血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座培訓(xùn)課件

1、血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座 前言 抗腫瘤血管生成治療 問(wèn)題和展望1234腫瘤血管生成的細(xì)胞分子機(jī)制內(nèi)容2血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座 前言 抗腫瘤血管生成治療 問(wèn)題和展望1234腫瘤血管生成生理情況傳統(tǒng)的定義： 血管生成：從已存在的血管床產(chǎn)生新血管的過(guò)程。 血管發(fā)生：在沒(méi)有血管存在情況下，內(nèi)皮前體細(xì)胞移行和分化，從頭產(chǎn)生新血管的過(guò)程，通常發(fā)生在胚胎期。3血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座生理情況傳統(tǒng)的定義：3血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座腫瘤與血管生成4血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座腫瘤與血管生成4血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Judah Folkman 教授（1933-2008）腫瘤血管生成理論之父原波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研

2、究室主任原美國(guó)國(guó)家藝術(shù)和科學(xué)院以及國(guó)家科學(xué)院(NAS) 院士Folkman認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)依賴于新生血管生成Folkman:腫瘤血管生成理論5血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Judah Folkman 教授（1933-2008）Fol第一節(jié) 腫瘤血管生成的細(xì)胞分子機(jī)制腫瘤血管的生成過(guò)程腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征腫瘤血管生成的分子機(jī)制細(xì)胞分子機(jī)制6血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第一節(jié) 腫瘤血管生成的細(xì)胞分子機(jī)制腫瘤血管的生成過(guò)程腫瘤血管一、腫瘤血管生成過(guò)程7血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座一、腫瘤血管生成過(guò)程7血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座一、腫瘤血管生成過(guò)程-經(jīng)典芽生方式第一步第二步第三步微血管周?chē)啄ぜ凹?xì)胞外基質(zhì)局部降解（MMP、尿激酶

3、纖溶酶原激活因子）內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子表達(dá)上調(diào) 內(nèi)皮細(xì)胞侵入周?chē)|(zhì)新的血管環(huán)形成，外形重塑并形成管腔樣結(jié)構(gòu)，血管周?chē)С旨?xì)胞重新包繞血管8血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座一、腫瘤血管生成過(guò)程-經(jīng)典芽生方式第一步第二步第三步微血管周Multiple origins of tumor-induced neovascularization意義？9血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Multiple origins of tumor-indu針對(duì)單一途徑的效應(yīng)是短暫的，抑制一條途徑激活其他途徑確定下游共同通路非常重要，尤其是特異性激活與血管生成相關(guān)腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、骨髓來(lái)源細(xì)胞等10血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座針對(duì)單一途徑的效應(yīng)是

4、短暫的，抑制一條途徑激活其他途徑10血管二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征1、血管結(jié)構(gòu)紊亂、官腔高度無(wú)序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不均、分支過(guò)多 正常血管的結(jié)構(gòu) 腫瘤血管的結(jié)構(gòu)1、血管結(jié)構(gòu)排列整齊、官腔有序、分支適當(dāng)、粗細(xì)均勻結(jié)構(gòu)11血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征1、血管結(jié)構(gòu)紊亂、官腔高度無(wú)序、二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征2、管壁可完全由腫瘤細(xì)胞構(gòu)成（血管擬態(tài)），或腫瘤細(xì)胞間以內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成（血管鑲嵌） 正常血管的結(jié)構(gòu) 腫瘤血管的結(jié)構(gòu)2、管壁完全有內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成結(jié)構(gòu)12血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征 正常血管的結(jié)構(gòu) 腫瘤血管的13血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座13血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二

5、、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征1、腫瘤血管具有高度的血管滲透性（滲透性低：高表達(dá)Ang-1、低表達(dá)VEGF及P1GF；滲透性高：高表達(dá)Ang-2）2、腫瘤細(xì)胞及其內(nèi)的免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子和其他分子的表達(dá)。VEGF及TNF-a（上調(diào)黏附分子表達(dá)），F(xiàn)GF-a及TGF-（下調(diào)黏附分子表達(dá)） 3、腫瘤組織內(nèi)缺乏正常的淋巴管結(jié)構(gòu)（可能源于機(jī)械壓力原因）特征14血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、腫瘤血管的結(jié)構(gòu)組成與特征1、腫瘤血管具有高度的血管滲透性三、腫瘤血管生成的分子機(jī)制抗血管生成：血管抑素、內(nèi)皮抑素促血管生成：直接作用：VEGF及受體家族成員，Ang及受體家族成員及Notch信號(hào)途徑

6、間接作用：bFGF、PDGF、TGF-a、HGF及IL-6、IL-8通過(guò)刺激VEGF發(fā)揮作用。PDGF主要通過(guò)血管周細(xì)胞起作用腫瘤血管生成 平衡15血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座三、腫瘤血管生成的分子機(jī)制抗血管生成：血管抑素、內(nèi)皮抑素促血（一）VEGF與VEGF受體VEGF及其受體酪氨酸激酶是最重要促血管生成因子。VEGF成員:VEGF-A(5種異構(gòu)體）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及PlGFVEGFR成員:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR)、VEGFR-3(Flt-4)及Neuropilin-1、Neuropilin-2.成員16血管生成醫(yī)學(xué)知

7、識(shí)講座（一）VEGF與VEGF受體VEGF及其受體酪氨酸激酶是最重（一）VEGF與VEGF受體17血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）VEGF與VEGF受體17血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）VEGF與VEGF受體VEGF作用方式腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF通過(guò)旁分泌的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)VEGF-R）VEGF也可通過(guò)自分泌方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)：血液系統(tǒng)的腫瘤同時(shí)表達(dá)VEGF-R和VEGFVEGF可通過(guò)胞內(nèi)分泌機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞：乳腺癌細(xì)胞其VEGF-R存在于細(xì)胞內(nèi)18血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）VEGF與VEGF受體VEGF作用方式18血管生成醫(yī)學(xué)（二）Ang與Tie-2受體Tie-2受體是血管內(nèi)皮細(xì)胞

8、表達(dá)的另一種酪氨酸激酶受體，在血管生成中發(fā)揮重要作用Tie-2的配體主要有Ang-1和Ang-2 Ang-1是激活配體，Ang-2是拮抗配體，但能與VEGF協(xié)同，促進(jìn)血管成熟19血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）Ang與Tie-2受體19血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）Ang與Tie-2受體Ang-1和Ang-2的功能是穩(wěn)定新生血管，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的存活，增加周細(xì)胞覆蓋新生血管，促進(jìn)血管成熟Ang-1和Ang-2受多因子調(diào)控：HIF、Her-2以及VEGF由于Tie-2受體作用機(jī)制復(fù)雜，研發(fā)特異性靶向Tie-2受體或血管生成素的藥物較困難作用20血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）Ang與Tie-2受體作用20血管生成

9、醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（三）Notch信號(hào)途徑Notch受體位于多種細(xì)胞表面，主要傳遞細(xì)胞分化抑制信號(hào)Notch受體成員：Notch1、Notch2、Notch3、Notch4配體成員：跨膜蛋白jagged1、jagged2、Dll(delta-like ligand)1、Dll2、Dll4Notch-Dll4途徑是血管生成的一個(gè)主要刺激信號(hào)成員21血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（三）Notch信號(hào)途徑成員21血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（三）Notch信號(hào)途徑22血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（三）Notch信號(hào)途徑22血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（四）骨髓來(lái)源細(xì)胞的促血管生成作用骨髓能動(dòng)員多種細(xì)胞，歸巢到血管生成的部位，放大血管生成反

10、應(yīng)一類(lèi)是CD45+造血細(xì)胞，可表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物（鈣粘素、VEGF-R1、VEGF-R2及Tie-2受體），還可表達(dá)趨化因子受體（CXCR4）另一類(lèi)是CD45-非造血細(xì)胞（內(nèi)皮前體細(xì)胞），它可融入新生血管的管壁分化為內(nèi)皮細(xì)胞分類(lèi)23血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（四）骨髓來(lái)源細(xì)胞的促血管生成作用骨髓能動(dòng)員多種細(xì)胞，歸巢到24血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座24血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（四）骨髓來(lái)源細(xì)胞的促血管生成作用內(nèi)皮前體細(xì)胞是熱點(diǎn) 采用血管破壞藥物治療后內(nèi)皮前體細(xì)胞在存活腫瘤細(xì)胞帶定植，造成腫瘤迅速?gòu)?fù)發(fā) 腫瘤形成時(shí)，只要植入少量的內(nèi)皮前體細(xì)胞（只需大約12%）就能明顯促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng) 大劑量的環(huán)磷酰胺能動(dòng)員外周血的內(nèi)皮

11、前體細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā) 密集、規(guī)律的給予小劑量化療藥物就能防止外周血的內(nèi)內(nèi)皮前體細(xì)胞動(dòng)員還能殺滅內(nèi)皮前體細(xì)胞和腫瘤新生血管中分化的內(nèi)皮細(xì)胞 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）不僅能動(dòng)員內(nèi)皮前體細(xì)胞，也能動(dòng)員CD11 +Gr1+髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）促進(jìn)血管生成作用25血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（四）骨髓來(lái)源細(xì)胞的促血管生成作用作用25血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講第二節(jié) 腫瘤的抗血管生成治療常見(jiàn)化療藥物的缺點(diǎn) 1、靶向性差，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用 2、因腫瘤細(xì)胞的不均一性及基因組的高度不穩(wěn)定性應(yīng)用 范圍極大受限 3、腫瘤細(xì)胞易于獲得耐藥性 4、腫瘤組織血管機(jī)構(gòu)異常及間質(zhì)壓力的升高，藥物局部 濃度較低，影響療效26血

12、管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第二節(jié) 腫瘤的抗血管生成治療常見(jiàn)化療藥物的缺點(diǎn)26血管生第二節(jié) 腫瘤的抗血管生成治療抗血管生成的腫瘤治療優(yōu)勢(shì) 1、血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因組較為穩(wěn)定，不易耐藥 2、相對(duì)正常內(nèi)皮，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍有較多特異性標(biāo)記分子，可避免 對(duì)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 3、藥物易于到達(dá)并在局部形成較高濃度 4、針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞比直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞更為有效 5、具有抗瘤的廣譜性，適合多種腫瘤的治療27血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第二節(jié) 腫瘤的抗血管生成治療抗血管生成的腫瘤治療優(yōu)勢(shì)27一、腫瘤抗血管生成治療藥物1234抑制腫瘤細(xì)胞釋放血管形成因子抗體介導(dǎo)的阻斷血管形成因子和受體結(jié)合抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷移干擾

13、內(nèi)皮細(xì)胞分化成完整的毛細(xì)細(xì)胞及防止新生血管與宿主血管間的吻合形成作用于調(diào)控因子及關(guān)鍵步驟28血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座一、腫瘤抗血管生成治療藥物1234抑制腫瘤細(xì)胞釋放血管形成因靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路29血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路29血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）臨床應(yīng)用的抗血管生成治療藥物1、單克隆抗體類(lèi)藥物2、小分子靶向藥物3、蛋白類(lèi)藥物4、化療藥物分 類(lèi)30血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（一）臨床應(yīng)用的抗血管生成治療藥物分 類(lèi)30血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)1、單克隆抗體類(lèi)藥物靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗（bevacizumab）：人源化的VEG

14、F中和抗體，IgG1型，第一個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成類(lèi)藥物31血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1、單克隆抗體類(lèi)藥物31血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗效應(yīng)FDA目前批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)化療一線或二線治療轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌、聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的非鱗癌的NSCLC、既往單藥化療后進(jìn)展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及聯(lián)合干擾素治療轉(zhuǎn)移性腎癌32血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗效應(yīng)FDA目前批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)化療一線貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌33血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌33血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌34血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐

15、單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌34血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Sandler, et al. NEJM 200606121824304.56.21.00.80.60.40.20無(wú)進(jìn)展生存期 (月)無(wú)進(jìn)展生存率HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77)貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 374 個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇 (n=433; 405 個(gè)事件) 貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌35血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Sandler, et al. NEJM 200606Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存

16、期 (月)總生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個(gè)事件) 貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌36血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座Sandler, et al. NEJM 20061.00貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌37血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌37血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座2、小分子靶向藥物機(jī)制38血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座2、小分子靶向藥物機(jī)制38血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼具有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生存的雙重效應(yīng)的口服

17、多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，主要是靶向VEGFR1-3,PDGFR/,c-kit，F(xiàn)LT3,RET,CSF-1R等FDA批準(zhǔn)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌及伊馬替尼失敗的胃腸道間質(zhì)瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。39血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼具有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生存的雙重效應(yīng)的口40血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座40血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座41血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座41血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座42血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座42血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼一線治療mRCCNo. at RiskSunitinib: 375 240 156 54 10 1IFN-: 375 124 46 15 4 0 43血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒

18、尼替尼一線治療mRCCNo. at Risk43血管生成舒尼替尼一線治療mRCC44血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼一線治療mRCC44血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌治腫瘤45血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌治腫瘤45血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座46血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座46血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座索拉非尼（Sorafenib）：是另一種具有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生存的雙重效應(yīng)的口服多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，一方面抑制RAF激酶直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成FDA批準(zhǔn)索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌及原發(fā)性肝癌范德替尼：靶向VEGFR2、3，EG

19、FR及RET（膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體）激酶的抑制劑FDA批準(zhǔn)治療髓樣甲狀腺癌47血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座索拉非尼（Sorafenib）：是另一種具有抑制腫瘤細(xì)胞增值3、蛋白質(zhì)藥物內(nèi)源性抗血管生成物，細(xì)胞外基質(zhì)來(lái)源和非基質(zhì)來(lái)源細(xì)胞基質(zhì)來(lái)源：內(nèi)皮抑素、腫瘤抑素及Arresten等難點(diǎn)：體外表達(dá)純化的蛋白質(zhì)生物學(xué)活性不足此類(lèi)藥物需要反復(fù)、持續(xù)靜脈給藥，用藥不方便作用機(jī)制復(fù)雜48血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3、蛋白質(zhì)藥物48血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3、蛋白質(zhì)藥物臨床應(yīng)用人血管內(nèi)皮抑制素（endostatin）是體內(nèi)天然的抗新生血管的活性分子，它是膠原的降解產(chǎn)物，為膠原 羧基末端非膠原區(qū)內(nèi)的氨基酸片段,分子量為2

20、0KD左右大腸桿菌作為蛋白表達(dá)體系，生產(chǎn)出重組人血管內(nèi)皮抑制素，命名為恩度，是國(guó)家I類(lèi)新藥，目前已獲準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌，并被寫(xiě)入NCCN非小細(xì)胞肺癌（中國(guó)版）治療指南難點(diǎn)49血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3、蛋白質(zhì)藥物臨床應(yīng)用人血管內(nèi)皮抑制素（endostatin50血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座50血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4、化療藥物一些腫瘤化療藥物研發(fā)的初期并不是作為抗血管生成藥物，后來(lái)發(fā)現(xiàn)具有抗血管生成的活性沙利度胺和來(lái)那度胺最初抑制孕婦的妊娠反應(yīng)（止吐等反應(yīng)），后柳葉刀雜志上報(bào)告“ 反應(yīng)停”能導(dǎo)致嬰兒畸形，即“海豹畸形”后來(lái)發(fā)現(xiàn)其有抗抑制血管生成及抗腫瘤作用種類(lèi)51血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4、化療藥物一些腫瘤化療

21、藥物研發(fā)的初期并不是作為抗血管生成藥4、化療藥物作用機(jī)制：直接作用于腫瘤血管中分裂增殖的內(nèi)皮細(xì)胞或殺傷外周學(xué)中骨髓來(lái)源的內(nèi)皮前體細(xì)胞及其他具有促血管生成活性的細(xì)胞一些建議：節(jié)拍式化療 原因：一次性大劑量化療能誘導(dǎo)腫瘤血管血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，但化療間歇期骨髓來(lái)源的細(xì)胞迅速歸巢到腫瘤部位，引起腫瘤血管重新生成。采用小劑量持續(xù)給藥，縮短化療間歇期，提高抗腫瘤療效作用52血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4、化療藥物作用52血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療1、腫瘤的抗血管生成治療機(jī)制：將腫瘤免疫治療與抗血管生成治療結(jié)合起來(lái)，利用機(jī)體的免疫機(jī)制達(dá)到抗腫瘤血管生成的目的方式：被動(dòng)免疫治療、主動(dòng)免疫治療

22、 被動(dòng)免疫治療：貝伐單抗 主動(dòng)免疫治療：DNA疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、肽疫苗、DC 細(xì) 細(xì)胞免疫53血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療53血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療2、抗血管生成基因治療機(jī)制：通過(guò)將有“毒性”的基因如自殺基因或免疫、放化療致敏基因?qū)肽[瘤細(xì)胞治療腫瘤分類(lèi)：離體基因治療、體內(nèi)基因治療 離體基因治療：將目標(biāo)細(xì)胞在體外分離純化，進(jìn)行基因修 飾，然后輸回體內(nèi) 體內(nèi)基因治療：將遺傳物質(zhì)于體內(nèi)導(dǎo)入目標(biāo)細(xì)胞54血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療54血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療常見(jiàn)抗腫瘤血管生成藥物的特點(diǎn)： 1、需要長(zhǎng)期給

23、藥， 2、生產(chǎn)工藝復(fù)雜 3、技術(shù)要求高 4、價(jià)格昂貴抗血管生成基因治療： 將抗血管生成蛋白的編碼基因?qū)霗C(jī)體細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，將體內(nèi)細(xì)胞作為產(chǎn)生這些蛋白的“工廠”，源源不斷的產(chǎn)生抗血管生成物質(zhì)55血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座（二）試驗(yàn)階段的抗血管生成治療55血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座培訓(xùn)課件二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合早前推測(cè)：抗血管生成不宜與其他抗腫瘤治療方式聯(lián)合原因：抗血管生成治療減少了腫瘤血供，腫瘤氧氣減少， 而組織缺氧是導(dǎo)致化療、放療失敗的主要原因研究：抗血管生成與其他抗腫瘤治療方式聯(lián)合有協(xié)同 作用例子：貝伐單抗與化療聯(lián)合能提高化療對(duì)大腸癌及非小細(xì)、 胞肺癌的療效57血管生成醫(yī)學(xué)

24、知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合57血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合1、腫瘤血管的“正?；睓C(jī)理：抗血管生成能暫時(shí)使腫瘤血管機(jī)構(gòu)“正?；保瑥亩植垦鞴嘧⒃黾?，腫瘤缺氧得到緩解，腫瘤細(xì)胞增殖。此外還可提高血管通暢性，有利于藥物經(jīng)過(guò)血流更好地為腫瘤細(xì)胞攝取原 因58血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合原 因58血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合2、腫瘤細(xì)胞的再增殖受抑制化療間歇期間，骨髓來(lái)源的細(xì)胞歸巢到腫瘤血管分化成為新的血管血管生成促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的加速再增殖抗血管生成藥物能抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的再增殖59血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、

25、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合化療間歇期間，骨髓來(lái)源的細(xì)胞歸二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合3、腫瘤干細(xì)胞受抑制機(jī)理：抗血管生成破壞腫瘤干細(xì)胞賴以生成的小環(huán)境，從而抑制腫瘤 干細(xì)胞增殖，造成腫瘤對(duì)化療等治療敏感 性增加原 因60血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合原 因60血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合4、化療藥物的直接血管損傷作用機(jī)理：化療藥物也能直接作用于腫瘤新生血管的活化內(nèi)皮 細(xì)胞，損傷分裂增殖的內(nèi)皮細(xì)胞，與抗血管生成藥 物聯(lián)用增強(qiáng)化療藥物的血管損傷作用5、阻止VEGF對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)作用機(jī)理：腫瘤細(xì)胞既分泌VEGF，又表達(dá)VEGF-R，因此阻 斷細(xì)胞內(nèi)的VEGF信號(hào)通路，能使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療 藥物更敏感原 因61血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座二、抗血管生成與其他治療的聯(lián)合原 因61血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第三節(jié) 問(wèn)題 和 展望1234促血管生成因子的冗余性腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧產(chǎn)生耐受正常組織器官血管的協(xié)同作用血管重塑一、腫瘤抗血管生成治療的耐藥問(wèn)題耐藥機(jī)制62血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第三節(jié) 問(wèn)題 和 展望1234促血管生成因子的冗余性腫瘤第三節(jié) 問(wèn)題 和 展望標(biāo)記物二、腫瘤血管生成的標(biāo)記物療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物：在治療前用于識(shí)別哪些患者可能有效的標(biāo)記物