臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)培訓(xùn)課件

1、臨床藥理學(xué)-概論臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)這兩個(gè)姊妹學(xué)科是60年代新崛起的學(xué)科，是藥理學(xué)的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體內(nèi)藥物相互作用過程的一門交叉學(xué)科。邊緣學(xué)科之間的滲透在它們之間尤為突出，以致使醫(yī)藥工作者難解難分。雖同屬藥學(xué)范疇，但它們各有研究目的和重點(diǎn)。 臨床藥理學(xué)-概論臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)這兩個(gè)姊妹學(xué)科是60年代臨床藥理學(xué)-概論臨床藥理學(xué)clinical pharmacology 是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。概念臨床藥理學(xué)-概論臨床藥理學(xué)clinical pharmaco臨床藥理學(xué)-概論簡史起于1947年，美國的Gold教授于Cornell大學(xué)

2、舉辦臨床藥理學(xué)講座開創(chuàng)了臨床藥理學(xué)的新紀(jì)元 臨床藥理學(xué)-概論簡史起于1947年，美國的Gold教授于Co國外1947年 美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Cold教授為院士 1954年 John Hopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室 1972年 瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修20世紀(jì)30年代 提出臨床藥理學(xué)概念國外1947年 美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry C國外機(jī)構(gòu)建設(shè)及國際會(huì)議 1967年 意大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理學(xué)會(huì) 1971年 美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì) 國際藥理聯(lián)合會(huì)(I

3、UPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組 1980年 在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議 1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議，以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議 國外機(jī)構(gòu)1967年 意大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理學(xué)國內(nèi)建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu) 1980年 衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所 1984年 衛(wèi)生部建立臨床藥理培訓(xùn)中心 1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu) 我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介國內(nèi)建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu) 我國臨床藥理

4、學(xué)的發(fā)展簡介國內(nèi)建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，出版專著，開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng) 1982年 在北京成立了中國藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會(huì)二級(jí)分會(huì)，即中國藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì) 出版著作：臨床藥理學(xué)(上,下冊(cè),徐叔云等主編) 臨床藥理學(xué)(李家泰主編) 臨床藥理學(xué)(徐叔云主編) 1985年 經(jīng)國家科委批準(zhǔn)中國臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊 自1979年以來，先后舉行了7次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會(huì) 國內(nèi)建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，出版專著，開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng) 出版著國內(nèi)建立藥物臨床研究基地 1983年后，組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地 。 國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補(bǔ)充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，

5、組建了藥品審評(píng)專家?guī)臁?國內(nèi)建立藥物臨床研究基地臨床藥理學(xué)-概論研究內(nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（ pharmacodynamics） 藥物對(duì)人體(包括老、幼、正常人與病人)的作用，即對(duì)人體生理生化功能的影響藥物動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)pharmacokinetics）人體對(duì)藥物的作用，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄生物利用度(bioavailibility) 藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度，有絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度毒理學(xué)(toxicology) 觀察藥物可能發(fā)生的副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)臨床試驗(yàn)(clinical trial) 評(píng)價(jià)新藥 的療效和毒性， 分為 14 期臨床試驗(yàn)藥物相

6、互作用(drug intraction)臨床藥理學(xué)-概論研究內(nèi)容臨床藥理學(xué)-任務(wù)新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)（新藥療效、毒副作用） 有效性和安全性 （藥物質(zhì)量衡量標(biāo)準(zhǔn)：體外體內(nèi)） 新藥研制的重要環(huán)節(jié)（）對(duì)新藥的療效和毒副反應(yīng)進(jìn)行長期深入臨床觀察 （） 上市藥物不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)察 血藥濃度監(jiān)測（TDM） 指導(dǎo)臨床合理用藥臨床藥理學(xué)-任務(wù)新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)（新藥療效、毒副作用）反應(yīng)停事件 自從人類發(fā)明了各種各樣的化學(xué)藥物以來，這些新的藥物既給人類帶來了極大的益處，但也給自己造成了意想不到的傷害。其中最典型的案例之一，就是著名的“反應(yīng)停事件” thalidomide 。 1959年，前聯(lián)邦德國各地出生

7、過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對(duì)這種怪胎進(jìn)行了調(diào)查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！钡慕Y(jié)論，使人們大為震驚。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療失眠癥服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。在母親懷孕一二個(gè)月之間，往往會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的妊娠反應(yīng)，如果服用了反應(yīng)停，母親便會(huì)生出這樣的畸形兒。這種嬰兒手腳比正常人短，甚至根本沒有手腳。截至1963年在世界各地，如聯(lián)邦德國、美國、荷蘭和日本等國，由于服用該藥物而誕生了12000多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。正常情況下，胚胎的生長都應(yīng)按照基因上的生命密碼指令有規(guī)律地形成?？墒欠磻?yīng)停藥物卻能使這種指令在某一部位受到障礙，其結(jié)果是使胎兒在形成和發(fā)育中產(chǎn)

8、生突變，產(chǎn)生畸形兒。臨床藥理學(xué):藥物不良反應(yīng)反應(yīng)停事件臨床藥理學(xué):藥物不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)培訓(xùn)課件臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)培訓(xùn)課件臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)培訓(xùn)課件副作用（Side effect）這是指藥物在治療劑量時(shí)引起的與防 治目的無關(guān)的作用。毒性作用（Toxic effect）主要是由于劑量過大或用藥時(shí)間過久所產(chǎn)生。過敏反應(yīng) 這是指少數(shù)經(jīng)過致敏的病人對(duì)某種藥物的特殊反應(yīng)，致敏原可能是藥物本身，或藥物在體內(nèi)的代謝物，也可能是藥物制劑中的雜質(zhì)，它們與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原而引起的。后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction ,ADR） WHO國際藥品

9、監(jiān)測中心對(duì)藥物不良反應(yīng)是指上市藥品在正常用法、用量情況下出現(xiàn)的和用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。分為副作用（Side effect）這是指藥物在治療劑量時(shí)引起美國糖尿病研究組從1961年開始到1966年，協(xié)同12所大學(xué)共征集1027名病人來觀察預(yù)防糖尿病發(fā)展過程中的血管合并癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服甲磺丁脲組的病人發(fā)生心血管病死率明顯高于其它用藥組，于是于1969年停止使用甲磺丁脲。 美國FDA專門有一個(gè)藥物使用經(jīng)驗(yàn)處負(fù)責(zé)收集上市新藥副反應(yīng)的報(bào)告（包括各地醫(yī)務(wù)人員的自發(fā)報(bào)告）。在我國多系臨床醫(yī)生和藥師的用藥體會(huì)或偶爾發(fā)現(xiàn)的某藥不良反應(yīng)的零散報(bào)道。 美國糖尿病研究組從1961年開始到1966年，協(xié)同12所大

10、學(xué) 要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)。 由于新藥臨床前各種因素的制約，對(duì)其ADRs譜的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對(duì)一個(gè)新藥的全面評(píng)價(jià) 。 要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能 There is no safe drug, but safe doctor PD PK 藥物與機(jī)體的關(guān)系 There is no 臨床藥理學(xué):新藥研制藥品從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷售，平均歷時(shí)12年時(shí)間；進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的5000種化合物中只有5種能進(jìn)入后續(xù)的臨床試驗(yàn)；僅其中的一種化合物可

11、以得到最終的上市批準(zhǔn)。新藥研發(fā)階段：研究 和 開發(fā)研究靶標(biāo)確定、模型建立、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化候選藥物的確定開發(fā)臨床前及臨床研究2003年，輝瑞制藥公司的一位官員說：“去年我們?cè)囼?yàn)的化學(xué)藥劑有5 000多種，但只有幾種可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！边@幾種藥物中又有多少種能夠在臨床實(shí)踐中被證明有效，并且通過食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)，只有天知道。 臨床藥理學(xué):新藥研制藥品從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜臨床前：4G（講義）GLP, GCP, GMP, GSP臨床前：4G（講義）GLP, GCP, GMP, GSP臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)培訓(xùn)課件發(fā)明和研究安全有效的新藥是一

12、個(gè)長期、艱難和昂貴的進(jìn)程。發(fā)明和研究安全有效的新藥 臨床藥理學(xué):新藥研制新藥省市藥品監(jiān)督管理局藥學(xué)資料藥理毒理學(xué)資料等國家藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)司國家藥品臨床研究基地批準(zhǔn)臨床申請(qǐng)臨床省市藥品審評(píng)委員會(huì)初審復(fù)審國家藥品審評(píng)中心臨床評(píng)價(jià)、期省市藥品監(jiān)督管理局國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心國家藥品監(jiān)督管理局省市藥品審評(píng)委員會(huì)國家藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)試生產(chǎn)國家藥品臨床研究基地批準(zhǔn)生產(chǎn)復(fù)審初審期臨床試驗(yàn)上市 臨床藥理學(xué):新藥研制新藥省市藥品監(jiān)藥學(xué)資料國家藥品監(jiān)督國家臨床藥理學(xué)與新藥研制臨床試驗(yàn)內(nèi)容 期臨床試驗(yàn) 健康志愿者2030人， 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)， 耐受性 制定給藥方案 期臨床試驗(yàn) 隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)，病人100對(duì)

13、， 療效、適應(yīng)證（有效性），毒副反應(yīng)（安全性）推薦臨床給藥劑量 III期臨床試驗(yàn) 多中心臨床試驗(yàn)，醫(yī)院3個(gè)，病例300例進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性和安全性 期臨床試驗(yàn) 上市后監(jiān)察，進(jìn)一步考察有效性和安全性 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)，補(bǔ)充臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)與新藥研制臨床試驗(yàn)內(nèi)容 臨床藥理學(xué)與新藥研制 對(duì)照 隨機(jī) 盲法 安慰劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照原則篩選 植化 藥化 藥理 藥分 藥劑 新藥評(píng)價(jià) ADR監(jiān)察 TDM測定臨床藥理學(xué)在新藥開發(fā)中的位置臨床藥理學(xué)與新藥研制 對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照治療藥物監(jiān)測與給藥方案是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)測定血液中或其它體液中

14、的藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。藥物治療上的盲目可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論， 如抗心律失常藥普魯卡因胺的治療窗窄，過量時(shí)也會(huì)引發(fā)心律失常通過個(gè)體化給藥，癲癇發(fā)作的控制率從47%提高到74%，地高辛的中毒率從44% 下降到5%不同的患者對(duì)劑量的需求不同，其原因是： 1）個(gè)體差異 2）藥物因素 3）疾病狀況 4）合并用藥一、治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)治療藥物監(jiān)測與給藥方案是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先二、血藥濃度與藥理效應(yīng)對(duì)大多數(shù)藥物來說，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間與藥物在受體部位的濃度呈正比直接測定藥物受體濃度非常困難，故以血藥濃度間接地反

15、映藥物的受體濃度 42例癲癇，苯妥英鈉300mg/日，治療窗（1020 ug/ml)11例（26.2%）；低于10 ug/ml 23例（54.8%）；高于20 ug/ml 8例（19%）。而當(dāng)其血藥濃度為1020 ug/ml時(shí)具抗癲癇和抗心律失常作用；2030 ug/ml時(shí)眼球震顫；3040 ug/ml時(shí)運(yùn)動(dòng)失調(diào)；40 ug/ml以上時(shí)精神異常 目標(biāo)濃度是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。 如病情、年齡、反應(yīng)情況等二、血藥濃度與藥理效應(yīng)對(duì)大多數(shù)藥物來說，藥理作用的強(qiáng)弱和持何時(shí)需要TDM藥物的有效血藥濃度范圍窄，治療指數(shù)低，強(qiáng)心甙同一劑量出現(xiàn)較大的血藥濃度變化，三環(huán)

16、類抗抑郁藥非線性藥動(dòng)學(xué)藥物，苯妥英鈉，茶堿肝腎功能不全患者使用以肝代謝（利多卡因）腎排泄（氨基甙類抗生素）為主的藥物，胃腸道功能不全者口服藥物長期用藥者，依從性差或?qū)Ω嗡幟赣杏绊懟蛟虿幻鞯乃幮ё兓螘r(shí)需要TDM藥物的有效血藥濃度范圍窄，治療指數(shù)低，強(qiáng)心甙懷疑患者藥物中毒，尤其中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，不能明確辨別。如普魯卡因胺治療心律失常時(shí)，過量也會(huì)引起心律失常，苯妥英鈉中 毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效。藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異很大，特別是由于遺傳造成藥物代謝速率明顯差異的情 況，如普魯卡因胺的乙?；x。 常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)，診斷和處理過量中毒，以及為

17、醫(yī)療事故提供法律依據(jù)。血漿蛋白含量低時(shí)，需要測定血中游離藥物的濃度；如苯妥英鈉。藥物在血液中或其它體液中的濃度很低，通常在g/ml、ngm1的水平。因此， TDM所使用的是一些高靈敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花費(fèi)較多的 時(shí)間和金錢。而濫用TDM將無疑會(huì)造成不必要的浪費(fèi)。懷疑患者藥物中毒，尤其中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，不能明確需要進(jìn)行TDM的藥物 盡管分析技術(shù)發(fā)展很快，但并不是所有的藥物都需要監(jiān)測血藥濃度。如血藥濃度和療效相關(guān)性不好的藥物、安全范圍寬的藥物、以及療效顯而易見的藥物。只有符合下列條件的藥物才需要進(jìn)行TDM。 需要進(jìn)行TDM的藥物 盡管分析技術(shù)發(fā)展很快，但并不是所有

18、的藥 1. 血藥濃度與藥效關(guān)系密切的藥物。 2. 治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物（地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基甙類抗生素、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等）。 3有效治療濃度范圍已經(jīng)確定的藥物。 4具有非線性動(dòng)力學(xué)特性的藥物。這些藥物在用到某一劑量量，體內(nèi)藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)載體發(fā)生了飽和，出現(xiàn)了一級(jí)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)的混合過程，此時(shí)劑量稍有增加，血藥濃度便急驟上升，t1/2明顯延長，而產(chǎn)生中毒癥狀，此類藥物如苯妥英、普奈洛爾等。 5藥物的毒性反應(yīng)與疾病的癥狀難以區(qū)分時(shí)，是因?yàn)榻o藥劑量不足，還是因?yàn)檫^量中毒，如地高辛等。 1. 血藥濃度與藥效關(guān)系密切的藥物。 6用于防治一些慢性疾病發(fā)作的藥物（如茶堿、抗癲癇

19、藥、抗心律失常藥），不容易很快判斷療效，通過測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度可適當(dāng)調(diào)整劑量。 7治療如果失敗會(huì)帶來嚴(yán)重后果。 8患有心、肝、腎和胃腸道等臟器疾患，可明顯影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄的體內(nèi)過程時(shí)，血藥濃度變動(dòng)大，需要進(jìn)行監(jiān)測。 9在個(gè)別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服藥。 10提供治療上的醫(yī)學(xué)法律依據(jù)。6用于防治一些慢性疾病發(fā)作的藥物（如茶堿、抗癲癇藥、抗心律臨床常進(jìn)行TDM及給藥方案調(diào)整的藥物類別具體藥物強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷，地高辛 抗心律失常藥普魯卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸鈉，酰胺咪嗪，撲米酮，乙琥胺，卡馬西平三環(huán)類抗抑郁癥藥阿米替林，去甲阿米替林

20、，丙咪嗪，去甲丙咪嗪抗狂躁藥鋰鹽抗哮喘藥茶堿氨基糖苷類抗生素慶大霉素，妥布霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，鏈霉素其它抗生素氯霉素、萬古霉素 抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制劑環(huán)孢素抗風(fēng)濕藥 水楊酸臨床常進(jìn)行TDM及給藥方案調(diào)整的藥物類別具體藥物強(qiáng)心苷類洋地常用的TDM方法測定樣品 血漿，尿樣，唾液，腦脊液及其它體液樣品采血時(shí)間和方法測定方法 高效液相色譜法(HPLC)，氣相色譜法(GC)，熒光偏振免疫法(FPIA)，放射免疫法(RIA)常用的TDM方法測定樣品 血漿，尿樣，唾液，腦脊液及給藥方案臨床給藥方案指確定藥物的劑型、給藥途徑、給藥間隔、給藥時(shí)間和療程等。設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案時(shí)需首先明確目標(biāo)血藥濃度

21、范圍和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。目標(biāo)血藥濃度范圍 文獻(xiàn)報(bào)道的安全有效范圍，特殊病人以藥物的有效性和毒副反應(yīng)確定藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 文獻(xiàn)報(bào)道的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，特殊病人需測定個(gè)體化參數(shù) 給藥方案臨床給藥方案指確定藥物的劑型、給藥途徑、給藥間隔、TDM歷程如下： 治療決策（醫(yī)師/臨床藥師）處方劑量（醫(yī)師/臨床藥師）初劑量設(shè)計(jì)（醫(yī)師/臨床藥師）調(diào)劑（藥師）投藥（護(hù)師/藥師）觀察（醫(yī)師/臨床藥師/護(hù)師）抽血（醫(yī)師/臨床藥師/護(hù)師/檢驗(yàn)師）血藥濃度監(jiān)測（臨床藥師/檢驗(yàn)師）藥動(dòng)學(xué)處理（臨床藥師/醫(yī)師）調(diào)整給藥方案（醫(yī)師/臨床藥師）TDM歷程如下： 治療決策（醫(yī)師/臨床藥師）處方劑量（醫(yī)師藥物的作用強(qiáng)度與受體部位藥物濃度是相關(guān)

22、的。血藥濃度能反映作用部位的藥物濃度，所以可以作為反映藥效的一個(gè)客觀指標(biāo)。如地高辛其有效血藥濃度為0.81.7ng/ml，超過1.7ng/ml時(shí)則可出現(xiàn)心律失常的毒性反應(yīng)，安全范圍比較窄。另外血藥濃度還受機(jī)體情況和個(gè)體差異的影響。個(gè)體差異的影響因素很多，如疾病的情況、年齡、性別、種族（民族）、環(huán)境、飲食、機(jī)體的血漿蛋白（白蛋白、1-酸性糖蛋白、-脂蛋白、-脂蛋白、-球蛋白等）、藥物代謝酶、合并用藥等都會(huì)對(duì)血藥學(xué)濃度的高低產(chǎn)生影響。造成接受相同的常規(guī)劑量后，有的病人達(dá)不到療效，而有的病菌已出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。長期以來醫(yī)生們一直希望能實(shí)現(xiàn)給藥方案個(gè)體化，這一愿望可能通過TDM幫助實(shí)現(xiàn)。TDM越來越多的

23、改變著按常規(guī)劑給藥的傳統(tǒng)做法。 藥物的作用強(qiáng)度與受體部位藥物濃度是相關(guān)的。血藥濃度能反映作用TDM也是隨著分析技術(shù)的發(fā)展、先進(jìn)儀器的使用而發(fā)展起來的。紫外分光光度法、薄層色譜用于體液分析，因靈敏度、專屬性差等問題，能分析的品種很少，氣相色譜也只適用于一些特定的藥物品種。HPLC、氣-質(zhì)聯(lián)用的發(fā)展，特別是HPLC，在TDM中使用較廣，它可測定除了地高辛、鋰鹽少數(shù)幾個(gè)藥以外的大部分藥品，且干擾小，還可測定代謝物，在新藥研究中又不需要免疫試劑盒，價(jià)格相對(duì)便宜，又能促進(jìn)藥劑科的科研工作，在體內(nèi)藥物測定中發(fā)揮著重要的作用。放射免疫（RIA）分析法、酶多種免疫（EMIT）分析法也普遍應(yīng)用。TDX（熒光偏振

24、免疫分析法）的應(yīng)用達(dá)到了簡便、快速、準(zhǔn)確，在常規(guī)TDM工作中應(yīng)用較多。但由于試劑價(jià)格和儀器較貴，某些品種樣本較少，不少醫(yī)院還未配備TDX開展TDM工作。目前，毛細(xì)管電泳（HPCE）、液-質(zhì)（HPLC/MS）聯(lián)用，也正在TDM工作中發(fā)揮越來越多的作用，值得一提的是隨著毛細(xì)管電泳技術(shù)的迅速發(fā)展，應(yīng)用毛細(xì)管電泳分離藥物、藥物對(duì)映體、研究藥物蛋白結(jié)合已越來越引起大家的重視。先進(jìn)儀器促進(jìn)了TDM工作的發(fā)展，而在基層單位利用UV法、微生物法、RIA法等方法同樣也開展了不少工作。 TDM也是隨著分析技術(shù)的發(fā)展、先進(jìn)儀器的使用而發(fā)展起來的。紫簡便易行的給藥方案設(shè)計(jì)方法 給某一個(gè)具體病人制訂合理的給藥方案時(shí)，要

25、在不同時(shí)間抽幾個(gè)血樣繪制一條比較完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，這無論從經(jīng)濟(jì)上或是從縮短時(shí)間上，在多數(shù)情況下是不太可能的，而且病人也難以接受。 簡便易行的給藥方案設(shè)計(jì)方法 給某一個(gè)具體病人制訂合理的給藥方穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 多次給藥 血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，在下一次給藥前采血 D = D C/C D 原劑量 C 測得濃度 D 校正劑量 C 目標(biāo)濃度 例 某哮喘病人口服茶堿，每 8 h一次，每次 100 mg，兩天后測得偏谷濃度為 4.2 ug/ml ，請(qǐng)調(diào)整劑量 茶堿的半衰期為 7.7 h， 兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài) 茶堿的MEC 8 g/ml, 所以C=8 g/ml, D=100 mg, C= 4.2 g/ml， 則： D

26、=100 8/4.2 = 190 mg 因此，病人可改為每 8 h 服藥一次，每次 200 mg穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 多次給藥對(duì)于某些特殊病人需要根據(jù)其個(gè)體參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案，但所用測定方法需多次采血樣，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不便采用。重復(fù)一點(diǎn)法只需采血兩次，即可求算出消除常數(shù)Ke和個(gè)體分布容積Vd, 從而進(jìn)一步進(jìn)行給藥方案設(shè)計(jì)。重復(fù)一點(diǎn)法對(duì)于某些特殊病人需要根據(jù)其個(gè)體參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案，但所用測定具體方法： 給與病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算Ke和Vd。其中C1和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗(yàn)劑量，為給藥間隔時(shí)間Ke =ln

27、C1C2 - C1 C1Vd =D e -k 具體方法：其中C1和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度Ke給一病人靜注某藥物試驗(yàn)劑量 100 ，6 h后采血，然后立即給予第二次劑量100 。同樣，在第二次給藥后 6 h采第二個(gè)血樣。測得C1和C2分別為1.65g/ml和 2.5 g/ml，求K和V解：C1 = g/ml，C2 = 2.5g/ml， = 6hK =ln1.652.5 1.656= 0.111/h1.65V =100e -0.1116= 31.14L例：給一病人靜注某藥物試驗(yàn)劑量 100 ，6 h后采血，然后立腎衰時(shí)的參數(shù)修正某些以腎排泄為主的藥物， 如地高辛，但腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，

28、 其消除速率常數(shù)下降消除半衰期顯著增大，應(yīng)根據(jù)腎功能修正參數(shù)并調(diào)整劑量，以避免毒性反應(yīng)。參數(shù)修正可以肌酐清除率計(jì)算腎衰時(shí)的參數(shù)修正某些以腎排泄為主的藥物， 如地高辛，但腎功臨床常用藥物在腎功能衰退時(shí)的劑量調(diào)整表 表：腎功能障礙患者給藥量的調(diào)節(jié) -1藥物給藥間隔生物半衰期正常腎(h)正常輕癥中癥重癥抗生素等兩性霉素B每24h同左同左每2436h24頭孢噻吩鈉每6h同左每24h每2436h1.5頭孢噻啶每6h同左同左每812h0.50.85粘菌素甲磺鈉每12h每24h每3660h每6090h2.0頭孢氨芐每6h同左每612h每1824h0.61乙胺丁醇每24h同左每2436h每48h68慶大霉素每

29、8h每812h 每1224h每48h2.0異煙肼每8h同左每12h每1224h24卡那霉素每8h每24h每2472h每7296h34林可霉素每6h同左同左每812h4.5孟德立酸烏洛托品每6h同左禁止禁止2.0新霉素每6h同左每12h每1824h2.0表中肌酐清除率輕癥為5080ml/min，中癥為1050ml/min ，重癥為10ml/min以下。腎功能正常的成年男性肌酐清除率為105ml/min。臨床常用藥物在腎功能衰退時(shí)的劑量調(diào)整表 表：腎功能障礙患者給臨床常用藥物在腎功能衰退時(shí)的劑量調(diào)整表 表：腎功能障礙患者給藥量的調(diào)節(jié)-2 藥物給藥間隔生物半衰期正常腎(h)正常輕癥中癥重癥抗生素等呋

30、喃妥因每8h同左同左禁止0.3氨基水楊酸每6h同左禁止禁止1氨芐青霉素每6h同左同左每812h1.5羧芐青霉素每4h同左每612h每1216h1.5甲氧苯青霉素每4h同左同左每812h0.5苯唑青霉素每6h同左同左每812h0.5青霉素G每8h同左同左每12h0.5二甲胺四環(huán)素每12h同左每812h每2436h8鏈霉素每12h每24h每2472h每7296h2.5四環(huán)素每6h每12h每2448h每72h68萬古霉素每6h每2472h每72240h每240h6表中肌酐清除率輕癥為5080ml/min，中癥為1050ml/min ，重癥為10ml/min以下。腎功能正常的成年男性肌酐清除率為105ml/min。臨床常用藥物在腎功能衰退時(shí)的劑量調(diào)整表 表：腎功能障礙患者給臨床常用藥物在腎功能衰退時(shí)的劑量調(diào)整表 表：腎功能障礙患者給藥量的調(diào)節(jié)-3 藥物給藥間隔生物半衰期正常腎(h)正常輕癥中癥重癥鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛，安定藥對(duì)乙酰氨基酚每4h同左同左禁止2阿司匹林每4h同左每46h每812h24, 0.3 1619苯巴比妥每8h同左同左每816h3796氯氮卓每8h同左每812h每1224h2224苯海拉明每6h同左每69h每912h6以下碳酸鋰每8h同左禁止禁止2448甲苯氨酯每