實驗一鄰氟苯丙酮的生產(chǎn)工藝課件

1、實驗一 鄰氟苯丙酮的生產(chǎn)工藝 班 級：2006 制藥工程實驗時間：2009.9.29下午7,8節(jié)一、實驗?zāi)康?1. 掌握選擇實際藥物生產(chǎn)工藝的技術(shù) 2. 了解合成藥物開發(fā)的方法二、實驗原理 從鄰甲基苯胺出發(fā)，經(jīng)Schiemann-reaction制得鄰氟甲苯，再經(jīng)過側(cè)鏈氯化和水解得到鄰氟苯甲醛，通過Grignard-reaction反應(yīng)得到鄰氟苯丙醇，經(jīng)過氧化制得鄰氟苯丙酮。三、實驗儀器與藥品 1.藥品：濃鹽酸、鄰甲苯胺、冰塊、亞硝酸鈉、氨基磺酸、氟硼酸、95%乙醇、乙醚、10%NaOH、無水NaCO3、氯氣、氮氣、CH2Cl2、氧化鋅、無水硫酸鎂、碳酸鈉 2.儀器：攪拌器、回流冷凝器、溫度計

2、、三頸瓶、電熱套、冰箱、真空干燥器、玻璃棒、濾紙、量筒、天平、碘化鉀-淀粉試紙四、實驗步驟1. 鄰氟甲苯()的制備 在裝有攪拌器，回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中，加入165ml濃鹽酸，在攪拌下滴加1mol鄰甲苯胺。 攪拌加熱至固體全部溶解后，冷卻至0，滴加1.1mol亞硝酸鈉與100ml水的溶液，溫度不超過4。 用碘化鉀-淀粉試紙檢測終點，過量NaNO2用氨基磺酸除去。 取1.3mol的氟硼酸，冷到0(留50ml作洗滌用)，在攪拌下倒人制好的冰冷的上述重氮鹽中，攪拌2min后抽濾。 濾餅分別用冷的氟硼酸50ml，95乙醇溶液，乙醚(50ml*2)洗滌，抽干后涼干，真空干燥(不加熱)。 進行熱分解

3、，餾出物用10氫氧化鈉溶液(20ml*3)，水(2ml*2)洗滌，無水碳酸鈉干燥，常壓精餾收集113-115產(chǎn)品，得無色液體。 五、討論1.注意控制攪拌速度與反應(yīng)溫度。要注意反應(yīng)條件（攪拌速度、反應(yīng)溫度）對反應(yīng)的影響。2.精餾溫度與壓力的控制對反應(yīng)產(chǎn)物及其質(zhì)量的影響?？刂坪镁s的溫度與壓力，它們對反應(yīng)產(chǎn)物的質(zhì)量有顯著影響。3.掌握常見的藥物合成反應(yīng)，利用它們來合成我們需要的藥物中間體，并最終完成藥物的合成。在新藥開發(fā)中，要善于利用所學的藥物合成反應(yīng)來合成我們所需的藥物中間體注：括號內(nèi)、外任選一。 實驗二 去氧氟尿苷合成工藝 班 級：2006 制藥工程實驗時間：2009.10.27下午 7/8節(jié)

4、四、實驗操作 12，4-二(三甲基硅基)-5-氟尿嘧啶() 取化合物()(2g，15.38mmol)、六甲基二硅胺(6g，37.04mmol)、硫酸銨(0.02g，0.15mmol)置50ml反應(yīng)瓶中，加熱回流7h后，于60-80減壓蒸出未反應(yīng)的六甲基二硅胺，得淡黃色的油狀物，冷至室溫后用甲醇稀釋至10ml，備用。 22，3，5-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷() 將四乙酰核糖(4g，12.58mmol)及二氯甲烷(25m1)投入上述反應(yīng)瓶中攪拌15min，向反應(yīng)瓶中滴加三氯化鋁(2.2g，16.4mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液，滴加速度以控制反應(yīng)溫度不超過30為宜，滴加時間約45min，總

5、反應(yīng)時間2h。 在攪拌下慢慢向反應(yīng)瓶中加水(1m1)，攪拌20min，邊攪拌邊分批加入碳酸氫鈉(8g)，以反應(yīng)液不外溢為宜，調(diào)至pH6.50.1，停止攪拌，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(5ml*4)。合并濾液與洗滌液，加熱至50-70，回收二氯甲烷后，殘留物為糖漿狀。五、合成工藝改進-制備工藝路線如下 去氧氟尿苷（doxifluridine ，F(xiàn)ortulon，5，-DFUR）是通過改造5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)，得到的一種新型抗腫瘤藥，在腫瘤組織中受嘧啶核苷磷酸化酶的作用轉(zhuǎn)化為游離（）從而抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成，產(chǎn)生抗腫瘤作用。 （）的合成，改變了投料比例、溶劑及后處理方法。（）的合成，以四乙酰

6、核糖代替了1-乙酰-2，3，5-三苯甲酰核糖，以三氯化鋁代替四氯化錫。（）的合成，改變了反應(yīng)溫度和后處理方法。（）的合成，使用了脫水劑無水硫酸銅，改變了操作條件。（）的合成，改變了投料及后處理方法。（）的合成，以乙酸鈉代替乙酸型陰離子樹脂，改變了后處理方法。（）的合成，以硫酸-石灰乳代替了氫型陽離子樹脂。以甲醇代替95%乙醇并改變了相應(yīng)的反應(yīng)條件。六、討論 1.在減壓蒸餾的操作過程中，注意溫度控制范圍要求（60-80），避免負壓過大而使溫度失控，以便于蒸出未反應(yīng)的六甲基二硅胺。（在減壓操作時，應(yīng)控制好壓力和溫度，同時還要對反應(yīng)器的耐壓性能做詳細了解。）2.加入試劑時，滴加速度不能過快，避免反應(yīng)過于劇烈。（滴加試劑或催化劑等應(yīng)注意控制速度和量，防止反應(yīng)過于劇烈）3.加入試劑時的攪拌速度不能過快，避免反應(yīng)劇烈。（為防止反應(yīng)過于劇烈，要注意攪拌速度）4.通過對去氧氟尿苷合成工藝各步驟的改進，縮短了反應(yīng)時間，使反應(yīng)易于操作，所需原料易得、價格低廉、收率提高，成本降低。從而了解了制藥工藝路線