頭痛寧循證結(jié)果匯報培訓(xùn)課件

1、頭痛寧循證結(jié)果匯報頭痛寧循證結(jié)果匯報目錄方案介紹項目里程碑項目完成情況項目質(zhì)量管理2頭痛寧循證結(jié)果匯報目錄方案介紹項目里程碑項目完成情況項目質(zhì)量管理2頭痛寧循證結(jié)方案介紹試驗?zāi)康脑囼炘O(shè)計樣本大小方法療程評價頭痛寧膠囊治療偏頭痛的有效性和安全性隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗400例，試驗組200例，對照組200例試驗組服用頭痛寧膠囊對照組服用頭痛寧膠囊模擬劑。導(dǎo)入期4周，療程為4周，隨訪4周頭痛寧膠囊臨床試驗3頭痛寧循證結(jié)果匯報方案介紹試驗?zāi)康脑囼炘O(shè)計樣本大小方法療程評價頭痛寧膠囊治療偏項目里程碑2013.10.12 召開研究者會2014.01.142014.052014.09201

2、4.06.062014.11.30 獲得組長單位倫理批件 院內(nèi)啟動時間 首例入組成功 入組200例，為總樣本量的50%4頭痛寧循證結(jié)果匯報項目里程碑2013.10.12 召開研究者會2014.項目里程碑2015.05.15 完成入組100%2015.01.30 出組50%2015.08.152015.122016.3 完成全部出組 數(shù)據(jù)統(tǒng)計5頭痛寧循證結(jié)果匯報項目里程碑2015.05.15 完成入組100%201項目里程碑2014年1月14日獲得中國人民解放軍總醫(yī)院臨床試驗批件6頭痛寧循證結(jié)果匯報項目里程碑2014年1月14日6頭痛寧循證結(jié)果匯報項目完成情況第一例病例導(dǎo)入時間：2014年06月

3、10日；入組時間：2014年07月07日； 最后一例病例結(jié)束時間：2015年08月15日。整個試驗時間跨度：404天。完成情況首末例入組情況中心號中心名稱藥物編號導(dǎo)入時間入組時間最后一次訪視時間首例04河北省人民醫(yī)院0612014-06-102014-07-072014-09-02末例10天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院1982015-05-192015-06-162015-08-15末例10天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院1992015-05-192015-06-162015-08-15末例10天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2002015-05-192015-06-162015-08-15末例14中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院2652

4、015-05-192015-06-162015-08-117頭痛寧循證結(jié)果匯報項目完成情況第一例病例導(dǎo)入時間：2014年06月10日；入組項目完成情況中心號中心藥物編號例數(shù)01北京大學(xué)人民醫(yī)院001-020，153-160，269-3006002重慶市涪陵中心醫(yī)院021-040，149-152，333-340，361-3684003長海醫(yī)北省人民醫(yī)院061-080，369-4005205湖北省人民醫(yī)林二院101-120，321-3323207江蘇省人民醫(yī)院121-1402008四川大學(xué)華西醫(yī)院141-148809沈陽軍區(qū)總醫(yī)院161-180，

5、341-3604010天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院181-2002011西安大學(xué)第一附屬醫(yī)院201-2202012中國人民解放軍總醫(yī)院221-240，301-3204013湘雅醫(yī)院241-2602014中山大學(xué)第三醫(yī)院261-2688總例數(shù)400例8頭痛寧循證結(jié)果匯報項目完成情況中心號中心藥物編號例數(shù)01北京大學(xué)人民醫(yī)院001項目質(zhì)量管理1、數(shù)據(jù)錄入 項目采用Epi-Data雙份錄入，共錄入400本病例。在此過程中監(jiān)查員多次質(zhì)控，保證數(shù)據(jù)真實性、準(zhǔn)確性以及可靠性。2、數(shù)據(jù)管理 本項目數(shù)據(jù)管理由北京思瑞森國際醫(yī)藥科技有限公司進(jìn)行。9頭痛寧循證結(jié)果匯報項目質(zhì)量管理1、數(shù)據(jù)錄入2、數(shù)據(jù)管理9頭痛寧循證結(jié)果匯

6、報項目質(zhì)量管理3、監(jiān)查力度：監(jiān)查頻率每月1-2次，每次7天左右 a、首例入組 b、入組30% c、入組70% d、入組100% e、出組100%PM重點把關(guān)區(qū)域經(jīng)理跟進(jìn)4、脫落率控制：脫落率均控制在20%以內(nèi) 部分中心配備CRC跟蹤受試者隨訪。10頭痛寧循證結(jié)果匯報項目質(zhì)量管理3、監(jiān)查力度：監(jiān)查頻率每月1-2次，每次7天左右項目質(zhì)量管理5、稽查力度 公司內(nèi)部稽查：稽查部與醫(yī)學(xué)部門經(jīng)理負(fù)責(zé)對稽查人員進(jìn)行的工 作 作i全程監(jiān)管，對問題數(shù)據(jù)進(jìn)行現(xiàn)場稽查，每家至少一次。申辦方稽查：由監(jiān)查員協(xié)助申辦方對部分中心進(jìn)行了現(xiàn)場稽查。11頭痛寧循證結(jié)果匯報項目質(zhì)量管理5、稽查力度 公司內(nèi)部12頭痛寧循證結(jié)果匯報

7、12頭痛寧循證結(jié)果匯報研究目的及設(shè)計以頭痛寧膠囊模擬劑作為對照，評價頭痛寧膠囊治療偏頭痛的有效性和安全性。研究采用多中心、隨機(jī)、盲法、安慰劑平行對照。3月26日早上公布揭盲結(jié)果：A組為頭痛寧組，B組為頭痛寧膠囊模擬劑。1313頭痛寧循證結(jié)果匯報研究目的及設(shè)計以頭痛寧膠囊模擬劑作為對照，評價頭痛寧膠囊治療各中心病例分布情況1414頭痛寧循證結(jié)果匯報各中心病例分布情況1414頭痛寧循證結(jié)果匯報15各中心病例分布情況15頭痛寧循證結(jié)果匯報15各中心病例分布情況15頭痛寧循證結(jié)果匯報16各中心病例分布情況16頭痛寧循證結(jié)果匯報16各中心病例分布情況16頭痛寧循證結(jié)果匯報17總體病例情況組別脫落數(shù)脫落率

8、(%)P值剔除數(shù)剔除率(%)P值A(chǔ)組42.000.25973.500.175B組94.5021.00合計133.2592.25FAS集：A組200例，B組200例；PPS集：A組189例，B組189例； SS集：A組200例，B組200例。17頭痛寧循證結(jié)果匯報17總體病例情況組別脫落數(shù)脫落率(%)P值剔除數(shù)剔除率(%)脫落剔除原因失訪（11例，剔除出PPS）違背入選排除標(biāo)準(zhǔn)（6例，其中超出年齡范圍1例，發(fā)病年齡大于50歲，血小板低2例，剔除PPS）使用養(yǎng)血清腦活血止痛的禁忌用藥（1例，剔除PPS）違背方試驗方案（3例，剔除PPS）依從性差（1例74.7%，剔除PPS）1818頭痛寧循證結(jié)果匯

9、報脫落剔除原因失訪（11例，剔除出PPS）1818頭痛寧循證結(jié)數(shù)據(jù)集情況1919頭痛寧循證結(jié)果匯報數(shù)據(jù)集情況1919頭痛寧循證結(jié)果匯報基線-人口學(xué)20項目指標(biāo)A組B組合計統(tǒng)計量P年齡（歲）N(Missing)200(0)200(0)400(0)0.3970.692Mean(SD)38.48(13.04)37.96(13.33)38.22(13.17)Wilcoxon秩和檢驗性別男n(%)55(27.50%)55(27.50%)110(27.50%)0.0001.000女n(%)145(72.50%)145(72.50%)290(72.50%)卡方檢驗合計(缺失)200(0)200(0)400(

10、0)身高（cm）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-0.6310.528Mean(SD)163.81(6.63)164.51(6.66)164.16(6.64)Wilcoxon秩和檢驗體重（kg）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-0.0080.993Mean(SD)60.02(8.72)60.07(9.46)60.05(9.09)Wilcoxon秩和檢驗20頭痛寧循證結(jié)果匯報基線-人口學(xué)20項目指標(biāo)A組B組合計統(tǒng)計量P年齡（歲）N(M基線-頭痛發(fā)作情況21項目指標(biāo)A組B組合計統(tǒng)計量P發(fā)作次數(shù)（次）N(Missing)200(0)200(0)400(

11、0)1.1050.269Mean(SD)4.89(1.92)4.67(1.87)4.78(1.90)發(fā)作天數(shù)（天）N(Missing)200(0)200(0)400(0)0.6430.520Mean(SD)6.66(3.15)6.38(2.90)6.52(3.03)發(fā)作持續(xù)時間（h）N(Missing)200(0)200(0)400(0)4.9070.001Mean(SD)19.22(6.49)16.08(6.70)17.65(6.77)發(fā)作疼痛程度（分）N(Missing)200(0)200(0)400(0)6.4790.001Mean(SD)7.42(1.30)6.60(1.52)7.01

12、(1.47)發(fā)作間隔時間（h）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-1.3860.166Mean(SD)87.34(37.45)91.89(41.59)89.62(39.59)發(fā)作伴隨癥狀（分）N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.1340.257Mean(SD)1.49(1.10)1.38(1.07)1.44(1.08)21頭痛寧循證結(jié)果匯報基線-頭痛發(fā)作情況21項目指標(biāo)A組B組合計統(tǒng)計量P發(fā)作次數(shù)（基線-頭痛影響測定-6（HIT-6）量表22項目指標(biāo)A組B組合計統(tǒng)計量P(HIT-6)量表N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.7

13、720.076Mean(SD)60.36(8.76)58.60(7.36)59.48(8.13)注：以上指標(biāo)采用Wilcoxon秩和檢驗統(tǒng)計分析方法。22頭痛寧循證結(jié)果匯報基線-頭痛影響測定-6（HIT-6）量表22項目指標(biāo)A組B組頭痛療效評價指標(biāo)2323頭痛寧循證結(jié)果匯報頭痛療效評價指標(biāo)2323頭痛寧循證結(jié)果匯報24主要療效指標(biāo)（1）-應(yīng)答率 (FAS)以隨訪時疼痛發(fā)作頻率或疼痛發(fā)作天數(shù)較基線期減少50%定義為應(yīng)答。24頭痛寧循證結(jié)果匯報24主要療效指標(biāo)（1）-應(yīng)答率 (FAS)以隨訪時疼痛發(fā)作頻25主要療效指標(biāo)（1）-應(yīng)答率 (PPS)以隨訪時疼痛發(fā)作頻率或疼痛發(fā)作天數(shù)較基線期減少50%定

14、義為應(yīng)答。P0.001P0.00125頭痛寧循證結(jié)果匯報25主要療效指標(biāo)（1）-應(yīng)答率 (PPS)以隨訪時疼痛發(fā)作頻26主要療效指標(biāo)（2）-頭痛每月發(fā)作次數(shù)（次）（FAS）A組B組P值基線-治療期(Mean(SD)2.37(1.51)0.51(1.44)0.001基線-治療后1月(Mean(SD)2.80(1.61)0.64(1.54)0.00126頭痛寧循證結(jié)果匯報26主要療效指標(biāo)（2）-頭痛每月發(fā)作次數(shù)（次）（FAS）A27主要療效指標(biāo)（2）-頭痛每月發(fā)作次數(shù)（次）（PPS）A組B組P值基線-治療期(Mean(SD)2.42(1.51)0.54(1.47)0.001基線-治療后1月(Mea

15、n(SD)2.87(1.59)0.68(1.58)0.00127頭痛寧循證結(jié)果匯報27主要療效指標(biāo)（2）-頭痛每月發(fā)作次數(shù)（次）（PPS）A28主要療效指標(biāo)（3）-每月頭痛日數(shù)（天）(FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD)3.63(2.56)0.63(2.41)0.001基線-治療后1月(Mean(SD)4.17(2.76)0.88(2.62)0.00128頭痛寧循證結(jié)果匯報28主要療效指標(biāo)（3）-每月頭痛日數(shù)（天）(FAS)A組B29主要療效指標(biāo)（3）-每月頭痛日數(shù)（天）(PPS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD)3.71(2.55)0.67(2.47)0.001基線-治

16、療后1月(Mean(SD)4.29(2.75)0.91(2.68)0.00129頭痛寧循證結(jié)果匯報29主要療效指標(biāo)（3）-每月頭痛日數(shù)（天）(PPS)A組B30主要療效指標(biāo)（4）-每月平均頭痛持續(xù)時間（h）(FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD)4.18(5.21)-0.19(5.48)0.001基線-治療后1月(Mean(SD)5.57(5.64)0.24(5.59)0.00130頭痛寧循證結(jié)果匯報30主要療效指標(biāo)（4）-每月平均頭痛持續(xù)時間（h）(FAS31主要療效指標(biāo)（4）-每月平均頭痛持續(xù)時間（h）(PPS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD)4.29(5.27)-0

17、.21(5.63)0.001基線-治療后1月(Mean(SD)5.82(5.66)0.24(5.75)0.00131頭痛寧循證結(jié)果匯報31主要療效指標(biāo)（4）-每月平均頭痛持續(xù)時間（h）(PPS32主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(FAS)基線治療期治療后1個月A組B組A組B組A組B組無頭痛發(fā)作n(%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(0.50%)4(2.00%)2(1.00%)輕微頭痛n(%)6(3.00%)8(4.00%)9(4.50%)8(4.00%)21(10.50%)6(3.00%)中度頭痛n(%)18(9.00%)52(26.00%)101(50.50%)5

18、8(29.00%)143(71.50%)73(36.50%)嚴(yán)重頭痛n(%)176(88.00%)140(70.00%)90(45.00%)133(66.50%)32(16.00%)119(59.50%)合計(缺失)200(0)200(0)200(0)200(0)200(0)200(0)統(tǒng)計量14.123CMH檢驗12.572CMH檢驗65.682CMH檢驗P值0.0010.0010.00132頭痛寧循證結(jié)果匯報32主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(FAS)基線治33主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(PPS)基線治療期治療后1個月A組B組A組B組A組B組無頭痛發(fā)作n(%)0(0

19、.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(0.53%)4(2.12%)2(1.06%)輕微頭痛n(%)6(3.17%)8(4.23%)9(4.76%)8(4.23%)20(10.58%)6(3.17%)中度頭痛n(%)17(8.99%)49(25.93%)98(51.85%)55(29.10%)137(72.49%)70(37.04%)嚴(yán)重頭痛n(%)166(87.83%)132(69.84%)82(43.39%)125(66.14%)28(14.81%)111(58.73%)合計(缺失)189(0)189(0)189(0)189(0)189(0)189(0)統(tǒng)計量13.106CMH檢驗1

20、3.081CMH檢驗62.797CMH檢驗P值0.0010.0010.00133頭痛寧循證結(jié)果匯報33主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(PPS)基線治34主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(FAS) 注：圖標(biāo)展示嚴(yán)重頭痛程度患者占的比例。34頭痛寧循證結(jié)果匯報34主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(FAS) 注35主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(PPS) 注：圖標(biāo)展示嚴(yán)重頭痛程度患者占的比例。35頭痛寧循證結(jié)果匯報35主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(PPS) 注36主要療效指標(biāo)（6）- HIT-6量表評分 (FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(S

21、D)11.09(8.20)1.36(4.16)0.001基線-治療后1月(Mean(SD)13.63(8.38)1.82(5.05)0.00136頭痛寧循證結(jié)果匯報36主要療效指標(biāo)（6）- HIT-6量表評分 (FAS)A組37主要療效指標(biāo)（6）- HIT-6量表評分 (PPS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD)11.31(8.26)1.37(4.26)0.001基線-治療后1月(Mean(SD)13.97(8.34)1.85(5.16)0.00137頭痛寧循證結(jié)果匯報37主要療效指標(biāo)（6）- HIT-6量表評分 (PPS)A組38次要療效指標(biāo)（1）-發(fā)作間隔時間（h） (FAS)38

22、頭痛寧循證結(jié)果匯報38次要療效指標(biāo)（1）-發(fā)作間隔時間（h） (FAS)38頭39次要療效指標(biāo)（1）-發(fā)作間隔時間（小時） (PPS)39頭痛寧循證結(jié)果匯報39次要療效指標(biāo)（1）-發(fā)作間隔時間（小時） (PPS)3940次要療效指標(biāo)（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分(FAS)40頭痛寧循證結(jié)果匯報40次要療效指標(biāo)（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分(FAS)40頭痛寧41次要療效指標(biāo)（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分 (PPS)41頭痛寧循證結(jié)果匯報41次要療效指標(biāo)（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分 (PPS)41頭痛安全性42A組B組項目例次人數(shù)百分率例次人數(shù)百分率P值不良事件242311.50%20199.50%0.625與研究藥

23、物相關(guān)不良事件110.50%210.50%1.000嚴(yán)重不良事件000.00%000.00%-與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件000.00%000.00%-導(dǎo)致脫落的不良事件000.00%000.00%-42頭痛寧循證結(jié)果匯報安全性42A組B組項目例次人數(shù)百分率例次人數(shù)百分率P值不良事偏頭痛與周圍敏化 萬 琪南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院43頭痛寧循證結(jié)果匯報偏頭痛與周圍敏化 萬內(nèi) 容偏頭痛發(fā)作與轉(zhuǎn)化 -機(jī)制的重要性周圍敏化是轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素周圍敏化的本質(zhì)目前治療的缺憾與困惑44頭痛寧循證結(jié)果匯報內(nèi) 容偏頭痛發(fā)作與轉(zhuǎn)化44頭痛寧循證結(jié)果匯報頭痛寧循證結(jié)果匯報培訓(xùn)課件頭痛是進(jìn)展性疾病4% -5% 為慢性每日

24、頭痛其中75% 的原因是由偏頭痛轉(zhuǎn)化而來 30% -50% 的慢性每日頭痛與藥物濫用有關(guān)50% -70%的病因不明發(fā)作性偏頭痛慢性偏頭痛2800萬1000萬Loder E, Biondi D. Headache. 2003;43:135-143.頻繁發(fā)作偏頭痛46頭痛寧循證結(jié)果匯報頭痛是進(jìn)展性疾病4% -5% 為慢性每日頭痛發(fā)作性偏頭痛慢性 偏頭痛發(fā)作類型之間的關(guān)系無偏頭痛慢性偏頭痛低頻偏頭痛高頻偏頭痛47頭痛寧循證結(jié)果匯報 偏偏頭痛的轉(zhuǎn)化無頭痛偶發(fā)性頭痛頻發(fā)性頭痛慢性頭痛疼痛特點 脹、跳痛 脹、跳痛 脹跳痛和其它 類型的疼痛對生活與學(xué)習(xí) 輕度影響 中度影響 嚴(yán)重影響發(fā)作特點 每月1次 每月2

25、次 每月15天 3個月 3個月病理生理特點 腦干起搏點 腦干起搏點 腦干起搏點 周圍敏化 周圍敏化 周圍敏化 中樞敏化 中樞敏化 腦網(wǎng)絡(luò)異常48頭痛寧循證結(jié)果匯報偏頭痛的轉(zhuǎn)化無頭痛偶發(fā)性頭痛頻發(fā)性頭痛慢性頭痛疼痛特點 無頭痛偶發(fā)性頭痛頻發(fā)性頭痛慢性頭痛慢性每日性頭痛基礎(chǔ)與臨床的研究存在的問題 疼痛相關(guān)基因（國際上已有研究）炎癥基因（？）情感基因（？）精神障礙相關(guān)基因（？）藥物依賴基因Na+、 Ca 2+、 ATP K+（？）IL-1炎癥小體痛覺過敏痛覺過敏疼痛超敏擴(kuò)散性痛 ？痛覺過敏疼痛超敏擴(kuò)散性痛抑郁焦慮痛覺過敏疼痛超敏擴(kuò)散性痛抑郁焦慮功能性痛激活的基因蛋白靶點臨床表現(xiàn)49頭痛寧循證結(jié)果匯報

26、無頭痛偶發(fā)性頭痛頻發(fā)性頭痛慢性頭痛慢性每日性頭痛基礎(chǔ)與臨床的2022/10/3Raouf R, Quick K, Wood JN:J Clin Invest. 2010;120(11):37453752特點： 傷害感受器激活自發(fā)痛：持續(xù)性誘發(fā)痛： 痛覺過敏誘發(fā)部位： 病變區(qū)域根據(jù)受損組織和自主神經(jīng)參與，各種疼痛表現(xiàn)： 脹痛與跳痛 刺痛 灼痛 等 特點： 動作電位異常 發(fā)放自發(fā)痛： 常無誘發(fā)痛：痛覺過敏 痛覺超敏誘發(fā)技術(shù)：觸摸誘發(fā)部位： 受累神經(jīng)疼痛表現(xiàn)：放電樣痛特點：突觸功能異常 （LTP形成）自發(fā)痛：常無誘發(fā)痛：痛覺過敏 痛覺超敏誘發(fā)技術(shù)：觸摸、受涼等誘發(fā)部位：受累神經(jīng)為中心的附近感覺區(qū)域疼

27、痛表現(xiàn)：陣發(fā)性麻木 陣發(fā)性疼痛 放電樣疼痛50頭痛寧循證結(jié)果匯報2022/10/2Raouf R, Quick K, Woo周圍敏化的本質(zhì)特點初級傷害感覺神經(jīng)元形態(tài)與功能都發(fā)生改變。主要表現(xiàn)在： 感覺末梢上傷害感受器大量表達(dá) 動作電位頻率和傳遞更加異常 突觸前膜釋放疼痛信號遞質(zhì)更多51頭痛寧循證結(jié)果匯報周圍敏化的本質(zhì)特點初級傷害感覺神經(jīng)元形態(tài)與功能都發(fā)生改變。5組織損傷（釋放化學(xué)因子）傷害感受器激活（敏化）形成疼痛信號（動作電位）三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞炎癥小體形成IL-1IL-6三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞合成大量CGRP頸髓后角突觸前膜處釋放CGRP （傳遞疼痛信號） 初級傷害感覺神經(jīng)元周圍敏化的示意圖+Wanqi et al. Brain Research. 2014 52頭痛寧循證結(jié)果匯報組織損傷（釋放化學(xué)因子）傷害感受器激活（敏化）形成疼痛信號（目前治療上的困惑都是止痛藥物，但并不能控制初級傷害感覺神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)（周圍敏化）。如果能夠抑制炎癥反應(yīng)，或者抑制周圍敏的發(fā)生，就一定能夠更好地治療各種類型的偏頭痛。53頭痛寧循證結(jié)果匯報目前治療上的困惑都是止痛藥物，但并不能