熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件

1、熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位GlOBOCAN 2010熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位熱療在消化道腫瘤綜合治療中的GlOBOCAN 2010GlOBOCAN 2010GlOBOCAN 2010GlOBOCAN 2010消化道腫瘤治療主要手段腫瘤TCM：中醫(yī)藥BSC：對癥支持治療主要治療手段輔助治療手段消化道腫瘤治療主要手段腫瘤TCM：中醫(yī)藥主要治療手段輔助治療腫瘤熱療發(fā)展了500年走向精準(zhǔn)腫瘤熱療發(fā)展了500年走向精準(zhǔn)磁共振溫度成像氫原子共振頻率f=42.56(MHz)xB測量得到的參數(shù) T1, T2, D溫度變化會影響共振參

2、數(shù)測量磁共振溫度成像氫原子共振頻率f=42.56(MHz)xB溫度場磁共振成像溫度場磁共振成像Pennes Bioheat Equation（潘尼斯生物熱物理公式） 相控陣列射頻聚焦加熱 Pennes Bioheat Equation（潘尼斯生物NRL-X采用溫場核磁共振成像指導(dǎo)下相位陣列射頻聚焦加熱的三維適形深部腫瘤熱治療NRL-X采用溫場核磁共振成像指導(dǎo)下相位陣列射頻聚焦加熱的三美國Pyrexar公司的BSD3000美國Pyrexar公司的BSD3000美國 INSIGHTEC公司磁共振引導(dǎo)下的HIFUExAblate 2000 ExAblate uses Magnetic Resonan

3、ce guided Focused Ultrasound 美國 INSIGHTEC公司磁共振引導(dǎo)下的HIFUExAbl熱療聯(lián)合放療熱療聯(lián)合放療熱療聯(lián)合化療熱療聯(lián)合化療熱療聯(lián)合放化療熱療聯(lián)合放化療熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；熱消融技術(shù)在晚期結(jié)直腸癌和胰腺癌中的臨床應(yīng)用；腹腔熱灌注化療在局部晚期消化道腫瘤中的作用；熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合熱療在肝癌中的臨床嘗試；熱免疫療法在消化道腫瘤中的應(yīng)用；熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；化療聯(lián)合熱療治療食管癌的Meta 分析研究納入11個RCT，其中一篇為發(fā)表在I

4、nternational Journal of Hyperthermia，其余均為中文文獻(xiàn)。研究共納入641例患者，熱化療組331例患者，單純化療組310例患者。李征, 等. 中華腫瘤防治雜志(2013) 20(1), 61-66.化療聯(lián)合熱療治療食管癌的Meta 分析研究納入11個RCT，熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件Study Design Esophageal CancerStage:-KPS70Age: 65 y (41-79)Radiotherapy(60-66Gy，1.8-2.1Gy/F，5F/week,6-7weeks+Chemo(DDP25mg/m2d1-d5+5FU45

5、0mg/m2d1-d5/4-6 cycles)+Hyperthermia within 2 hours of RT(BSD2000 system,42.5/1h,2F/w,6-12F)78 casesStudy Design Esophageal Cancerprimary tumor response: 31 (39.7%) exhibited a complete response (CR) of the primary lesions, 43 (56.4%) exhibited a partial response (PR) and 3 (3.9%) cases exhibited st

6、able disease (SD). The total response rate (CR + PR) of the primary tumor to the trimodal treatment was as high as 96.1%.Results：primary tumor response: 31 (39小結(jié)小結(jié)熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；熱消融技術(shù)在晚期結(jié)直腸癌和胰腺癌中的臨床應(yīng)用；腹腔熱灌注化療在局部晚期消化道腫瘤中的作用；熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合熱療在肝癌中的臨床嘗試；熱免疫療法在消化道腫瘤中的應(yīng)用；熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；圖像引導(dǎo)下的熱消融圖像引導(dǎo)下的熱消融MR引導(dǎo)下的HIF

7、U消融1例肺癌患者，左側(cè)胸痛，PETCT發(fā)現(xiàn)左側(cè)肋骨病變，MR提示肋骨破壞，接受MR引導(dǎo)下HIFU治療MR引導(dǎo)下的HIFU消融1例肺癌患者，左側(cè)胸痛，PETCT發(fā)磁共振掃描后勾畫病變肋骨的靶區(qū)，然后將超聲聚焦在靶區(qū)范圍，同時MR提供實時測溫和熱圖，自動描繪T90溫度曲線磁共振掃描后勾畫病變肋骨的靶區(qū)，然后將超聲聚焦在靶區(qū)范圍，同熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件2008年2月-2015年4月治療了150例胰腺癌患者，其中45例不能手術(shù)患者進(jìn)行了研究標(biāo)準(zhǔn)的吉西他濱單藥化療（1g/m2）或聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2），聯(lián)合HIFU治療觀察臨床有效率和生存時間首要終點：ORR次要終點：OS原發(fā)

8、灶無法切除或出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移除外2008年2月-2015年4月治療了150例胰腺癌患者，其中結(jié)果：結(jié)論：與同期患者比較，HIFU聯(lián)合化療能夠改善III/IV期不能手術(shù)胰腺癌患者的生存時間，毒副反應(yīng)可以接受。結(jié)果：結(jié)論：與同期患者比較，HIFU聯(lián)合化療能夠改善III/119例不能手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者59例患者接受系統(tǒng)全身治療mFOLFOX6貝伐單抗聯(lián)合RFA60例患者接受系統(tǒng)全身治療mFOLFOX6貝伐單抗聯(lián)OS和PFS主要研究終點是 30個月OS率超過38%；次要終點PFS119例不能手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者59例患者接受系統(tǒng)全身結(jié)果聯(lián)合治療組30月OS率61.7% 95%

9、(CI) 48.2-73.9 ，達(dá)到首要終點；對照組30月OS率也有57.6% (95% CI 44.1-70.4；聯(lián)合組中位OS 45.3月 vs 對照組 40.5 月(P = 0.22)；聯(lián)合組和對照組PFS分別為16.8 月 (95% CI 11.7-22.1) 和9.9 月 (95% CI 9.3-13.7)，3年P(guān)FS率聯(lián)合組和對照組分別為27.6%和10.6%，p=0.025。結(jié)果聯(lián)合治療組30月OS率61.7% 95% (CI) 4結(jié)論RFA聯(lián)合系統(tǒng)全身治療達(dá)到較好的30月OS率，但與單純?nèi)硐到y(tǒng)治療沒有統(tǒng)計學(xué)差異；RFA聯(lián)合全身系統(tǒng)治療比單純?nèi)碇委熖岣吡?年P(guān)FS率和中位PF

10、S；值得進(jìn)一步III期臨床研究。結(jié)論RFA聯(lián)合系統(tǒng)全身治療達(dá)到較好的30月OS率，但與單純?nèi)珶岑熢谑彻馨┚C合治療中的應(yīng)用；熱消融技術(shù)在晚期結(jié)直腸癌和胰腺癌中的臨床應(yīng)用；腹腔熱灌注化療在局部晚期消化道腫瘤中的作用；熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合熱療在肝癌中的臨床嘗試；熱免疫療法在消化道腫瘤中的應(yīng)用；熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；腹腔熱灌注化療簡史197719792000Future腔內(nèi)灌注管理系統(tǒng)首次臨床應(yīng)用加熱噻替派治療腹膜假粘液瘤更多研究相繼證明熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤的有效性19801990日本外科醫(yī)生提出腹腔灌注療法與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相結(jié)合開展一項針對消化系來源的腹膜惡性腫瘤的前瞻性非隨機(jī)臨床II期研究腫

11、瘤細(xì)胞減滅術(shù)與腹腔熱灌注化療在世界多個醫(yī)療中心廣泛用于各種腹膜惡性腫瘤2010腹膜假粘液瘤，腹膜間皮瘤，結(jié)直腸、胃、卵巢腹膜轉(zhuǎn)移瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步評估Today腹腔熱灌注化療簡史197719792000Future腔內(nèi)灌腹腔熱灌注化療的藥物選擇影響腹腔內(nèi)化療效果的藥物因素主要是不同化療藥物的選擇，其次是增效劑的不同選擇。一般認(rèn)為，抗癌藥物的選擇應(yīng)遵循以下幾點要求：藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物有效殺死腫瘤細(xì)胞；有低的腹腔通透性及小的腹膜刺激；有較強(qiáng)的穿透腫瘤組織的能力；能很快從血漿中清除。低脂溶性及高分子量的藥物，由于其在腹膜內(nèi)的彌散速度較慢，清除緩慢，故有較好的效果。腹腔熱灌注化療的藥物

12、選擇影響腹腔內(nèi)化療效果的藥物因素主要是不腹腔熱灌注化療的藥物選擇常用藥物：紫杉類，伊利替康，吉西他濱，培美曲塞，順鉑，卡鉑，BLM，阿霉素、表阿霉素、IFO、奈達(dá)鉑，絲裂霉素，羥喜樹堿，氟尿嘧啶或氟尿苷等；常用的聯(lián)合方案有順鉑5Fu/氟尿苷（FUDR），順鉑+依托泊苷（足葉乙苷），卡鉑5Fu等，紫杉類+鉑類；亦有采用IL2、TNF及IL2/CIK細(xì)胞聯(lián)合腹腔內(nèi)注入等免疫治療；近來研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇和泰索帝均為高分子量、非水溶性化合物(紫杉醇8539、多西紫杉醇8619)，不易被血管吸收，在腹腔內(nèi)滯留的時間較長，且二者對癌細(xì)胞的殺滅作用與藥物濃度呈正相關(guān)且耐受性良好，因此紫杉類藥物是腹腔灌注給藥的理

13、想選擇之一。腹腔熱灌注化療的藥物選擇常用藥物：紫杉類，伊利替康，吉西他濱Marchettini研究發(fā)現(xiàn)腹腔給予多烯紫杉醇(docetaxel)90 min后腹水中藥物濃度是靜脈給藥時的2500倍，腹水中藥物AUC是血漿AUC的976倍，腹腔給藥后腹壁、胃、結(jié)腸組織中的藥物濃度明顯高于靜脈給藥時的濃度。鄒多武等實驗發(fā)現(xiàn)用腹腔注射和靜脈注射兩種不同的方式給予卡鉑(carboplatin，CBP)后，24 h時腹腔給藥的AUC值比靜脈給藥的AUC高17倍。Marchettini研究發(fā)現(xiàn)腹腔給予多烯紫杉醇(docet腹膜惡性腫瘤行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療的療效這種強(qiáng)有力的局部治療方式能夠提高部

14、分腹膜轉(zhuǎn)移瘤患者生存率。目前，這種治療方式只在II期臨床研究和少量III期臨床研究中顯示出其療效。腹膜惡性腫瘤行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療的療效這種強(qiáng)有熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件694例腹腔腫瘤患者，其中226例（32.6%）明確病理來源，回顧研究（2005年1月-2011年12月）；所有患者首先接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后麻醉下接受即刻腹腔熱灌注化療（HIPEC）觀察：術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，再手術(shù)率，再住院率，住院時間等694例腹腔腫瘤患者，其中226例（32.6%）明確病理來源熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課

15、件結(jié)論結(jié)論Tristan D A Systematic Review and Meta-analysis of the Randomized Controlled Trials on Adjuvant Intraperitoneal Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer. Annals of Surgical Oncology 2007.14(10):27022713Meta分析腹腔熱灌注化療能延長胃癌患者生存期，不增加并發(fā)癥胃癌預(yù)防性熱灌注化療的應(yīng)用研究Tristan D A Systematic Review 熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位

16、課件熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件PF 方案聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療術(shù)后輔助化療治療局部晚期胃癌的臨床研究41例局部晚期胃癌患者（II），年齡38-70歲，男性26例，女性15例Paclitaxel 135mg/m2 CF、5FU 500mg/m2d1-d5 DDP 75mg/m2 HIPEC d5（每3周重復(fù)）腹部熱療，每周1次，每次90min，腹腔溫度；4042.5 觀察終點：復(fù)發(fā)部位，副反應(yīng)，DFS和OS胃癌D2根治術(shù)PF 方案聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療術(shù)后輔助化療41例局部晚期胃Results: Clinical data of patientsItemsConditions of P

17、atients (n=41)Gender Male26 Female15Age(years) Median53Range 38-70Pathological type Adenocarcinoma27 Signet ring cell carcinoma12 Mucinous adenocarcinoma2Stage 8 A17 B9 7Surgery Mode Subtotal gastrectomy 23 Total gastrectomy18Results: Clinical data of patiDFSThe median disease free survival time (DF

18、S) of patients was 40.8m with 95% confidence interval (31.6-50.0 months) OSResults: Survival timeThe median overall survival time (OS) was 48.0m with 95% confidence interval (34.9-61.1 months)INT0116 Study Chemoradiotherapy PFS 30m,OS 35m, Chemotherapy PFS 19m,OS 26mDFSThe median disease free sur熱療在

19、消化道腫瘤綜合治療中的地位課件Results: Adverse reactionsAdverse reactions012341/2(%)3/4(%)leukopenia313213182.99.8anemia912191075.62.4thrombocytopenia216201287.87.3nausea /vomiting517162180.57.3Liver dysfunction301100026.80Renal dysfunction3920004.90Cardiac dysfunction35600014.60fatigue182120056.10Neurotoxicity301

20、010026.80Chemical peritonitis3911004.90Results: Adverse reactionsAdve熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件小結(jié)小結(jié)熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；熱消融技術(shù)在晚期結(jié)直腸癌和胰腺癌中的臨床應(yīng)用；腹腔熱灌注化療在局部晚期消化道腫瘤中的作用；熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合熱療在肝癌中的臨床嘗試；熱免疫療法在消化道腫瘤中的應(yīng)用；熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；OPTIMA研究285例不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌，單個肝癌病灶在3-7cm大小接受45分鐘射頻消融聯(lián)合靜脈注射ThermoDox（20mg/m2）單純接受45分鐘射頻消融治療OS和ORR

21、主要研究終點OS次要研究終點ORROPTIMA研究285例不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌使用納米熱敏脂質(zhì)體包裹化療藥物，利用溫度控制脂質(zhì)體內(nèi)藥物釋放使用納米熱敏脂質(zhì)體包裹化療藥物，利用溫度控制脂質(zhì)體內(nèi)藥物釋放STL（熱敏脂質(zhì)體）：二棕櫚酰基-膽堿磷酸-二硬脂酰-乙醇胺；STL：單層球形結(jié)構(gòu)，直徑：160nm；阿霉素包裹于STL中，比例0.2:1。STL（熱敏脂質(zhì)體）：二棕櫚?；?膽堿磷酸-二硬脂酰-乙醇胺STL37時在血清中十分穩(wěn)定；39-42 時能迅速釋放包裹的阿霉素(42 時10s內(nèi)釋放95%)；共聚焦顯微鏡顯示，在42STL-DOX相比37時細(xì)胞核攝取更多的阿霉素；體內(nèi)研究顯示：荷

22、瘤鼠靜脈注射STL-DOX 5mg/kg 聯(lián)合HIFU局部加溫，腫瘤在2天后迅速消退。STL37時在血清中十分穩(wěn)定；結(jié)果治療組ORR 89%，對照組ORR55%，HR0.65，P0.01；治療組mOS79m，對照組mOS53.6m，HR0.63，p=0.0198；結(jié)論：熱敏脂質(zhì)體阿霉素靜脈注射聯(lián)合射頻消融能夠顯著改善部分晚期肝癌患者的近期有效率和OS結(jié)果治療組ORR 89%，對照組ORR55%，HR0.65，熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；熱消融技術(shù)在晚期結(jié)直腸癌和胰腺癌中的臨床應(yīng)用；腹腔熱灌注化療在局部晚期消化道腫瘤中的作用；熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合熱療在肝癌中的臨床嘗試；熱免疫療法在消化道腫瘤中的應(yīng)用

23、；熱療在食管癌綜合治療中的應(yīng)用；晚期胃癌腹水中分離的Exosomes加熱后誘導(dǎo)腫瘤特異性CTL細(xì)胞應(yīng)答18例病理證實的胃癌患者（伴有癌性腹水），在室溫下采集400g癌性腹水，將癌性腹水在42.8C水浴加熱4小時。經(jīng)高速離心后收集上清液（含Exosomes微囊體）備用。Western Blot法檢測Exosomes；結(jié)果HSP70和HSP60大量表達(dá)。由此制備的Exosomes能刺激活化DC細(xì)胞并且誘導(dǎo)CTL細(xì)胞應(yīng)答。證明熱應(yīng)激能夠增強(qiáng)Exosomes的免疫原性。晚期胃癌腹水中分離的Exosomes加熱后誘導(dǎo)腫瘤特異性CT癌性腹水中高速離心分離出來的ExosomesHSP70 和HSP60癌性腹

24、水中高速離心分離出來的ExosomesHSP70 和HCytokine secretionCTL activity assayMixed lymphocyte reaction assays Exosomes derived from heat-treated malignant ascites are able to promote dendritic cell maturation and induce a tumor-specific cytotoxic T lymphocyte (CTL) responseZhong H, et al. Int J Hyperthermia, 2011

25、, 27(6):604-611.CONCLUSION: Exposure to heat stress can improve the immunogenicity of exosomes obtained from malignant ascites of gastric cancer patients.Cytokine secretionCTL activityCIK細(xì)胞腹腔熱灌注治療晚期肝癌研究目的：CIK細(xì)胞腹腔灌注聯(lián)合腹部熱療對局部晚期肝癌的療效治療方案：局部晚期肝癌31例（無手術(shù)和TACE適應(yīng)癥） 年齡：28-61歲 分期：-（無腹腔外轉(zhuǎn)移） 外周血50ml，分離單核細(xì)胞進(jìn)行體外培

26、育（7-10d） 3.2-3.6*109水平進(jìn)行腹腔內(nèi)注射，2次/周，8次/cycle 灌注后2小時進(jìn)行腹部熱療。直至進(jìn)展或難以耐受 評價標(biāo)準(zhǔn)：有效率，副反應(yīng)，免疫功能改變，TTP，OSCIK細(xì)胞腹腔熱灌注治療晚期肝癌研究目的：CIK細(xì)胞腹腔灌注結(jié)果：nCRPRSDPDRR對照組31010111032.25%有效率免疫功能結(jié)果：nCRPRSDPDRR對照組31010111032.2TTP and OSTTP: 6.1m OS : 8.5mSide effectsTTP and OSTTP: 6.1m OS : 8.5熱療在消化道腫瘤綜合治療中的地位課件Hyperthermia effects

27、on Hsp27 and Hsp72 associations with mismatch repair (MMR) proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines目的：加熱會導(dǎo)致HSPs表達(dá)增加，觀察HSPs對MMR（-/+）結(jié)腸癌細(xì)胞順鉑藥物的增敏作用及可能機(jī)制。方法：HCT116+ch2 (MMR-) 和 HCT116+ch3 (MMR+) 細(xì)胞系采用順鉑或順鉑聯(lián)合熱療處理 (42, 1h). 觀察克隆形成率，細(xì)胞抑制率，免疫熒光法觀測HSPs的在細(xì)胞中位置的改變。結(jié)果：對于dMMR的結(jié)腸癌細(xì)胞熱療使細(xì)胞對順鉑的敏感性降低了1.42倍，而對于MMR+的結(jié)腸癌細(xì)胞熱療增加了順鉑化療的敏感性，并發(fā)現(xiàn)MMR+細(xì)胞系在順鉑處理以后，HS