二型糖尿病流行病學(xué)病因課件

1、2型糖尿病的流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)理2型糖尿病在IDF所屬國家中2000年患病率的分布Diabetes, Atlas 2000I.D.F. : 國際糖尿病聯(lián)盟糖尿病流行情況（一）全球1994年1.20億1997年1.35億2000年1.75億2010年2.39億2025年3.00億糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯。WHO 2001糖尿病流行情況（全球）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯。糖尿病流行情況（中國）現(xiàn)有糖尿病患者3千萬，IGT約34千萬這其中，超過95以上的患者為2型糖尿病19973965 名中國糖尿病患者于26 個糖尿病中心參加本研究200124

2、19名中國糖尿病患者于49個糖尿病中心參加本研究Diabetes Care Data Collection Project中國糖尿病控制狀態(tài)(1997及2001）中國糖尿病患者人口統(tǒng)計學(xué)DCDCP, China 1997and 2001_ 1型糖尿病 2型糖尿病_糖尿病類型(1997)4.6% 95.1%糖尿病類型（2001）3 97_2型糖尿病:葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰島素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高2型糖尿病胰島素抵抗的組成一個遺傳(基因)成分以及一個繼發(fā)的可逆性的成分2型糖尿病遺傳基礎(chǔ)的可能模式環(huán)境環(huán)境環(huán)境主要基因多基因混和模式人類基因組人

3、類基因組的總長度-在單倍體基因組中有3x109堿基對(自然狀態(tài)下)-3.000cM(基因)*-1cM1Mb* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個位置被定義為相距1centimorgan (cM) 2型糖尿病的遺傳成分家族發(fā)病傾向在同卵雙生的雙胞胎中，2型糖尿病有較高的一同發(fā)病性在年齡大于60歲的Caucasians白人人群中，2型糖尿病的患病率大約為10%2型糖尿病或者異常的葡萄糖耐量發(fā)生率在同胞兄弟姐妹中38%在2型糖尿病患者的子女中33%在年齡大于60歲的純種 Nauruans人中，2型糖尿病的患病率大約為83%在混血兒中則大約為17%2型糖尿病易感性基因位點2型糖尿病1染色體2q在墨西哥美

4、洲人中，受累兄弟姐妹對方法 (從170個親系中有330個受累兄弟姐妹對)Nature Genetics 1996; 13:161-1662型糖尿病2染色體12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-62型糖尿病易感基因位點染色體人群方法1q美國猶他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL (發(fā)病時年齡)11q匹瑪印地安人ASP12q芬蘭白人QTL (胰島素水平較低)20q芬蘭白人ASP糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 ( 70 %)未知的1型糖尿

5、病基因 ( 15 %)未知的 LADA基因 ( 10 %)MODY ( 4 %)胰島素受體基因 ( 1 %)MIDD ( 1 %)Wolfram ( 1 %)根據(jù)主要的遺傳學(xué)特征，2型糖尿病的分類胰島素抵抗胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長遲緩胰島素抵抗 胰島素缺陷肥胖 宮內(nèi)生長遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組2型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2) 基因與環(huán)境因素的交互作用復(fù)雜的病理生理較晚的發(fā)病引起患者較早的死亡診斷較為困難發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險因素評估

6、，對疾病進(jìn)行初級預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性的開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療代謝綜合征又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙包括一組導(dǎo)致動脈粥樣硬化的癥候群基因背景的異質(zhì)性表型表達(dá)不一致1999年WHO的工作定義建議 IGT 或 DM 和 IR并伴有2 種以上下列成分： 高血壓、高甘油三酯血癥或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿代謝綜合征高胰島素血癥糖耐量異常和型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常 (PAI-1,纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征“經(jīng)典的”描述 “擴(kuò)充后”的描述血漿

7、游離脂肪酸水平的增加可使消瘦的健康人產(chǎn)生胰島素抵抗胰島素刺激下的葡萄糖消除率(mg/kg/min)30 ml/hr9.54.96.74.460 ml/hr90 ml/hr_甘油三酯輸入速率鹽水在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高4天即出現(xiàn)胰島素分泌受損有型糖尿病遺傳傾向的易患人群的血漿游離脂肪酸水平升高而導(dǎo)致的典型的胰島素分泌模式常見于“糖尿病前期”，其特征是：第一階段胰島素分泌減少第二階段胰島素反應(yīng)失代償04080120160血漿胰島素 (uU/ml)-20020406080100120時間 (min.)Data #2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對照)+125

8、mg 高血糖鉗夾1 階段 2階段 游離脂肪酸在型糖尿病發(fā)病機(jī)理方面所起的作用胰島素分泌受損游離脂肪酸 =高血糖被FFA惡化被FFA惡化被FFA惡化葡萄糖攝取減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖增多內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致誘發(fā)血管疾病的因素失衡功能障礙正常的內(nèi)皮細(xì)胞異常的內(nèi)皮細(xì)胞 LDL-膽固醇 高血壓 糖尿病 吸煙血管彈性延緩血小板和白細(xì)胞的粘附抑制SMC的增生和遷移阻止LDL-膽固醇轉(zhuǎn)化為VLDL和甘油三酯血管收縮血小板和白細(xì)胞的粘附增加SMC的增生和遷移脂質(zhì)沉積增加消除減少Omoigui and Dzau.J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.纖溶系統(tǒng)的途徑組織纖溶酶原激活物（t-PA）纖溶

9、酶原纖溶酶纖維蛋白纖維蛋白原降解產(chǎn)物PA1-1在纖溶系統(tǒng)的途徑中的作用組織纖溶酶原激活物(t-PA)1型纖溶酶原激活物抑制劑纖溶酶原 纖溶酶活性 血栓形成頸動脈粥樣硬化的危險性和PAI-1水平相關(guān)發(fā)生動脈硬化的機(jī)率比2nd1.01.51.21.63rd4thPAI-1的四種水平1st1.21.41.61.0ARIC Study, Circulation 91, 284, 1995胰島素抵抗和 PAI-1PAI-1在纖溶系統(tǒng)中起主要調(diào)節(jié)作用在存在胰島素抵抗的患者（如高甘油三酯血癥、肥胖、冠心病、動脈粥樣硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血漿水平較高2型糖尿病之胰島素分泌缺陷 胰島素(分泌)缺陷

10、對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分鐘時間胰島素第一時相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高急性胰島素應(yīng)答（AIR）餐后高血糖加速細(xì)胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249

11、-1258細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理 胰島素 敏感性 胰島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝 Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制P 131156,1997年。）組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用脂肪/生酮糖異生糖分解NO，CT 受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結(jié)構(gòu)異常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亞細(xì)胞及分子水平的IR胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能

12、生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達(dá)PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K胰島素敏感性/分泌與2型糖尿病的危險因素Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992.累及發(fā)病率 (%)胰島素分泌低低高高胰島素敏感性403020100403020100大腦肌肉脂肪內(nèi)臟葡萄糖代謝總結(jié)mg/kg/min對照組2型糖尿病Diabetes 37:667-87 1988胰島素敏感性評估實踐中判定胰島素抵抗較困難機(jī)體葡萄糖代謝的影響因素 靶組織對胰島素反

13、應(yīng)的敏感程度（IR） 胰島素產(chǎn)生的量（細(xì)胞功能）測定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實、準(zhǔn)確地評估胰島素敏感性胰島素敏感性評估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（Minimal Model）計算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗從2型糖尿病研究中所得到的結(jié)論2型糖尿病的發(fā)生過程中，遺傳因素發(fā)揮了非常重要地作用。2型糖尿病是一個多因素的疾病，所伴隨的遺傳成分不僅是多基因的，同時也是異質(zhì)性的；而其所伴隨的非遺傳成分的特點是

14、，能量攝入與消耗之間的失平衡，以及吸煙、應(yīng)激等因素0304560以下情況的基因易感性 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)生長遲緩正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低減未診斷的2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在診斷時已發(fā)生晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式圖年齡(歲 )診斷2型糖尿病發(fā)病機(jī)制 胰島素分泌減少 + 胰島素作用異常 肝糖輸出增加 外周組織對葡萄糖利用異常胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabete

15、s微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT胰島素分泌模式 8006am時 間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰島素分泌速率(pmol/min)2型糖尿病患者胰島素分泌特點 胰島素分泌搏動小而不規(guī)則 缺乏進(jìn)餐后第一時相胰島素分泌應(yīng)答 餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低 兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài) 胰島素原分泌在早期增加 晚期胰島素的分泌缺乏2型糖尿病的病理生理學(xué):餐時胰島素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰島素平均濃度 (nmol/l)0.200300306090120150180210240時間 (分鐘)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 19