機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制培訓(xùn)課件

1、免疫監(jiān)視學(xué)說Burnet 提出免疫監(jiān)視學(xué)說識別和破壞那些在臨床上不能識別的原位腫瘤當(dāng)腫瘤生長超過免疫監(jiān)視控制時，腫瘤細胞繼續(xù)生長并形成腫瘤機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/20221免疫監(jiān)視學(xué)說Burnet 提出免疫監(jiān)視學(xué)說機體的抗腫瘤免疫學(xué)臨床實驗證據(jù)免疫缺陷，尤其是細胞免疫缺陷者，其腫瘤發(fā)生率明顯升高幼兒期和老年期腫瘤發(fā)生率比其它年齡組高經(jīng)抗淋巴細胞血清處理或胸腺摘除的小鼠腫瘤發(fā)生率高機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/20222臨床實驗證據(jù)免疫缺陷，尤其是細胞免疫缺陷者，其腫瘤發(fā)生率明顯局限性免疫監(jiān)視效應(yīng)機制不僅僅有T細胞介導(dǎo)，還有其他機制。腫瘤可能并不經(jīng)常發(fā)生，如某些免疫低下人群腫瘤發(fā)生率并

2、不高。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/20223局限性免疫監(jiān)視效應(yīng)機制不僅僅有T細胞介導(dǎo)，還有其他機制。機體機體免疫系統(tǒng)所有組分，特異的和非特異的, 體液和細胞免疫影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展對于多數(shù)免疫原性較強的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答起主要作用；對于免疫原性較弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更重要的意義一般認(rèn)為，細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/20224機體免疫系統(tǒng)所有組分，特異的和非特異的, 體液和細胞免疫影響細胞免疫機制： T細胞、 NK細胞、巨噬細胞、 T細胞、DC等體液免疫機制： 抗體細胞因子機制機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制

3、10/4/20225細胞免疫機制：機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制11T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用（1）CD4+T細胞（2）CD8+T細胞（3）TCR+T細胞 機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202261T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/2T細胞的增殖和分化 Th1 Th 效應(yīng)T細胞 Th2 CTL活化T細胞 記憶T細胞多種細胞因子參與機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/20227T細胞的增殖和分化 2 CD4+T細胞的增殖分化 活化T細胞 表達多種細胞因子及受體 T細胞克隆增殖 分化為Th0 分化成Th1 分化成Th2 IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2R

4、機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202282 CD4+T細胞的增殖分化 活化T細胞IL-12,IF1T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用（1）CD4+T細胞 * CD4+Th1細胞被APC遞呈的腫瘤抗原激活，輔助M、B細胞、NK細胞、CTL殺傷腫瘤細胞； * CD4+CTL具有MHC-II類分子限制的殺瘤作用； * 釋放的細胞因子：IL-2、IFN-、TNF等直接或間接殺傷腫瘤細胞。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202291T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/2 CD4+Th1活化輔助其他免疫細胞1、對巨噬細胞的作用分泌細胞因子激活巨噬細胞 :IFN-、CD40L誘生并募集巨噬細胞 :

5、IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202210 CD4+Th1活化輔助其他免疫細胞機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制1活化的Th1細胞激活巨噬細胞機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202211活化的Th1細胞激活巨噬細胞機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/淋巴細胞和單核/巨噬細胞聚集機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202212淋巴細胞和單核/巨噬細胞聚集機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/2、對T細胞的作用 產(chǎn)生IL-2等CK，促進Th1、CTL等增值，擴大免疫效應(yīng)3、對NK細胞的作用 產(chǎn)生IL-2、INF-等，激活NK細胞4、對B細胞的作用 釋放IL-4、IL-5等，促進

6、抗體生成5、對中性粒細胞的作用 產(chǎn)生淋巴毒素、TNF-，活化中性粒細胞機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/2022132、對T細胞的作用機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/20221機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202214機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202214（2）CD8+T細胞 (細胞毒性T淋巴細胞)生物學(xué)特性： CD8+ Tc 細胞。 殺傷靶細胞作用受MHC-I 類抗原限制。CTL對靶細胞攻擊首先需要TCR與靶細胞表面肽-MHC-I類分子復(fù)合物結(jié)合，同時還需要共刺激信號，在這兩種信號作用下觸發(fā)了CTL細胞殺傷靶細胞效應(yīng)。 機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202215（2）CD8+T細胞

7、(細胞毒性T淋巴細胞)機體的抗腫瘤免疫機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202216機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202216對某一個靶細胞攻擊后，CTL仍然保持完整并具有活性，能夠繼續(xù)攻擊其它靶細胞。CTL可分泌IFN-等細胞因子，增強其識別和殺傷靶細胞的功能。CTL具有免疫記憶功能，在相同腫瘤抗原再次刺激后，能很快分化成效應(yīng)細胞，并顯示殺傷活性。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202217對某一個靶細胞攻擊后，CTL仍然保持完整并具有活性，能夠繼 TC的殺傷機制（1）滲透性細胞溶解 活化CTL脫顆粒： 釋放穿孔素(perforin) 靶細胞壞死 釋放顆粒酶靶細胞凋亡(apoptosis)（

8、2） Fas-FasL途徑引起靶細胞凋亡（3）其它效應(yīng)機制（IFN-，TNF/）機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202218 TC的殺傷機制機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/20221CTL的細胞毒效應(yīng)機制：滲透性細胞溶解：在CTL-靶細胞相互接觸的區(qū)域形成密閉的袋，CTL細胞內(nèi)的顆粒由高爾基體區(qū)向接觸區(qū)移動并釋放顆粒內(nèi)的穿孔素和顆粒酶（granzyme），穿孔素導(dǎo)致靶細胞膜形成許多跨膜小孔，顆粒酶通過這些小孔進入細胞，最終引起細胞腫脹、破裂。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202219CTL的細胞毒效應(yīng)機制：滲透性細胞溶解：在CTL-靶細胞相CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細胞壞死/凋亡機體的抗

9、腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202220CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細胞壞死/凋亡機體的抗腫瘤免疫CTL釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道（G=T細胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202221CTL釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道（G=T細胞顆粒，Go 細胞凋亡：即T細胞表達的Fas配體（FasL）與腫瘤細胞表達的 Fas受體結(jié)合，啟動腫瘤細胞凋亡。Fas通路活化引起的腫瘤細胞凋亡模式圖CTL腫瘤細胞FasLFasTNF無活性CaspaseTNF受體凋亡腫瘤細胞有活性Caspase機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202222 細胞凋亡：即T細胞表達的Fas配

10、體（FasL）與腫瘤細胞TC表達FasL誘導(dǎo)靶細胞凋亡活化的TC表達FasL AAAAAAFas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細胞凋亡FasL靶細胞機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202223TC表達FasL誘導(dǎo)靶細胞凋亡活化的TC表達FasL 機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202224機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202224TC殺傷靶細胞的過程機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202225TC殺傷靶細胞的過程機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/2022機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202226機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202226CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴(yán)格的MHC限制性機體的抗腫

11、瘤免疫學(xué)機制10/4/202227CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴(yán)格的MHC限制性機體的抗腫CTL連續(xù)殺傷靶細胞CTL殺傷特點：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202228CTL連續(xù)殺傷靶細胞CTL殺傷特點：抗原特異性、MHC限制性機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202229機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202229機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202230機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202230機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202231機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202231（3）TCR+T細胞主要分布于黏膜、上皮組織及外周血中分泌細胞

12、因子IL-2、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-等殺瘤或抑瘤；非MHC-I類限制的胞毒活性。* 在IL-2作用下，+T細胞可以TIL或LAK形式殺傷腫瘤細胞 機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202232（3）TCR+T細胞機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/20源于骨髓淋巴樣祖細胞，分布在肝、脾、淋巴結(jié)和外周血，屬大顆粒淋巴細胞（LGL）；在腫瘤早期起作用的效應(yīng)細胞，是機體抗腫瘤的第一道防線無特異性TCR、BCR；直接殺傷作用表面受體：殺傷細胞活化受體（KAR） 殺傷細胞抑制受體（KIR） 2NK細胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) 機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202233源于骨髓淋巴樣祖細胞， 2N

13、K細胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) 機體的機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202234機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202234NK細胞抗腫瘤作用機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202235NK細胞抗腫瘤作用機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/20223NK殺傷靶細胞的機制釋放穿孔素和顆粒酶 靶細胞溶解；通過FasFasL途徑 靶細胞凋亡；ADCC機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202236NK殺傷靶細胞的機制釋放穿孔素和顆粒酶 靶細胞溶解；ADCC機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202237ADCC機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202237A NK cell (NK) attached to a tar

14、get cell (TC)機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202238A NK cell (NK) attached to a t釋放細胞毒性物質(zhì)： 活化的NK細胞能迅速分泌大量的細胞因子，如IFN-、 IFN-、 IL-2、GM-CSF等，通過這些細胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用，同時調(diào)節(jié)吞噬細胞的功能。NK破壞腫瘤微血管系統(tǒng)，使其它效應(yīng)細胞和因子滲入腫瘤組織，導(dǎo)致腫瘤出血壞死。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202239釋放細胞毒性物質(zhì)： 活化的NK細胞能迅速分泌大量的細胞因子，無須抗原致敏即可直接殺傷靶細胞不依賴于抗體和補體非MHC限制性的直接殺瘤作用NK細胞活性可被IFN、IL-2、TNF所加強

15、。NK細胞對不表達MHC類抗原的靶細胞殺傷作用更強，但抗瘤譜較窄。NK細胞作用特點 機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202240無須抗原致敏即可直接殺傷靶細胞NK細胞作用特點 機體的抗腫瘤在IL-2作用下轉(zhuǎn)化為LAK；NK細胞是血液和組織中非常有效的免疫監(jiān)視細胞，它能夠進入并破壞實體組織中的瘤細胞，還可以殺傷血流中游離的腫瘤細胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202241在IL-2作用下轉(zhuǎn)化為LAK；機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2單核-吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）前單核細胞-骨髓單核細胞-外周血巨噬細胞-組織中3單核巨噬細胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202242

16、單核-吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）前單核細胞-骨髓3單核巨 骨 髓 血 液 組 織多能干細胞髓樣干細胞單核母細胞前單核細胞單核細胞 單核細胞巨噬細胞 結(jié)締組織：組織細胞 肺：肺泡巨噬細胞 肝：枯否細胞 脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞 骨：破骨細胞 關(guān)節(jié)：滑膜A型細胞單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202243 骨 髓 血 液 組 織多能干細胞髓樣干實驗證實，腫瘤灶中浸潤的巨噬細胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)關(guān)系腫瘤組織周圍有明顯巨噬細胞浸潤者，其擴散轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，預(yù)后較好巨噬細胞浸潤不顯著者，腫瘤擴散轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差巨噬細

17、胞對腫瘤細胞的殺傷有選擇性，只殺傷腫瘤細胞而不殺傷正常細胞機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202244實驗證實，腫瘤灶中浸潤的巨噬細胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)關(guān)系機體對腫瘤細胞的殺傷有選擇性殺傷作用與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)無關(guān)與腫瘤細胞增殖周期無關(guān)即使對化療、放療抵抗的腫瘤細胞仍然能被巨噬細胞所殺傷只有激活的巨噬細胞才有抗腫瘤作用單核巨噬細胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)特點機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202245對腫瘤細胞的殺傷有選擇性單核巨噬細胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)特點機體激活巨噬細胞的因子：特異性的：SMAF（specific macrophage arming factor）、腫瘤抗原；非特異性：BCG、短小棒狀

18、桿菌（CP）、內(nèi)毒素、福氏佐劑及細胞因子（包括macrophage activated factor, MAF）等。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202246激活巨噬細胞的因子：機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/2022活化巨噬細胞，通過釋放溶酶體酶和氧化代謝產(chǎn)物，如NO等直接殺傷腫瘤細胞 活化的巨噬細胞可釋放TNF、IL-2、IFN-、CSF等直接作用于腫瘤細胞或調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答巨噬細胞表面有Fc受體，通過ADCC作用殺傷腫瘤細胞 處理和遞呈腫瘤抗原，激活T細胞以產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答 巨噬細胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)機制機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202247活化巨噬細胞，通過釋放溶酶體酶

19、和氧化代謝產(chǎn)物，如NO等直接殺機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202248機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/2022484樹突狀細胞(dendritic cell, DC) DC是抗原呈遞細胞。表面具有Ig的Fc受體（FcR）和補體受體（C3R），并能表達較高水平的MHC-I和MHC-類分子，以及共刺激分子B7-1和B7-2。 臨床嘗試用各種形式的瘤苗體外沖擊致敏DC，以保證腫瘤抗原在體外能被有效的攝取、加工和處理，再將致敏的DC回輸，促進機體內(nèi)T細胞充分活化，以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生高水平的抗腫瘤免疫反應(yīng)。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/2022494樹突狀細胞(dendritic cell, DC)

20、(二)機體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機制補體的溶細胞效應(yīng)：補體依賴的細胞毒作用（com-plement dependent cytotoxicity,CDC). 抗體與靶細胞上的抗原位點結(jié)合，抗體多屬 IgG和IgM，激活補體反應(yīng)，補體C8和C9通過經(jīng)典途徑引起細胞溶解。 這類抗體在溶解分散狀態(tài)的懸浮腫瘤細胞或少量經(jīng)血道轉(zhuǎn)移的實體瘤細胞中起重要作用。如切除腫瘤后此抗體效價上升，則患者的預(yù)后較好。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202250 (二)機體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機制補體的溶細胞效應(yīng)：補體依 (二)機體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機制ADCC作用：這類抗體多屬 IgG，腫瘤形成2周內(nèi)即可檢出。一旦抗腫瘤Ig

21、G抗體的Fab段結(jié)合于腫瘤細胞的細胞膜，具有IgG Fc段受體的效應(yīng)細胞，尤其是NK細胞和巨噬細胞，隨即與覆蓋有抗體的腫瘤細胞結(jié)合，導(dǎo)致細胞溶解。抗體的免疫調(diào)理作用：抗瘤抗體IgG與吞噬細胞的FcR結(jié)合、補體的C3b與吞噬細胞的C3bR結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理作用。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202251 (二)機體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機制ADCC作用：這類抗體多抗體的封閉作用：如抗腫瘤抗原P185的抗體與瘤細胞表面的PI85結(jié)合，抑制腫瘤細胞增殖?？贵w干擾黏附作用：抗體可阻斷瘤細胞與血管內(nèi)皮細胞表面黏附分子間的相互作用，阻止腫瘤細胞生長、黏附和轉(zhuǎn)移。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202252抗體的

22、封閉作用：如抗腫瘤抗原P185的抗體與瘤細胞表面的PI機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202253機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202253(三) 細胞因子的抗腫瘤作用一、細胞因子概念 細胞因子（cytokine, CK） 是由多種細胞，特別是活化的免疫細胞分泌的、介導(dǎo)細胞與細胞之間相互作用、具有多種生物學(xué)功能的小分子蛋白的統(tǒng)稱。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202254(三) 細胞因子的抗腫瘤作用一、細胞因子概念機體的抗腫瘤免疫二、來源 廣泛。主要由免疫細胞，尤其是激活的淋巴細胞和單核-巨噬細胞產(chǎn)生 基質(zhì)細胞如血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞和成纖維細胞等也可產(chǎn)生 某些腫瘤細胞機體的抗腫瘤免疫學(xué)機

23、制10/4/202255二、來源機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202255三、分類和命名 按其來源可分為 淋巴因子（lymphokine）和單核因子(monokine) 按其主要生物學(xué)功能分類 1. 白細胞介素（interleukin, IL) 2. 干擾素（interferon, IFN） 3. 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF） 4. 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 5. 生長因子（growth factor, GF） 6. 趨化因子（chemokine）機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202256三、分類和

24、命名機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/2/202256細胞因子作用的主要特性1、作用的多樣性2、作用的高效性 CK通過CK受體發(fā)揮效應(yīng)，微量高效機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202257細胞因子作用的主要特性1、作用的多樣性機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制3、作用的局部性 自分泌 旁分泌 內(nèi)分泌4、作用的短暫性自分泌 autocrine內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁分泌 paracrine作用于比鄰細胞細 胞 因 子 發(fā) 揮 作 用 的 三 種 方 式作用于分泌細胞自身機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/2022583、作用的局部性自分泌 autocrine內(nèi)分泌 end肥大細胞胸腺細胞BIL-

25、4 多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖 5、作用的復(fù)雜性機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202259肥大細胞胸腺細胞BIL-4 多效性活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細胞IL-4IFN-g 拮抗性antagonism 重疊性redundancy協(xié)同性synergy均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IL-4 阻斷IFN-g 誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用BBB機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202260IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + B細TH1MjIL- 4 骨髓基質(zhì)細胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干

26、細胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF單核細胞TH2B中性粒細胞嗜酸性粒細胞IL-1 IL-8 TNF-aIL-1 TNF-aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-gIL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 細胞IFN-gIL-2IL-2 IFN-gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a TGF-b PDGF

27、 FGF M-CSF GM-CSF 內(nèi)皮細胞纖維母細胞下 丘 腦IL-1 TNF-aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-aIL- 4IL- 6IL- 4網(wǎng)絡(luò)性機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202261TH1MjIL- 4 骨髓基質(zhì)細胞IL-1 IL-6 細胞因子的抗腫瘤作用增強和促進T細胞功能增強NK細胞活性增強單核吞噬細胞功能促進B細胞功能B白細胞介素抗腫瘤作用機制機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202262細胞因子的抗腫瘤作用增強和促進T細胞功能白細胞介素抗腫瘤作用IL-2活化 Th1細胞NK 細胞活化T細胞NK 細胞B 細胞巨噬細胞促進細胞增殖，分化，與Ig 合成促進

28、增殖、 產(chǎn)生淋巴因子活化（LAK）促進IL-1的分泌 IL-2 的 免 疫 生 物 學(xué) 效 應(yīng)機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202263IL-2活化 Th1細胞NK 細胞活化T細胞NK 細胞B 細NKIL-1g-IFN IL-4 IL-5 IL-6Th1Th1APCMjMj呈遞抗原抗原活化T細胞（IL-2產(chǎn)生的前體細胞）Th1Th1LAK 增殖分化并分泌抗體Th1Th1B抗原刺激分化復(fù)制 IL-2反應(yīng)細胞 （TH 或TC 細胞）IL-2 的 生 物 學(xué) 作 用機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202264NKIL-1g-IFN IL-4 IL-5 IL-6Th1T干擾素的抗腫瘤作用 IFN對多

29、種腫瘤近期有良好療效,如毛細胞白血病、慢性髓樣白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮膚瘤、腎肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨髓瘤等。 機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202265干擾素的抗腫瘤作用 IFN對多種腫瘤近期有良好療效,如毛干擾素的抗腫瘤作用機制型干擾素：包括IFN-和IFN-抑制腫瘤細胞增殖，阻止細胞由G0期進入G1期，下調(diào)c-Myc和c-Fos等細胞癌基因的轉(zhuǎn)錄水平，以及下調(diào)某些生長因子受體如表皮生長因子受體的表達。 抑制腫瘤病毒增殖機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202266干擾素的抗腫瘤作用機制型干擾素：包括IFN-和IFN- 增強NK細胞的細胞毒活性，加速 NK細胞的增殖，增加

30、 NK細胞與靶細胞的粘合，提高NK細胞對IL-2的反應(yīng)性等。促進巨噬細胞的功能調(diào)節(jié)細胞分化，促進幼稚T細胞向Thl細胞亞群分化。增強腫瘤細胞MHC-I類抗原以及腫瘤細胞與免疫效應(yīng)細胞之間的細胞粘附分子的表達。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202267 增強NK細胞的細胞毒活性，加速 NK細胞的增殖，增加 N型干擾素： IFN-，主要的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)：增強APC MHC-類抗原表達及多種不同細胞的MHC-類抗原表達，因而促進Th細胞與APC以及CTL與靶細胞的識別和作用。對NK細胞的激活效應(yīng)比I型IFN更強。通過上調(diào)TNF受體的表達，增強TNF的抑癌作用。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/2022

31、68型干擾素： IFN-，主要的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)：機體的抗腫瘤免TNF的抗腫瘤作用TNF由巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生。與靶細胞膜上TNF受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。TNF在體內(nèi)、體外均能殺死某些腫瘤細胞，或抑制增殖作用。一般認(rèn)為殺傷與腫瘤分化程度和組織來源無關(guān)，但對不同腫瘤細胞株的敏感性有很大的差異 。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202269TNF的抗腫瘤作用TNF由巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生。與靶細胞膜TNF的抗腫瘤作用機制離體下TNF對腫瘤具有直接溶解及抗增殖作用，在體內(nèi)可引起腫瘤壞死。 TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細胞內(nèi)移，被靶細胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細胞溶解。也有認(rèn)為TNF激活磷脂酶A2， 釋放超氧化物而引起DNA斷裂。TNF還可改變靶細胞糖代謝,使細胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細胞死亡。機體的抗腫瘤免疫學(xué)機制10/4/202270TNF的抗腫瘤作用機制離體下TNF對腫瘤具有直接溶解及抗增殖TNF作用于血管內(nèi)皮細胞，對毛細血管內(nèi)皮細胞有直接的細胞毒作用， 使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。通過TNF對機體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進T細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。能增強炎癥部位單核巨噬細胞系統(tǒng)活性，增強NK細胞的細