腫瘤的浸潤與轉移機制培訓課件

1、腫瘤的浸潤與轉移機制腫瘤的浸潤與轉移機制 腫瘤的浸潤(侵襲)與轉移機制Infiltration(invasion）and metastasis of tumors mechanism（專題學術講座）供研究生和八年制學生用2腫瘤的浸潤與轉移機制 腫瘤的浸潤(侵襲)與轉移機制（專題學術講座）供研究生和八年一、緒 論（一）腫瘤(tumor,neoplasm)的概念、發(fā)病和 預后狀況 1.概念：在致瘤因子的作用下，局部細胞遺傳基因發(fā)生改變，細胞異常增生所形成的新生物。 （*炎性增生：反應性增生，適應機體需要，增生的組織和細胞無異型性，原因除去增生停止） 2.發(fā)病狀況：（WHO統(tǒng)計）全世界患者約2200

2、萬人，每年新診患者1010萬人，600-700萬人/年死（2020年將增倍）。 我國：170萬人/年死（居死因第1位）；城市：肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌和肛門癌；農村：肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、結直腸癌和肛門癌。 3.預后：治愈率約50%；死因：浸潤、轉移和治療的并發(fā)癥。3腫瘤的浸潤與轉移機制一、緒 論（一）腫瘤(tumor,neoplasm)的概念44（二）目前主要研究目標 1.病因、發(fā)病機制； 2.浸潤、轉移機制； 3.治療工程。 *目前治療現(xiàn)狀（三）“機制”的復雜性 多因素、多基因、多階段、多步驟綜合作用的復雜病理過程。腫瘤的浸潤與轉移機制44（二）目前主要研究目標腫瘤的浸潤與轉移機制5

3、5（四）浸潤（侵襲）、轉移機制 1.目前尚未發(fā)現(xiàn)其僅與某一個或幾個基因有關。 2.復雜的綜合作用過程，目前機制不清。 *根據(jù)我們自己的研究，參考國內外文獻，讀書報告（僅供參考）。 腫瘤的浸潤與轉移機制55 腫瘤的浸潤與轉移機制66二、復習有關內容（一）腫瘤的生長1、生長速度 (rate of growth)： 良性腫瘤benign tumor *（時間、速度、大小、惡變、繼發(fā)出血、感染） 惡性腫瘤malignant tumor* （時間、速度、大小、急性炎癥、結核） 2、生長方式(growth pattern)腫瘤的浸潤與轉移機制66二、復習有關內容腫瘤的浸潤與轉移機制腫瘤的生長方式膨脹性生長

4、： expansive growth*（概念、包膜來源、真假包膜、表現(xiàn)、治療、預后）。 大多數(shù)良性腫瘤的生長方式。外生性生長： exophytic growth*概念；*良、惡性腫瘤均可呈此生長方式浸潤（侵襲）性生長: infiltrative growth*（概念：腫瘤生長象樹根長入泥土一樣向鄰近組織侵犯、延伸）。*分界、包膜、表現(xiàn)、治療、預后*惡性腫瘤常見的生長方式7腫瘤的浸潤與轉移機制腫瘤的生長方式膨脹性生長： expansive growth膨 脹 性 生 長8腫瘤的浸潤與轉移機制膨 脹 性 生 長8腫瘤的浸潤與轉移機制外 生 性 生 長9腫瘤的浸潤與轉移機制外 生 性 生 長9腫瘤的

5、浸潤與轉移機制外 生 性 生 長10腫瘤的浸潤與轉移機制外 生 性 生 長10腫瘤的浸潤與轉移機制腸腺癌浸潤肌層 11腫瘤的浸潤與轉移機制腸腺癌浸潤肌層 11腫瘤的浸潤與轉移機制乳腺癌浸潤脂肪組織呈蟹足、樹根狀生長12腫瘤的浸潤與轉移機制乳腺癌浸潤脂肪組織呈蟹足、樹根狀生長12腫瘤的浸潤與轉移機制 .概念：瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)瘤同類型的腫瘤的過程。（二）腫瘤的擴散 (spread of tumor) 直接蔓延（direct spread）*原發(fā)部位沿組織間隙、脈管、N囊衣等侵入、破壞鄰近組織或器官繼續(xù)生長 舉例：食管、氣管瘺，陰道直腸瘺。轉移

6、metastasis13腫瘤的浸潤與轉移機制 .概念：瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體（2）惡瘤細胞轉移的五個階段：惡瘤細胞離開母體惡瘤細胞浸潤周圍組織、管、腔、淋巴管、血管瘤細胞在腔內運行、滯留瘤細胞穿出淋巴管、血管瘤細胞在遠處增殖，形成轉移瘤*轉移瘤又可再浸潤、再轉移。上述各階段發(fā)生的機制？14腫瘤的浸潤與轉移機制（2）惡瘤細胞轉移的五個階段：惡瘤細胞離開母體惡瘤細胞浸潤周1515血 管種植淋巴管原發(fā)瘤轉移瘤轉 移 途 徑腫瘤的浸潤與轉移機制1515血 管種植淋巴管原發(fā)瘤轉移瘤轉 移 途 徑腫瘤的淋巴道轉移lymphatic metastasis 轉移規(guī)律、轉移灶大小，常見部位16*原

7、發(fā)灶小，轉移灶大， 轉移的淋巴結不一定腫大，腫大的淋巴結不一定有轉移。腫瘤的浸潤與轉移機制淋巴道轉移lymphatic metastasis 原發(fā)瘤淋巴結輸出淋巴管輸入淋巴管17腫瘤的浸潤與轉移機制原發(fā)瘤淋巴結輸出淋巴管輸入淋巴管17腫瘤的浸潤與轉移機制原發(fā)瘤轉移瘤18腫瘤的浸潤與轉移機制原發(fā)瘤轉移瘤18腫瘤的浸潤與轉移機制淋巴結 相互融合，呈姜塊狀19腫瘤的浸潤與轉移機制淋巴結 19腫瘤的浸潤與轉移機制淋巴結腫大20腫瘤的浸潤與轉移機制淋巴結腫大20腫瘤的浸潤與轉移機制乳腺腫塊腋窩淋巴結21腫瘤的浸潤與轉移機制乳腺腫塊腋窩淋巴結21腫瘤的浸潤與轉移機制鼻咽癌頸部淋巴結轉移22腫瘤的浸潤與轉移

8、機制鼻咽癌頸部淋巴結轉移22腫瘤的浸潤與轉移機制淋巴結轉移性腺癌23腫瘤的浸潤與轉移機制淋巴結轉移性腺癌23腫瘤的浸潤與轉移機制 淋 巴 結 轉 移 性低分化 腺 癌24腫瘤的浸潤與轉移機制 淋 巴 結 轉 移 性低分化 腺 癌24腫瘤的浸潤血道轉移hematogeneous metastasis 規(guī)律、轉移灶的形態(tài)特點（均勻散在多處分布，大小形態(tài)較一致，圓形、類圓形、境界較清楚），癌臍(cancerous umbilication)，常見部位 *肝細胞癌轉移到皮膚25腫瘤的浸潤與轉移機制血道轉移hematogeneous metastasis 癌 栓26腫瘤的浸潤與轉移機制癌 栓26腫瘤的浸

9、潤與轉移機制 多個， 散在分布， 邊界清楚，多靠近器官表面。血 道 轉 移 瘤 的 形 態(tài) 特 點27腫瘤的浸潤與轉移機制 多個， 散在分布， 邊界清楚，多靠血 道肺轉移性癌28腫瘤的浸潤與轉移機制肺轉移性癌28腫瘤的浸潤與轉移機制肝轉移癌29腫瘤的浸潤與轉移機制肝轉移癌29腫瘤的浸潤與轉移機制腦轉移性癌30腫瘤的浸潤與轉移機制腦轉移性癌30腫瘤的浸潤與轉移機制骨轉移性癌病理性骨折31腫瘤的浸潤與轉移機制骨轉移性癌病理性骨折31腫瘤的浸潤與轉移機制種 植 性 轉 移transcoelomic metastasis概念、分類（腔內、手術、穿刺） Krukenberg tumor32腫瘤的浸潤與轉

10、移機制種 植 性 轉 移transcoelomic metast種植性轉移模式圖33腫瘤的浸潤與轉移機制種植性轉移模式圖33腫瘤的浸潤與轉移機制腹腔種植性轉移34腫瘤的浸潤與轉移機制腹腔種植性轉移34腫瘤的浸潤與轉移機制35腫瘤的浸潤與轉移機制35腫瘤的浸潤與轉移機制大網膜種植性轉移36腫瘤的浸潤與轉移機制大網膜種植性轉移36腫瘤的浸潤與轉移機制胃癌種植于卵巢形成krukenberg瘤37腫瘤的浸潤與轉移機制胃癌種植于卵巢形成krukenberg瘤37腫瘤的浸潤與轉移種植性轉移腹水形成38腫瘤的浸潤與轉移機制種植性轉移腹水形成38腫瘤的浸潤與轉移機制脫落細胞學檢查（含義、范圍和部位）39腫瘤的

11、浸潤與轉移機制脫落細胞學檢查39腫瘤的浸潤與轉移機制40腫瘤的浸潤與轉移機制40腫瘤的浸潤與轉移機制4141（三）腫瘤生長的生物學1.惡性腫瘤自然生長的幾個階段 正常細胞的惡性轉化 轉化細胞的單克隆性增生 局部浸潤 遠處轉移腫瘤的浸潤與轉移機制4141（三）腫瘤生長的生物學1.惡性腫瘤自然生長的幾個階段4242正常細胞增殖周期有絲分裂間 期（90%） G1A DNA合成前期 G1BS DNA合成期（30%）G2 DNA合成后期有絲分裂期（M）10%前、中、后、末期2. 腫瘤生長速度的因素（1）瘤細胞倍增時間（doubling time）:附：正常細胞增殖周期G1G0G1腫瘤的浸潤與轉移機制42

12、42正常細胞增殖周期有絲分裂間 期（90%） 4343(2) 生長分數(shù) ( growth fraction):*瘤細胞群體連續(xù)增值+病理性核分裂。*1個惡瘤細胞經30次分裂可形成1cm3 的腫塊，經40次分裂，可形成10cm3的腫塊。S期瘤細胞/瘤細胞總數(shù)=生長分數(shù)60%（3）惡瘤細胞的生成與丟失：生成丟失*說明：惡瘤細胞的生長動力學在治療上的意義腫瘤的浸潤與轉移機制4343(2) 生長分數(shù) ( growth fraction44抗癌藥物主要對DNA合成期癌細胞起作用；高生長分數(shù)的腫瘤對化療敏感；手術、放療瘤體損傷、縮小殘存瘤細胞從G1期進入S期對放、化療敏感。腫瘤的浸潤與轉移機制44抗癌藥物

13、主要對DNA合成期癌細胞起作用；腫瘤的浸潤與轉45453.腫瘤的血管形成因子 (tumor angiogenesis factor):（1）來源：瘤細胞及瘤內、外炎癥細胞（巨噬細胞）均能產生（2）種類纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）轉化生長因子(transforming growth factor , TGF)血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor, VEGF） 腫瘤壞死因子（tumor necrotic factor TNF- ）血小板衍生的內皮細胞生長因子（platelet-deri

14、ved endothelial cell growth factor, PDECGF）腫瘤的浸潤與轉移機制45453.腫瘤的血管形成因子（1）來源：瘤細胞及瘤內、外炎46（3）作用：促進血管增生血供好有利瘤細 胞生長、浸潤和轉移。（4）舉例 如：纖維母細胞生長因子： 促進血管生成。 誘導瘤細胞分泌蛋白分解酶破壞周圍 組織有利瘤細 胞生長、浸潤、轉移。 腫瘤的浸潤與轉移機制46（3）作用：促進血管增生血供好有利瘤細（4）舉例 47474.腫瘤的演進、異質性和異質化（1）演進(progression)：惡瘤生長過程中 變得越來越富有侵襲性（越來越惡）。（2）異質性(heterogeneity)：瘤

15、細胞的不同亞克隆在 生長速度、浸潤和轉移能力、藥物敏感性等方面的差異。（3）異質化(heterogeneous change)：腫瘤能保留適應存活、浸潤和轉移的亞克隆瘤細胞（優(yōu)勝劣汰）腫瘤的浸潤與轉移機制47474.腫瘤的演進、異質性和異質化（1）演進(progr4848二、腫瘤的浸潤（侵襲）與轉移機制 Infiltration(invasion）and metastasis of tumors mechanism緒言：.浸潤、轉移是惡瘤的標志 *交界性腫瘤（血管瘤、纖維瘤?。┖图谞钕偃轭^狀癌。 .致Ca因子Ca基因抑Ca基因C癌變 單克隆 性 浸潤轉移死亡 .浸潤與轉移的關系 .研究現(xiàn)狀和意

16、義（預防+治療） .有關抑制浸潤、轉移的基因很多、主要有： .上皮鈣粘連素 .組織金屬蛋白酶抑制物 .粘附分子CD44 .nm23腫瘤的浸潤與轉移機制4848二、腫瘤的浸潤（侵襲）與轉移機制腫瘤的浸潤與轉移機制4949（一）惡性腫瘤浸潤（侵襲）性生長 機制的研究 腫瘤的浸潤與轉移機制4949（一）惡性腫瘤浸潤（侵襲）性生長腫瘤的浸潤與轉移機制50501.惡瘤過度無止境的生長 機制 ：惡瘤細胞膜通透性強營養(yǎng)物質易進入瘤細胞內DNA合成增加瘤細胞增殖快失去了正常細胞增生性接觸抑制腫瘤不斷擴大促使瘤細胞浸潤性生長。 *增生性接觸抑制 2. 惡瘤細胞之間的粘著力下降 *同質型黏附 異質型黏附腫瘤的浸潤

17、與轉移機制50501.惡瘤過度無止境的生長腫瘤的浸潤與轉移機制5151（1）惡瘤細胞表面Ca2+濃度下降(有人測定下降40%) *正常時：鈣離子對維護細胞間的粘附和連結十分重 要，如果去除細胞外液中的Ca2+，則細胞間連接松 散。*上皮細胞鈣粘連素（E-cadherin） 功能：浸潤、轉移抑制基因.將E-cadherin表達腺瘤、高、 中、低來分化腺癌，則由高表達低表達或不表達。 表明其與分化和侵襲呈負相關 。腫瘤的浸潤與轉移機制5151（1）惡瘤細胞表面Ca2+濃度下降(有人測定下降4052（2）惡瘤細胞間的連接減弱，上皮細胞 的緊密連結和裂縫連結的數(shù)量減 少，減弱，間隙增寬。 如：高分化鱗

18、癌與低分化鱗癌的橋 粒連接。（3）惡瘤細胞表面負電荷增加，瘤C間 靜電排斥力增加；與侵襲呈正相關。腫瘤的浸潤與轉移機制52（2）惡瘤細胞間的連接減弱，上皮細胞腫瘤的浸潤與轉移機制53 歷史：50年代就發(fā)現(xiàn)惡瘤細胞表面負電荷增加，瘤 細胞間靜電排斥力增強； 70年代提出瘤細胞表面負電荷增加與侵襲呈 正相關。 現(xiàn)在：瘤細胞電泳率的大小與侵襲、轉移呈正相關。 電泳率：即瘤細胞在單位電場強度（V/cm2）、單位 時間內移動的距離。（4）惡瘤組織內水解酶增加瘤細胞粘著力 易離開母體腫瘤的浸潤與轉移機制53 （4）惡瘤組織內水解酶增加瘤細胞粘著力腫瘤的浸潤與腫瘤的浸潤與轉移機制培訓課件55（4）前列腺素、

19、層粘連蛋白釋放增 多，有利于惡瘤細胞運動（5）惡瘤細胞運動相關基因的研究腫瘤的浸潤與轉移機制55（4）前列腺素、層粘連蛋白釋放增腫瘤的浸潤與轉移機制5656自泌運動因子 (autocrine motility factor ,AMF)* 惡瘤C自身分泌（一種蛋白質：分子量55000，已能克隆和提純）* 可作為惡瘤檢測標志物，是惡瘤C運動特征性的 基因產物* 作用：運動+趨化* 有人測定惡黑、膀胱癌、前列腺癌病人治療后尿中仍存在AMF，則易復發(fā)、轉移。移動刺激因子（migration stimulating factor, MSF）* 成纖維C產生，分子量70000，能提純分散因子（scatte

20、r factor ,SF）* 成纖維C產生，使瘤細胞穿過膠原或基底膜，刺激瘤細胞運動。腫瘤的浸潤與轉移機制5656腫瘤的浸潤與轉移機制57574.細胞外基質（extracellular matrix,ECM） 的降解（1）細胞外基質的構成：基底膜+間質（basement membranes ,BM）（2）細胞外基質的作用膠原（為主）+彈性蛋白 網絡蛋白多糖+糖蛋白 構成粘彈性蛋白 為選擇性大分子過濾器；影響細胞的分裂、分化和形態(tài)發(fā)生；影響腫瘤細胞的浸潤、轉移；起一個屏障作用。腫瘤的浸潤與轉移機制57574.細胞外基質（extracellular matr5858（3）惡瘤細胞釋放多種降解外基質

21、的酶 如：基質金屬蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明質酸酶、膠原酶等*作用降低細胞間粘著力，分解周圍組織，有利瘤細胞 的生長、浸潤和轉移。5. 纖維粘連蛋白減少、層粘連蛋白增加腫瘤的浸潤與轉移機制5858（3）惡瘤細胞釋放多種降解外基質的酶 如：59596. 惡瘤細胞產生一些毒性物質，破壞、對抗周圍組 織。如：細胞毒性物質、 溶解酶等7. 腫瘤血管形成因子*.纖維母C生長因子（FGF） .轉化生長因子（TGF-） .血小板衍生的內皮C生長因子（PDECGF） .腫瘤壞死因子（TNF-） .血管內皮C生長因子（VEGF）*作用：如血管增生血供好，瘤細胞生長快，易 浸潤、轉移。腫瘤的浸潤與轉移機制5

22、9596. 惡瘤細胞產生一些毒性物質，破壞、對抗周圍組7.60608.惡瘤細胞浸潤的三個階段（或稱三個步驟、三個時期）（假說）（1）第一階段：惡瘤細胞與基質附著 *瘤C質膜上的受體+糖蛋白介導+基底膜（2）第二階段：分泌各種水解酶（3）第三階段：惡瘤細胞主動運動、移出腫瘤的浸潤與轉移機制60608.惡瘤細胞浸潤的三個階段（或稱三個步驟、三個時期）6161（二）惡性腫瘤轉移 機制的研究腫瘤的浸潤與轉移機制6161（二）惡性腫瘤轉移腫瘤的浸潤與轉移機制62621.惡瘤浸潤（侵襲）機制是其轉移機制不可缺少的因素*沒有浸潤（侵襲），就沒有轉移！2.與惡瘤細胞的分化有關：惡瘤細胞分化越差，侵襲性越強，轉移率越高！3.惡瘤細胞釋放水解酶，破壞組織的血管，有利轉移。（如：基質金屬蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明質酸酶、膠原酶等）。腫瘤的浸潤與轉移機制62621.惡瘤浸潤（侵襲）機制是其轉移機制不可缺少的因素腫63634.惡瘤細胞與宿主細胞的特異性粘附作用*正常時：上皮細胞表面的整合素(integrin) (受體)+ 配體 結合、粘附在基底膜上。如：層粘連蛋白（laminin,LN）是高親合受體，結合 基底膜的LN分子，使上皮細胞粘附在基底膜上。某些惡瘤細胞表面含有更多的LN受體和多種整合素，易與BM、間質粘附腫瘤的浸潤與轉移機制63