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1、肽釘合技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用概述摘要:肽釘合技術(shù)是在肽的端鏈或側(cè)鏈環(huán)化,約束其a-螺旋構(gòu)象,增強(qiáng)其生 物活性的一種策略。通過共價(jià)連接兩個(gè)氨基酸的側(cè)鏈進(jìn)行裝訂,從而形成一個(gè)肽 大環(huán),主要以烷基鏈、二硫鍵、酰胺鍵、聯(lián)芳基、聯(lián)芳基醚類和三氮唑類連接方 式為主。越來越多的基于不同方式的裝訂技術(shù)應(yīng)用于大環(huán)化化學(xué)中。在本綜述 中,我們對(duì)肽釘合技術(shù)進(jìn)行分類和分析它們?cè)谏飳W(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和化學(xué)生物學(xué) 等方面的應(yīng)用。關(guān)鍵詞:肽釘合,大環(huán)化化學(xué),裝訂連接臂,PPIs前言蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)a-螺旋在其功能中扮演著重要的角色,越來越多的研究 者環(huán)化一些大分子模仿蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu),以研究和開發(fā)抗菌劑1、抗癌藥2、 免疫抑制劑3
2、、激酶抑制劑4和蛋白質(zhì)相互作用5。大環(huán)環(huán)肽和模擬肽已經(jīng)被證 明在這些領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用,還應(yīng)用在疫苗學(xué)回、分子和離子識(shí)別與化學(xué)催 化7當(dāng)中。傳統(tǒng)的短肽在水相中很難保持其a-螺旋結(jié)構(gòu)和結(jié)合性能,不易產(chǎn)生像 蛋白質(zhì)那樣的結(jié)構(gòu)和功能,并且沒有環(huán)化的肽很容易被蛋白酶水解,細(xì)胞通透性 較差,理論上能形成三個(gè)連續(xù)穩(wěn)定的氫鍵且具有螺旋結(jié)構(gòu)的天然肽序列最短的是 一個(gè)五肽(Figure 18。鑒于這些原因,越來越多的課題組研究開發(fā)新型的方法來 修飾多肽,保持a-螺旋結(jié)構(gòu),增強(qiáng)其穩(wěn)定性和細(xì)胞通透性等,防止內(nèi)消旋化和外 消旋化,彌補(bǔ)傳統(tǒng)多肽的一些不足9。Figure 1 Three consecutive hyd
3、rogen bonds define an a-helix stabilized by linking sidechains at positions 1 and 5.如今,肽環(huán)化的一種特殊類型是肽釘合,它是目前為止最有效地控制多肽構(gòu) 象的一種方式,將兩個(gè)氨基酸殘基上的連接臂通過特殊的共價(jià)鍵連接起來,約束 其a-螺旋結(jié)構(gòu)和-折疊結(jié)構(gòu)等。近年來,裝訂化學(xué)在生物和醫(yī)學(xué)方面盛行起來, 它可以用來研究蛋白質(zhì)相互作用,鑒定藥物靶點(diǎn)和開發(fā)新型藥物等1。按照連接臂組分的多少,可以將裝訂化學(xué)分為單組份裝訂技術(shù)和多組分裝訂 技術(shù)。這兩種技術(shù)既有相似性,也有差異性。通過不同的共價(jià)鍵連接形成各種性 能的連接臂,其中
4、酰胺鍵最先被運(yùn)用到肽釘合技術(shù)當(dāng)中,傳統(tǒng)的多肽在水相當(dāng)中 很難形成a-螺旋結(jié)構(gòu),因?yàn)樗c肽當(dāng)中的酰胺鍵競(jìng)爭(zhēng)性地形成氫鍵,使其自身酰 胺鍵之間難以形成穩(wěn)定的氫鍵,導(dǎo)致a-螺旋結(jié)構(gòu)難以形成11。在蛋白質(zhì)相互作 用中12,將linker用酰胺鍵連接13,釘合多肽中4-15個(gè)氨基酸,形成1-4個(gè)a- 螺旋圈,可以很好地研究藥物作用的靶點(diǎn),開發(fā)新型生物藥。肽和蛋白質(zhì)的半胱 氨酸衍生化發(fā)展成為強(qiáng)大的研究和技術(shù)工具,現(xiàn)在有幾種方法可以修飾半胱氨酸, 包括烷基化,共軛加成,氧化和還原。將半胱氨酸巰基衍生化做為連接linker, 這種含硫連接臂較易合成,可以增加疏水作用,增強(qiáng)a-螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,防止 巰基被破壞
5、而影響生物活性,同是用含硫的linker可以縮短釘合的連接臂14。閉 環(huán)烯烴復(fù)分解反應(yīng)是被最常應(yīng)用到肽釘合當(dāng)中的技術(shù)之一,構(gòu)建全烴交聯(lián)連接臂 可以減少極性酰胺主鏈的暴露,從而減少了膜滲透的障礙,并且能夠抵抗蛋白酶 對(duì)其切割15。銅(I)介導(dǎo)Huisgen1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)也被應(yīng)用在肽釘合技術(shù)當(dāng)中, 形成的三氮唑結(jié)構(gòu)與酰胺鍵橋產(chǎn)生相似的功能,同時(shí)炔基和疊氮基發(fā)生click反 應(yīng),能更好地應(yīng)用在生物正交反應(yīng)16。其他的肽釘合技術(shù)也開發(fā)應(yīng)用當(dāng)中,將在 本綜述中詳細(xì)講解。KD lactam linker 1m-Xyleme thiacthsr linker 3KD lactam linker 1m
6、-Xyleme thiacthsr linker 3Pertluorobenzyl thioether linker 4 Alkyl Uhiloether linker 5 Click triazole linker 6Figure 2. Cyclic pentapeptides 1-6內(nèi)酰胺化釘合通過側(cè)鏈進(jìn)行釘合形成穩(wěn)定的a-螺旋結(jié)構(gòu)的多肽最早的報(bào)道是在i, i+4個(gè)氨基酸之間形成內(nèi)酰胺連接形式。Felix等是第一個(gè)研究側(cè)鏈內(nèi)酰胺化17,將人 生長(zhǎng)激素釋放因子短鏈類似物中的賴氨酸和天冬氨酸殘基通過酰胺鍵連接起來, 用核磁共振和圓二色譜表征,發(fā)現(xiàn)保留了其a-螺旋結(jié)構(gòu),環(huán)化后的生物活性并未改變(
7、Figure 3)。CyclofAsp6 - Lys12CyclofAsp6 - Lys12)Asp6. AJa15-GRFi1 -29)-NH2Figure 3. Cyclic GRF analogs不多于15個(gè)氨基酸序列的a螺旋結(jié)構(gòu)占蛋白質(zhì)總體結(jié)構(gòu)的30%左右,在穩(wěn) 定蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)當(dāng)中起著關(guān)鍵作用18。以及與蛋白質(zhì)、DNA和RNA等物質(zhì) 的相互作用時(shí)介導(dǎo)重要的生物過程19。短肽在水中難以形成穩(wěn)定的a螺旋結(jié)構(gòu)。 嘗試去用非天然氨基酸穩(wěn)定或模擬小型a螺旋結(jié)構(gòu),或者用有機(jī)橋和非肽支架 來固定多肽構(gòu)象,效果不太理想且作用有限。如果是短肽a螺旋結(jié)構(gòu)可以被小分 子穩(wěn)定或模仿,那么這些化合物可能是有
8、價(jià)值的化學(xué)或生物探針并導(dǎo)致新型藥物, 疫苗,診斷劑,生物聚合物和工業(yè)試劑20。胰高血糖素樣肽1是腸道細(xì)胞在攝入營(yíng)養(yǎng)時(shí)釋放的一種腸促胰島素,以兩 種等勢(shì)形式存在GLP1(736)NH2 和GLP1(737),胰高血糖素樣肽1受體存在 于很多器官當(dāng)中,發(fā)揮著相當(dāng)多的生物響應(yīng),例如調(diào)節(jié)胰島素的含量,促進(jìn)胰島 素基因轉(zhuǎn)錄和刺激Pcell擴(kuò)散等。然而,胰高血糖素樣肽1在體內(nèi)循環(huán)非常短(血 漿半衰期約為2min),這是由于它對(duì)酶降解高度敏感,這種快速的蛋白水解嚴(yán)重 影響了其有效的臨床應(yīng)用21。1 piperidine2) Fmoc-AAHBTUH1 piperidine2) Fmoc-AAHBTUHFmo
9、cNSegment 13) repeats ofsteps 1 and 2(CH小山IICOOAINHAloc1PdIICOOAINHAloc1Pdc2) PyBOPBicyclic GLP-1 analoguesBicyclic GLP-1 analogues1) r&p&ats oliFmcc nemoval and Fmoc-AA coupling PdQPyBOPpiperidineTFAFigure 4. Solid-phase synthesis of GLP-1 analogues containing multiple lactam bridges為了解決這一缺陷,Murage
10、等用肽釘合技術(shù)研究胰高血糖素樣肽(Figure 4),設(shè)計(jì)并合成了構(gòu)象受限的GLP-1類似物,方法是引入多個(gè)內(nèi)酰胺橋,同時(shí)穩(wěn)定 N和C末端的a-螺旋結(jié)構(gòu)。除了通過固定最佳受體相互作用所需的螺旋構(gòu)象來 提高受體激活能力(高達(dá)5倍),引入的內(nèi)酰胺橋還提供了出色的屏蔽NEP24.11 作用(半衰期96 h)。這些高度受約束的肽是耐NEP24.11的GLP-1類似物的第 一個(gè)例子22。烷基化釘合技術(shù)閉環(huán)烯烴復(fù)分解反應(yīng)最先是被Blackwell等將其應(yīng)用在肽釘合技術(shù)當(dāng)中,他 們選擇研究疏水性肽模型系統(tǒng),使用非極性序列弱化溶劑化作用,使多肽的構(gòu)象、 折疊主要由分子內(nèi)氫鍵、非鍵相互作用和靜電效果控制(Fig
11、ure $23。2 = B c-V al-Ala- Le li-Ai b-Va I-Al a*Le J-O Me3,4 = Boc-Val-X Lsj-Aib-Val-X Leu-OMeFigure 6. Karle and Balaram s heptapeptide 2, and two dienic analogues Figure 6. Karle and Balaram s heptapeptide 2, and two dienic analogues 3 and 4. Boc = tertbutoxycarbonyl.將中間體2接上烯丙基醚基團(tuán),然后通過烯烴復(fù)分解反應(yīng)形成環(huán)內(nèi)雙鍵
12、,再將雙鍵氫化,最后得到用烷基鏈釘合的多肽(Scheme 1)。并且裝訂沒有顯著影響肽的構(gòu)象,研究證明了螺旋肽側(cè)鏈的烯烴復(fù)分解進(jìn)行的可行性。W= 1): 85%6 W= 1): 85%6 井=2)一 90%Scheme 1. Synthesis of peptide macrocycles. a) 20 mol% of 1, CHC13, 25 C; b) cat. 10% Pd/C, 1 atm H2, EtOH, 25 C.在肽合成過程中,一種非天然的a, a-二取代氨基酸與烯烴鍵結(jié)合在i, i + 4 或i,i + 7個(gè)位置并經(jīng)復(fù)分解催化生成肽單面上的共價(jià)交聯(lián)24。全烴固定肽- Verd
13、ine等人提出的策略被認(rèn)為是PPI的最有希望的裝訂策略之一。此策略已成 功用于改善肽在體內(nèi)穩(wěn)定性并增強(qiáng)其對(duì)許多生物大分子受體的膜滲透,已經(jīng)應(yīng)用 在癌癥,動(dòng)脈粥樣硬化,艾滋病毒和其他有關(guān)疾病當(dāng)中25。為了避免Dconfigured 氨基酸固有的螺旋失效效應(yīng),同時(shí)利用a,a-二取代氨基酸螺旋穩(wěn)定性,Verdine 等將a-甲基引入Fmoc-R5-OH和Fmoc-S5-OH26,將裝訂位置限制在丙氨酸或突 變的丙氨酸。但是,從技術(shù)上講很難在每個(gè)序列中都固定丙氨酸的位置,尤其是 當(dāng)序列中有兩個(gè)裝訂位。此外,全烴裝訂技術(shù)的另一個(gè)經(jīng)常遇到的缺點(diǎn)是溶解度問題,特別是在Ser、 Lys或Arg的天然親水側(cè)鏈因
14、被裝訂而被破壞了其溶解性。為了解決上述問題, 已經(jīng)有幾種方法。通過替換內(nèi)部(i,i + 4)具有共價(jià)鍵的氫鍵,例如由Alewood 等人27開發(fā)的乙烯橋,Tian等人脯氨酸衍生的跨環(huán)N帽或預(yù)制的二氨基二酸策 略。在這種情況下,開發(fā)一種新的替代裝訂方法,保留氨基酸側(cè)鏈在裝訂的位置。 為此,Tian等人用七種經(jīng)典的Fmoc-a-戊烯氨基酸為例進(jìn)行了測(cè)試,即Leu *, Met*,Ser *,Tyr *,Lys *, Arg *和 Phe *(Table 1)28。Peptide脂quoiK玲a-helicityAxin(469-482)AC-PESILDEHVQRVMK-NH219.59%WNT-
15、1aAc-PE扣 LD/? HVQRVMK-NW24.79%WNT-2dAc-PES】dEH 用 QRVMK-NH?21.58%WNT-3aAc-PESILDEH/e42.34%WNT-3bAc-FES1LDEH5QRV35.35%WNK3cAaPESILDEH&QrGI&K-NHi64.72%WNT-3dAc-PESILDEH&QRV 枷 K-NHeN/AWNT4Ac-PESLDEHV 艮 RVM/v-N 壓N/AW N T-5 aAc-PE.S:I:1LSEHVQRVMK-NH251.29%WNT-5bAc-PE As LSE H VQRVMK-NH 240.05%WNT-6aAcPESI
16、 屈*VQRVMKNHw70.87%WNT-6bAaPESI 乩 DESVQRVMK-NFh36.75%WNT-7dAc-PESILDEHv1rV4K-NH249.92%WNT-8aAc-PESl LDEUVQVM K 享-NN/ATable ISynthesis route and amino acid sequences of stapled peptides含硫芳基化釘合技術(shù)肽和蛋白質(zhì)中的半胱氨酸在生物催化中起著重要作用,對(duì)肽和蛋白質(zhì)中的半 胱氨酸進(jìn)行修飾可以產(chǎn)生不同的生物功能29,包括烷基化、共軛加成、氧化和還 原。與大多數(shù)烷基化化學(xué)的報(bào)告相比,半胱氨酸的芳基化的方法是非常罕見的。 這
17、是令人驚訝的,因?yàn)槿藗円呀?jīng)很長(zhǎng)時(shí)間就知道自然發(fā)生的酶 (如谷胱甘肽 Stransferase)能夠通過選擇性芳基化谷胱甘肽進(jìn)行芳香親核取代反應(yīng)30。最近,Davis等人利用Mukaiyama試劑形成芳基化的半胱氨酸中間體轉(zhuǎn)化為 脫氫丙氨酸。這表明在生物偶聯(lián)試劑足夠活潑時(shí),就有可能使半胱氨酸芳基化31。 為了探索在溫和條件下半胱氨酸的芳基化,Spokoyny等人評(píng)估了全氟芳香族分 子,已知這些化合物在溫和條件下表現(xiàn)出非常高的芳香親核取代反應(yīng)活性。這些 中間體化合物易購買,且可以用19F NMR進(jìn)行表征。Schubert32等人開發(fā)出滿足 許多“點(diǎn)擊”反應(yīng)的要求,使其對(duì)生物正交反應(yīng)具有很大的吸引力
18、(Scheme 2A). 半胱氨酸全氟芳基化的發(fā)現(xiàn),進(jìn)一步展示了這種化學(xué)反應(yīng)如何用于肽裝訂,從而 呈現(xiàn)出新的一類生物活性肽和小型蛋白質(zhì)(Scheme 2B)。ABocHNCOOMeMeOOCNIHBac2b IMeOOCBocHNronn? ?e?j7iperature b即ign regDsc/ccfjvc ABocHNCOOMeMeOOCNIHBac2b IMeOOCBocHNronn? ?e?j7iperature b即ign regDsc/ccfjvc thiol se/ecveTRIS DMF. rtNHBocCOOMeScheme 2. (A) SAr reaction betwe
19、en thiolate and a perfluoroaromaticspecies. (B) Model reactions carried out between protected cysteine derivative 1 and two commercially available perfluoroaromatic reagents 2a and 2b.Spokoyny33等人發(fā)現(xiàn)全氟芳香族分子與半胱氨酸的巰基在室溫下容易發(fā)生 芳基化反應(yīng)。這種新方法能夠選擇性地進(jìn)行修飾肽中未保護(hù)的半胱氨酸殘基,在 肽釘合技術(shù)當(dāng)中提供了一種引入全氟剛性芳烴的方法。運(yùn)用這種技術(shù)對(duì)肽序列 進(jìn)行裝訂修飾,
20、設(shè)計(jì)用來結(jié)合HIV-1的C末端結(jié)構(gòu)域衣殼裝配多蛋白(C-CA) 的多肽,結(jié)果顯示在親和結(jié)合,細(xì)胞滲透性和蛋白水解穩(wěn)定性方面與未裝訂的多 肽相比確實(shí)增強(qiáng)了 (Scheme 3)。A/-R R-SH t1,NllE-Thr-Phfi-Cys-AEp-Leu-Leu-Cys-Tyr-Tyr-Gly-Lys-Lys-LysCONH?X = I I, R = I I6a- X H, R = a職 X=ll, H = B7 X- |J-Ala-FITCjR - CHaCONH2 7a X = p-Ate-F|TC.7k X = p-Ala-FITC., R = b8b: X - e-Ala-FITCr R
21、 = dNlYAD-Z. 9: X= Ala-MTCBa: X NlYAD-Z. 9: X= Ala-MTCScheme 3. Peptides Studied in the Context of the C-CA Model含三氮唑基團(tuán)的釘合技術(shù)銅(I)介導(dǎo)Huisgen1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)在過去的十年中受到Sharpless等人大 力開發(fā),并且由于它的簡(jiǎn)單性,高產(chǎn)量,因此被稱為“點(diǎn)擊”反應(yīng),反應(yīng)條件溫和, 具有生物相容性,試劑便宜,銅試劑毒性較小,因此Cu(I)催化的click環(huán)加成反 應(yīng)是一個(gè)經(jīng)常使用的肽釘合技術(shù),鑒于其具有相當(dāng)好的生物兼容的連接技術(shù)而廣 泛被普及34。Wnt信號(hào)通路中
22、的主要介體P-catenin的上調(diào)信號(hào)在腫瘤發(fā)生中起重要作用 35。幾種類型的人類癌癥,包括結(jié)腸癌,前列腺癌和黑色素瘤都與其調(diào)節(jié)相關(guān)。 P-catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化需要形成P-catenin超復(fù)合物,由B細(xì)胞淋巴瘤9(BCL9) 組成,類BCL9(B9L),T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(TCF /LEF),cAMP反應(yīng)元 件結(jié)合蛋白(CBP)和其他輔助因子組成36。Kawamoto37等在采用了三氮唑釘合方法穩(wěn)定BCL9肽的a-螺旋結(jié)構(gòu)以靶向 BCL9 /p-catenin蛋白-蛋白相互作用。此外研發(fā)的三氮唑修飾的BCL9肽抑制劑, Kawamoto等人優(yōu)化了接頭長(zhǎng)度,釘合位和氨基酸生成最佳三
23、氮唑所需的最佳的 立體化學(xué)結(jié)構(gòu),還研究了各種釘合位并成功地產(chǎn)生了雙三氮唑修飾的肽展現(xiàn)出超 過90%的螺旋度,抑制了蛋白酶對(duì)其水解(Table家Table 2 Optimization of Linkers for Triazole Stapling of BCL9 PeptidesPeptideSequenceLinear Ki 土SD (|1M)% Helicity13男 lsqeqlehrerslqtlrdiqrmlf-nh;.0.60 土0.144423SJlsqeqlehrerslqtlrdiqrllf-nh0.94 土0.17473n3351lsqeqlehr*rsl*tlrdiqr
24、mlf-nh21.4 土 0.2444n34.9 土 0.945lsqeqlehr*rsl*tlrdiqrmlfnh25rN33SLSQEQLEHR+RSL+TLRDIQRMLF-NH2.4 土 0.2426N“351 /r3lsqeqlehr*rsl*tlrdiqrmlfnh?1.4 土 0.1497351 r r35Jlsqeqlehr*rsl*tlrdiqrllf-nh21.9 土 0.45083513SJlsqeqlehrrsl*tlrdiqrllf-nh23.6 土 1.0499lsqeqlehr*rsl*tlrdiqrllf-nh211.0 土 1.03210*lsqeqlehr*
25、rsl*tlrdiqrllf-nh22.2 土 0.23411、N(& atom linker)35LSQEQLEHR*RSL*TLRDIQRMLF*NH20.33 土0.0666結(jié)論從這篇綜述中討論的例子可以明顯看出不是針對(duì)所有的情況都有單一最佳 裝訂策略,并且釘合技術(shù)的選擇取決于生物學(xué)正在研究的問題和個(gè)體的性質(zhì)。目 前,全烴裝訂肽引領(lǐng)細(xì)胞內(nèi)PPI靶標(biāo)的方法,內(nèi)酰胺固定肽針對(duì)細(xì)胞外和膜結(jié)合 的目標(biāo)具有優(yōu)越性。目前,還有許多新型釘合技術(shù)正在開發(fā)中,尚未充分發(fā)揮其 潛力。未來的主要挑戰(zhàn)是設(shè)計(jì)訂合位置,有利于體內(nèi)功效而不是簡(jiǎn)單螺旋的肽或 結(jié)合親和力。特別是控制細(xì)胞滲透性的因素是一個(gè)尚未解決的重要問
26、題。另一個(gè) 重要的考慮因素是訂書釘連接本身。隨著這一領(lǐng)域的成熟,裝訂技術(shù)逐漸完善,我們希望看到更多的研究利用不 同的裝訂技術(shù)增加建立有效的基于肽的療法。參考文獻(xiàn)Driggers, E. M.; Hale, S. P.; Lee, J.; Terrett, N. K. The exploration of macrocycles for drug discovery - an underexploited structural class. Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 7, 608-624.Wessjohann, L. A.; Ruijter, E.; Garc
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