨床試驗(yàn)中，受試者在一定時(shí)間內(nèi)病情未達(dá)到某種程度的改善，以至于低于現(xiàn)有臨床療效，盡管尚未完成規(guī)定的療程，但為了保護(hù)受試者，研究者可決定讓該受試者退出試驗(yàn)，接受其他有效治療。該病例應(yīng)按“無(wú)效”病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。合并癥、并發(fā)癥及特殊生理變化情況。在臨床試驗(yàn)期間受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，以至于不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)。受試者依從性情況。根據(jù)受試者在受試藥物的使用、合并用藥、接受隨診等方面違背

52、臨床試驗(yàn)方案的程度作出規(guī)定。在雙盲的試驗(yàn)中破盲或需要緊急揭盲的情況。發(fā)生嚴(yán)重不良事件及重要不良事件等，不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)的情況。受試者自行退出試驗(yàn)：根據(jù)知情同意書的規(guī)定，受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn)；或受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受受試藥物及檢測(cè)而失訪，也屬于“退出”（ 或稱“脫落”）。受試者自行退出存在多種原因，如自覺(jué)療效不佳，對(duì)某些不良反應(yīng)感到難以耐受，因故不能繼續(xù)接受臨床試驗(yàn)，經(jīng)濟(jì)因素，或未說(shuō)明原因等。應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。無(wú)論是研究者還是受試者決定退出試驗(yàn)的病例，應(yīng)盡量追蹤，尤其是因安全性原因退出試驗(yàn)的病例，應(yīng)繼續(xù)隨訪監(jiān)測(cè)和記錄受試者的轉(zhuǎn)歸。應(yīng)保留研究病歷和病例報(bào)告表

53、，并以其最后一次的檢測(cè)結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)為最終結(jié)果，對(duì)其療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)納入全數(shù)據(jù)集分析。（5）剔除病例標(biāo)準(zhǔn)在分析數(shù)據(jù)時(shí)，不同的數(shù)據(jù)集應(yīng)有相應(yīng)的病例剔除標(biāo)準(zhǔn)。如受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入試驗(yàn)；或符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)者；或雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾用藥者；或無(wú)任何復(fù)診記錄者；或受試者于試驗(yàn)期間違背方案自行換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)治療用藥，特別是合用可能影響對(duì)受試藥物評(píng)價(jià)的藥物，影響有效性和安全性判斷者，均應(yīng)考慮列入相應(yīng)數(shù)據(jù)集的剔除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)剔除病例的判斷需要在盲態(tài)審核時(shí)認(rèn)定。2.導(dǎo)入期有些藥物研究需要消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和/或穩(wěn)定基線水平，因此，應(yīng)設(shè)計(jì)導(dǎo)入（清洗、洗脫）期。導(dǎo)入期的長(zhǎng)短取決于試

54、驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囁幬锖瓦m應(yīng)癥（包括中醫(yī)證候）等情況。導(dǎo)入期通常應(yīng)停用原用藥物，可以采用安慰劑導(dǎo)入，以排除易受安慰劑影響以及依從性差的受試者進(jìn)入試驗(yàn)。已知半衰期的藥物，通常按5個(gè)半衰期確定導(dǎo)入期時(shí)間。經(jīng)導(dǎo)入期后仍然符合臨床試驗(yàn)方案制定的入選標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，方可開(kāi)始臨床試驗(yàn)。在導(dǎo)入期若病情不允許停用原用藥物，可在使用相對(duì)固定的藥物和劑量情況下，待病情相對(duì)穩(wěn)定后，再開(kāi)始臨床試驗(yàn)。此外，有些試驗(yàn)需在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)某些檢測(cè)指標(biāo)控制、或受試者具備良好的飲食生活習(xí)慣后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也應(yīng)設(shè)置相應(yīng)時(shí)間的導(dǎo)入期。（四）對(duì)照的設(shè)置臨床試驗(yàn)中對(duì)照的設(shè)置常采用安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性藥物對(duì)照。在劑量研究中也可采用劑量-效應(yīng)對(duì)照。對(duì)照可以

55、是平行對(duì)照，也可以是交叉對(duì)照。在中藥新藥臨床試驗(yàn)中，根據(jù)具體的臨床試驗(yàn)?zāi)康模粋€(gè)臨床試驗(yàn)中可以采用一個(gè)或多個(gè)類型的對(duì)照。1.安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照試驗(yàn)適用于以下情況：所研究疾病目前尚無(wú)已知公認(rèn)有效的治療方法；自限性疾?。荒承┞圆∽匀徊〕谭磸?fù)波動(dòng)變化，短期不治療不至于明顯影響疾病的預(yù)后；某些易受心理因素影響的疾病，具有精神癥狀的疾病或精神疾病；療效判斷缺少明確客觀的檢測(cè)指標(biāo)；受試者使用常規(guī)治療存在不能忍受的不良反應(yīng)，且已證明常規(guī)治療無(wú)效或其風(fēng)險(xiǎn)超出預(yù)先的估計(jì)。使用安慰劑對(duì)照應(yīng)符合倫理學(xué)要求，不應(yīng)損害受試者健康和加重其病情。急危重癥不適宜單純應(yīng)用安慰劑，可采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如果受試藥物和安慰劑對(duì)

56、人體的固有反應(yīng)有較大差別而使得臨床試驗(yàn)難以保持盲態(tài)，則應(yīng)采用相應(yīng)的技術(shù)盡量保證試驗(yàn)的盲態(tài)。 2.陽(yáng)性藥物對(duì)照陽(yáng)性藥物原則上應(yīng)選用有充分臨床研究證據(jù)，且當(dāng)前臨床普遍使用的同類藥物中療效較好的已上市藥物。所選陽(yáng)性藥物應(yīng)該在說(shuō)明書標(biāo)明的適應(yīng)癥人群、劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期范圍內(nèi)使用，即其說(shuō)明書適應(yīng)癥應(yīng)與藥物擬定適應(yīng)癥一致，且陽(yáng)性藥物使用的劑量、給藥方案必須是該藥的最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案。在選擇已上市中成藥作為陽(yáng)性藥物對(duì)照時(shí)，還應(yīng)考慮藥物與陽(yáng)性藥物在功能主治、中醫(yī)辨證分型上的可比性；在選擇化學(xué)藥品作為陽(yáng)性藥物對(duì)照時(shí)，在適應(yīng)病種上應(yīng)具有可比性。如果使用陽(yáng)性藥物對(duì)照進(jìn)行等效、非劣效性比較，需注意預(yù)先

57、合理設(shè)定等效、非劣效性比較的“界值”，既要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，也要符合臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)要求。“界值”應(yīng)是臨床上能接受的最大差別，并應(yīng)當(dāng)小于歷史上陽(yáng)性藥物與安慰劑的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異；確定此差異時(shí)要考慮其變異性。對(duì)陽(yáng)性藥物對(duì)照的等效性試驗(yàn)，需指定這一“界值”的上限和下限；而對(duì)陽(yáng)性藥物對(duì)照的非劣效性試驗(yàn)只需要指定下限。（五）樣本量樣本量的估計(jì)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵點(diǎn)之一。臨床試驗(yàn)所需樣本量除應(yīng)滿足法規(guī)最低病例數(shù)要求（如有）外，還應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，以確保對(duì)試驗(yàn)?zāi)康慕o予一個(gè)可靠的回答。樣本的大小通常依據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)（療效和或安全性終點(diǎn)）來(lái)確定，同時(shí)應(yīng)考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型等。樣本量的確定與主要指標(biāo)

58、的類型（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、檢驗(yàn)假設(shè)、I類和類錯(cuò)誤率、設(shè)計(jì)的類型等有關(guān)。樣本量的具體計(jì)算方法以及計(jì)算過(guò)程中參數(shù)（如總體均數(shù)的差值及其變異、總體率的差值或比值、非劣效界值等）估計(jì)及其依據(jù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中列出。在確證性臨床試驗(yàn)中，樣本量的確定主要依據(jù)前期探索性臨床試驗(yàn)結(jié)果并結(jié)合已發(fā)表的相關(guān)研究文獻(xiàn)來(lái)保守估算所需參數(shù)，I類錯(cuò)誤率常取單側(cè)0.025，類錯(cuò)誤率應(yīng)不大于0.2，有多個(gè)主要指標(biāo)或多個(gè)分組時(shí)要考慮是否對(duì)I、類錯(cuò)誤率進(jìn)行調(diào)整。在探索性臨床試驗(yàn)中，如需計(jì)算樣本量，所需參數(shù)的估計(jì)值可依據(jù)相關(guān)研究的結(jié)果或研究者的經(jīng)驗(yàn)預(yù)期來(lái)估算，而I類錯(cuò)誤率和類錯(cuò)誤率則應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行合理的取定，可較確證性臨床試

59、驗(yàn)的取值適度放寬，但應(yīng)滿足試驗(yàn)?zāi)康囊蟆?（六）給藥方案給藥方案包括臨床試驗(yàn)給藥劑量、給藥方法、療程、合并治療的規(guī)定等。1.給藥劑量給藥劑量應(yīng)根據(jù)I期臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄约八幋鷦?dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果、既往臨床用藥經(jīng)驗(yàn)等進(jìn)行設(shè)計(jì)。安全性也是給藥劑量設(shè)計(jì)時(shí)需考慮的重要因素。、期臨床試驗(yàn)劑量一般應(yīng)低于I期的最高劑量。2.給藥方法給藥方法一般根據(jù)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果確定，否則應(yīng)根據(jù)立題依據(jù)、既往臨床用藥經(jīng)驗(yàn)、擬定適應(yīng)癥的特點(diǎn)、預(yù)期藥物活性等因素決定，有時(shí)也需通過(guò)臨床試驗(yàn)研究確定。3.療程臨床試驗(yàn)的療程是指對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥所規(guī)定的藥物治療的持續(xù)時(shí)間。應(yīng)根據(jù)疾病的發(fā)展變化規(guī)律和藥物臨床定位、臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒆饔锰攸c(diǎn)確定療程

60、。一般需考慮：疾病的病因、病理、發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸規(guī)律；藥理毒理研究結(jié)果；文獻(xiàn)資料及既往臨床用藥經(jīng)驗(yàn)等。早期探索性試驗(yàn)中，療程設(shè)計(jì)可根據(jù)藥物預(yù)期效應(yīng)的起效時(shí)間和療效最佳時(shí)間確定，同時(shí)還應(yīng)考慮疾病的演變規(guī)律，尤其對(duì)于自愈性疾病，療程設(shè)計(jì)須注意自然病程對(duì)療效的影響。在確證性試驗(yàn)中，療程設(shè)計(jì)還應(yīng)充分考慮到藥物預(yù)期在臨床實(shí)際使用的情況。4.合并治療的規(guī)定合并治療是受試者在臨床試驗(yàn)期間因疾病治療的需要所同時(shí)進(jìn)行的治療方法，包括手術(shù)治療、藥物治療、針灸治療等各種臨床常規(guī)治療方法。合并治療必須預(yù)先規(guī)定，否則會(huì)嚴(yán)重干擾對(duì)藥物有效性和安全性的評(píng)價(jià)。在方案設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)合并治療應(yīng)考慮如下因素：（1）在符合倫理學(xué)原則的前提