抗磷脂綜合征診治策略培訓課件

1、抗磷脂綜合征定義：反復血管性血栓事件、自發(fā)性流產為主要臨床表現，伴有抗磷脂抗體中高度陽性的非炎癥性自身免疫性疾病1抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗磷脂綜合征定義：反復血管性血栓事件、自發(fā)性流產為主要臨床表APS歷史回顧1983，Graham R.V. Hughes描述APS，Hughes syndrome2抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS歷史回顧1983，Graham R.V. HughesAPS歷史回顧1907年，先天性梅毒胎兒的肝臟提取物作為抗原檢測梅毒抗體1941年，發(fā)現心磷脂及抗心磷脂抗體（ACL）梅毒血清反應生物學假陽性1950年，慢性BFP人群自身免疫病發(fā)生率高

2、1957年，在BFP（+）SLE患者血漿中發(fā)現：狼瘡抗凝物（LA）1983年，LA能與其他帶負電荷的磷脂結合，稱之為抗磷脂抗體（APL）1986年，Hughes命名：與之有關的疾病則稱為抗磷脂綜合征（APS）1990年，APS患者的ACL識別血漿中的一種磷脂結合蛋白2GP 在SLE和APS中，2GPI可顯著增加ACL和心磷脂的結合強度1999年，第8屆APL國際研討會會后發(fā)表了APS的初步診斷標準(札幌標準)2006年，悉尼國際血栓止血學會（ISTH）會議修訂了APS分類診斷標準3抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS歷史回顧1907年，先天性梅毒胎兒的肝臟提取物作為抗原流行病學健康人群

3、中aPLs陽性率1-5%，隨年齡增加而增加發(fā)病率：5例/10w年，患病率：20-50/10萬多累及育齡期女性，85%為15-50歲抗磷脂抗體陽性：卒中：13%心梗：15%深靜脈血栓：9.5%SLE：15-50%（約1/3）4抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022流行病學健康人群中aPLs陽性率1-5%，隨年齡增加而增加4Euro-Phospholipid Project* Pregnancy=1580 Autoimmun. Rev. 7: 174 (2008)臨床表現病例百分比深靜脈血栓（Deep vein thrombosis）38938.9腿部表淺血栓性靜脈炎（Superficial th

4、rombophlebitis in leg）11711.7腦梗（Stroke）19819.8一過性缺血（Transient ischemic attack）11111.1肺栓塞（Pulmonary embolism）14114.1心臟瓣膜?。–ardiac valve disease）11611.6心肌梗死（Myocardial infarction）555.5血小板減少癥（Thrombocytopenia ）(105/l)29629.6早期流產（Early fetal loss）(10 weeks)*26716.95抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022Euro-Phospholipid P

5、roject* Pre北京協(xié)和醫(yī)院APS隊列趙久良，曾小峰，原發(fā)性抗磷脂綜合征107例臨床特點及血栓事件危險因素分析，中華內科雜志20166抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022北京協(xié)和醫(yī)院APS隊列趙久良，曾小峰，原發(fā)性抗磷脂綜合征10APS人口統(tǒng)計學信息平均年齡：39.915.7歲*其他科室包括普通內科、感染科、消化科、骨科、MICU、急診7抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS人口統(tǒng)計學信息平均年齡：39.915.7歲*其他科室原發(fā)APS的栓塞事件特點易多處受累、常復發(fā)血栓形成92例（86.0%）注：微血栓病變包括TTP，CAPS、惡性高血壓、HELLP綜合征趙久良，曾小峰，原發(fā)性

6、抗磷脂綜合征107例臨床特點及血栓事件危險因素分析，中華內科雜志20168抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022原發(fā)APS的栓塞事件特點易多處受累、常復發(fā)注：微血栓病變包括APS血栓事件累及臟器注：TIA/CI：短暫性腦缺血/腦梗死；MI：心肌梗死; Ophth：眼科病變；PE：肺栓塞；DVT：深靜脈血栓；CVT：顱內靜脈竇血栓；GI：胃腸道受累；Kidney：腎臟病變9抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS血栓事件累及臟器注：TIA/CI：短暫性腦缺血/腦梗死APS皮膚表現網狀青斑淺表性靜脈炎下肢潰瘍指端缺血壞疽藍趾綜合征10抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS皮膚表現網狀青斑

7、10抗磷脂綜合征診治策略10/2/20APS神經系統(tǒng)表現腦血管疾病TIA/腦卒中：最常見的并發(fā)癥之一，卒中發(fā)生率19.8%，TIA 11.1%年齡小于45歲的青年卒中，20%與APLs有關顱內靜脈竇血栓形成：頭痛及偏頭痛歐洲Euro-APS group：20.2%2003年，Hughes建議偏頭痛和頭痛患者常規(guī)篩查aPLs癲癇認知功能障礙舞蹈癥及其他肌張力障礙MS及MS樣綜合征橫貫性脊髓炎11抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS神經系統(tǒng)表現腦血管疾病11抗磷脂綜合征診治策略10/2APS神經系統(tǒng)表現J Neurol Sci, 2014. 346(1-2): p. 138-44.12抗磷

8、脂綜合征診治策略10/4/2022APS神經系統(tǒng)表現J Neurol Sci, 2014. 3APS神經系統(tǒng)表現北京協(xié)和醫(yī)院2004-2014年期間收治的APS-CVST 14例橫竇受累13例（92.9%），乙狀竇9例（64.3%），上矢狀竇6例（42.9%），下矢狀竇4例（28.6%）補體降低方面：CVST組發(fā)生率明顯高于對照組（57.1% Vs 19.0%，p=0.006） 趙久良、張遙等，抗磷脂綜合征并發(fā)顱內靜脈竇血栓臨床特點。中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志201613抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS神經系統(tǒng)表現北京協(xié)和醫(yī)院2004-2014年期間收治的APS肺部表現VTE（DV

9、T/PE）慢性血栓栓塞性肺高壓CTEPH肺泡出血肺梗死14抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS肺部表現VTE（DVT/PE）14抗磷脂綜合征診治策略APS心臟表現心血管事件：急性心梗、動脈粥樣硬化心腔內血栓形成瓣膜贅生物形成心臟瓣膜疾病瓣膜病變瓣膜增厚超過3mm瓣葉近部或中部局限性增厚二尖瓣心房面或者主動脈瓣的血管面有不規(guī)則結節(jié)注：需除外風濕熱和感染性心內膜炎情況下隨訪12年內發(fā)生動脈栓塞事件風險增加8.4倍，即使抗凝也有可能進展Lupus, 2014. 23(12): p. 1259-61.15抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS心臟表現心血管事件：急性心梗、動脈粥樣硬化Lu

10、pus,APS腎臟表現腎動脈血栓、腎梗死APS相關腎病小血管相關血管性阻塞相關腎損害，Microangiopathy臨床表現為：高血壓（難以控制）、血尿、輕微蛋白尿、輕度腎功能異常16抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS腎臟表現腎動脈血栓、腎梗死16抗磷脂綜合征診治策略10APS胃腸道表現下腔靜脈血栓形成Budd-Chiari syndrome肝梗死膽囊梗死、非結石性膽囊炎缺血性腸病胰腺炎17抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS胃腸道表現下腔靜脈血栓形成Budd-Chiari syAPS眼科表現視網膜中央動脈阻塞視網膜中央靜脈阻塞癥狀：視野缺損、閃光、斑點、視物模糊均為急癥，需

11、立即處理18抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS眼科表現視網膜中央動脈阻塞18抗磷脂綜合征診治策略10APS內分泌表現腎上腺梗死：腎上腺皮質功能不全（Addison）垂體梗死睪丸梗死吳夕、趙久良等，疑難病例析評：下肢腫痛-暈厥-皮膚色素沉著。中華醫(yī)學雜志201619抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS內分泌表現腎上腺梗死：腎上腺皮質功能不全（AddisoAPS微血管病變表現20抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS微血管病變表現20抗磷脂綜合征診治策略10/2/202產科APS15-20%的aPLs陽性患者出現3次及以上的妊娠丟失，如無治療，妊娠丟失發(fā)生率為50-90%T

12、he PROMISSE study前瞻性多中心觀察隊列，篩查SLE合并和不合并APLs的不良妊娠事件的高危因素（2003-2015），所有患者妊娠期間每個月隨訪1次，每3個月檢測一次APLsAPOs定義：Fetal death（12wks）因產褥期并發(fā)癥導致出院前新生兒死亡因妊娠高血壓、先兆子癇、胎盤功能不全所致36周前早產SGA：小于胎齡兒（出生體重第5個百分點）Lupus Sci Med, 2016. 3(1): p. e000131.21抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022產科APS15-20%的aPLs陽性患者出現3次及以上的妊娠PUMCH原發(fā)APS患者病態(tài)妊娠情況53/65例有妊娠

13、經歷女性 小于10周的流產 13例 超過10周的流產 20例 子癇/先兆子癇 5例 HELLP綜合征 1例22抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022PUMCH原發(fā)APS患者病態(tài)妊娠情況53/65例有妊娠經歷女抗磷脂抗體譜檢測23抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗磷脂抗體譜檢測23抗磷脂綜合征診治策略10/2/2022抗磷脂抗體譜廣義抗磷脂抗體譜包括：抗心磷脂抗體：ACL抗磷脂結合血漿蛋白抗體：2GP1凝血酶原（PT）蛋白C蛋白S膜聯(lián)蛋白 Annexin A2和A5抗磷脂-蛋白復合物抗體磷脂酰肌醇 anti-PI磷脂酰乙醇胺 anti-PE磷脂酰絲氨酸/凝血酶原（anti-PS/PT）波形

14、蛋白/心磷脂復合物：anti-vimentin狼瘡抗凝物：功能性抗體，1952年發(fā)現，1972年命名24抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗磷脂抗體譜廣義抗磷脂抗體譜包括：24抗磷脂綜合征診治策略1狼瘡抗凝物（LAC）一種IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原復合物，阻斷活化的凝血因子V與凝血酶原作用，抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時間延長初篩試驗：活化部分凝血酶原時間(APTT) 白陶土凝血時間(KCT)稀釋蛇毒凝血時間(dRVVT) 稀釋凝血酶原時間(dPT)通過糾正試驗確診：若有LA，缺乏血小板正常血清不能糾正凝血時間，只有加入過量磷脂或血小板溶解物后，延長的APTT可被糾正 需排

15、除其他原因，如肝素、因子復合物等25抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022狼瘡抗凝物（LAC）一種IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝抗心磷脂抗體（ACL）最先發(fā)現的抗磷脂自身抗體之一，和血小板減少有明顯相關性ACL陽性者，血小板減少3倍于ACL陰性者習慣性流產與IgG型ACL關系密切，并可能和抗體的滴定度有關檢測方法：ELISA 目前尚無金標準兩種類型：26ACLIg類型與血栓形成常見疾病2-GP1依賴高滴度IgG型密切相關自身免疫病、APS非2-GP1依賴低滴度IgM型不引起血栓梅毒、AIDS等感染性疾病抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗心磷脂抗體（ACL）最先發(fā)現的抗磷脂自身抗體之

16、一，和血小板抗2GP1抗體抗B2GP1抗體：特異度高（94.5%），靈敏度低24%結構域1=Domain I與臨床價值更相關 27抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗2GP1抗體抗B2GP1抗體：特異度高（94.5%），靈抗Domain I-2GP1抗體Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2016.結構域1=Domain I更具有臨床應用價值，與三抗體陽性密切相關抗體比值D1：D4/51.5對血栓事件有預測作用（OR 3.25） 28抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗Domain I-2GP1抗體Journal of ThAnti-PS/PT

17、抗體有研究顯示：aPS/PT抗體在APS中的陽性率（62.5%）高于aCL抗體或抗2GPI抗體，而特異度均大于90%；納入GAPSS評分系統(tǒng)部分血清陰性的APS檢測該抗體陽性 29抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022Anti-PS/PT抗體有研究顯示：aPS/PT抗體在APSAPS實驗室檢查特點30抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS實驗室檢查特點30抗磷脂綜合征診治策略10/2/202抗磷脂抗體的臨床意義APS實驗室診斷的必要條件血栓事件的獨立危險因素三抗體陽性患者血栓事件再發(fā)風險極高LAC陽性與動脈血栓事件相關用于血栓事件再發(fā)風險評估病態(tài)妊娠方面aPLs與病態(tài)妊娠之間有明確關聯(lián)，

18、特別是LAC但aPLs在預測病態(tài)妊娠方面價值有限目前沒有較強的證據顯示aPLs與原發(fā)不孕、體外受精失敗之間有關聯(lián)結締組織病、特別是SLE的臟器損害的相關因素與中樞神經系統(tǒng)受累相關指導抗凝治療策略31抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗磷脂抗體的臨床意義APS實驗室診斷的必要條件31抗磷脂綜合什么時候需要進行抗磷脂抗體檢測？抗體檢測適應癥難以解釋的靜脈血栓事件青年卒中（50歲）系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他CTD合并血栓事件者難以解釋的血小板減少癥反復流產或伴有早產的妊娠并發(fā)癥實驗室檢查意外發(fā)現APTT延長32抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022什么時候需要進行抗磷脂抗體檢測？抗體檢測適應癥32抗磷

19、脂綜合抗磷脂綜合征診斷33抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗磷脂綜合征診斷33抗磷脂綜合征診治策略10/2/2022診斷標準34抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022診斷標準34抗磷脂綜合征診治策略10/2/202235抗磷脂綜合征診治策略10/4/202235抗磷脂綜合征診治策略10/2/2022尚未納入診斷標準的臨床特征Non-criteria clinical manifestations血小板減少癥網狀青斑偏頭痛心臟瓣膜增厚自身免疫性溶血性貧血癲癇發(fā)作心肌病變瓣膜贅生物腎臟受累（TMA）肺動脈高壓舞蹈癥TIA脊髓炎36抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022尚未納入診斷標準的臨床特

20、征Non-criteria clinCAPS Diagnosis37抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022CAPS Diagnosis37抗磷脂綜合征診治策略10/2Ashersons Syndrome=CAPSProf. R. A. Asherson (South Africa)，1987, 10 cases30kg/m2高脂血癥吸煙妊娠、產褥期長期制動外科手術后口服避孕藥雌激素替代40抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS病情評估：血栓事件再發(fā)風險評估有無其他血栓事件高危因素APS病情評估：血栓事件再發(fā)風險The Global APS Score: GAPSS高脂血癥：3分高血壓：1

21、分aCL-IgG/M：5分Anti-b2GP1-igG/M：4分LAC：4分Anti-PS/PT：3分GAPSS=10分，血栓再發(fā)風險極高Rheumatology (Oxford), 2015. 54(1): p. 134-8.41抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS病情評估：血栓事件再發(fā)風險The Global APS靜脈栓塞：單因素分析42抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022靜脈栓塞：單因素分析42抗磷脂綜合征診治策略10/2/202影響因素OR95%CIP值*男性4.3481.046-18.0760.043ACL陽性3.2830.670-16.0790.143LA陽性3.144

22、0.690-14.3240.139抗2GP1陽性0.3940.094-1.6580.204PLT減低2.2820.572-9.1050.242靜脈栓塞：logistics多因素回歸分析43抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022影響因素OR95%CIP值*男性4.3481.046-18.動脈栓塞：單因素分析44抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022動脈栓塞：單因素分析44抗磷脂綜合征診治策略10/2/202動脈栓塞：logistics多因素回歸分析影響因素OR95%CIP值*男性4.0550.865-19.0110.076ACL陽性0.4670.115-1.9000.288LA陽性1.2720.

23、317-5.1000.734*抗2GP1陽性7.4441.638-33.8330.009PLT減低0.5470.133-2.2560.54745抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022動脈栓塞：logistics多因素回歸分析影響因素OR95%抗磷脂綜合征的治療策略46抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022抗磷脂綜合征的治療策略46抗磷脂綜合征診治策略10/2/20血栓性APS治療原則原則：預防血栓事件thromboprophylaxis一級預防改變生活方式：戒煙、減肥、運動、低血脂、避免口服避孕藥、激素替代治療低劑量阿司匹林（LDA 75-100mg/d）HCQ：SLE-APS常規(guī)推薦二級預防

24、：antithrombotic agents，long-term therapyUFC、LMWHWarfarin： INR 2.0-3.0NOACs/DOACsITP、AIHASteroids、immunosuppressant、IVIG、CD20-mAb47抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022血栓性APS治療原則原則：預防血栓事件thromboprop血栓性APS治療流程48抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022血栓性APS治療流程48抗磷脂綜合征診治策略10/2/202APS特殊情況處理APS缺血性卒中2001年NEJM：ASA與抗凝治療療效相當？Warfarin（1.4-2.8）并未獲

25、益Limitations：elderly？（平均60歲），僅為aPLs一次檢測陽性、滴度低13屆APL大會：確診APS且存在動脈栓塞者ASA+warfarin 或者強化抗凝（INR3.0）對于storke：無等級推薦，視出血風險情況而定BCSH/ACCP指南：storke或者TIA+aPLs陽性者不推薦強化抗凝（INR3.0）可選擇方案：抗凝（INR 2.0-3.0）、氯吡格雷+阿司匹林、Triflusal青年卒中（Age50歲）+aPLs陽性：抗凝Expert Rev Hematol, 2014. 7(2): p. 169-72.49抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS特殊情況處理A

26、PS缺血性卒中Expert Rev HeAPS特殊情況處理APS相關腎損害治療嚴格的控制血壓和蛋白尿：ACEI/ARB抗血小板或者抗凝治療需考慮聯(lián)合激素+免疫抑制劑治療mTORC受體通路阻斷：西羅莫司（NEJM，2014）N Engl J Med, 2014. 371(16): p. 1553-4.50抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS特殊情況處理APS相關腎損害治療N Engl J MeAPS特殊情況處理災難性抗磷脂綜合征處理去除誘因：感染、腫瘤、自身免疫病活動盡早恢復抗凝：根本治療，但往往因血小板減低（46%）執(zhí)行困難大劑量激素+免疫抑制劑：甲強龍沖擊治療血漿置換：聯(lián)合PLEX的

27、患者結局明顯改善靜脈輸注IVIG利妥昔單抗J Autoimmun, 2009. 32(3-4): p. 240-5.51抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS特殊情況處理災難性抗磷脂綜合征處理J AutoimmuAPS特定情形處理應用抗栓治療過程中仍有血栓事件再發(fā)患者用藥醫(yī)從性如何？是否自行停藥？評估藥物治療是否達標？INR 2.0-3.0，不達標原因：有無合并用藥？是否存在其他易栓因素？特別需要除外Postphlebitic syndrome調整抗凝策略提高強度抗凝（INR 2.5-3.5或者4.0）抗凝同時聯(lián)合抗血小板更換抗凝方式，LMWH、普通肝素、阿加曲班注：目前DOACs尚無此

28、方面證據52抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022APS特定情形處理應用抗栓治療過程中仍有血栓事件再發(fā)52抗磷產科APS的處理原則53抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022產科APS的處理原則53抗磷脂綜合征診治策略10/2/202產科APS治療方案圍產期處理孕36周后可以隨時停用ASA，理想情況下在分娩前7-10天停用分娩前24小時停用LMWH，既往有血栓事件者不建議停用超過48小時建議孕39周開始計劃分娩產褥期管理既往有血栓事件的APS，建議終生抗凝，產褥期應盡早恢復抗凝無血栓事件的APS和單純APLs陽性患者：有爭議應用預防量LMWH和ASA的患者：建議產后繼續(xù)應用6周治療誤區(qū)大劑量激素、環(huán)孢菌素：目前已經均被證實無效且有副作用抗磷脂抗體滴度水平與產科結局相關性不確定54抗磷脂綜合征診治策略10/4/2022產科APS治療方案圍產期處理54抗磷脂綜合征診治策略10/2產科APS治療方案難治性產科APS目前尚無被證實有效的二線治療方案 靜脈輸注IVIG方案：在下次嘗試妊娠期間應用0.4 g/kg.d，每月5天 多次妊娠失敗合并HELLPCAPS治療性血漿置換：方案1：孕14周始，每周重復PLEX 3到4次，直至34周進行剖宮產方案2：孕24周始，總計進行6次血漿置換，至孕29周進行剖宮產 55抗磷脂