中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療課件

1、中毒性肝損害/肝衰竭診斷與治療 Acute Hepatic Failure泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科（271000） 史繼學(xué)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療1中毒性肝損害/肝衰竭診斷與治療 Acute Hepat史繼學(xué)簡介中國國際交流促進(jìn)會胃病專業(yè)委員會副會長中華醫(yī)學(xué)會急危重病專家委員會委員中國國際人道救援醫(yī)學(xué)會委員中國毒理學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會常委中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會中毒專業(yè)委員會委員山東省醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員山東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員山東省醫(yī)師協(xié)會急救醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會副主任委員山東省中醫(yī)藥學(xué)會急診專業(yè)委員會副主任委員山東省醫(yī)師協(xié)會

2、中毒與職業(yè)病學(xué)分會副主任委員山東省預(yù)防醫(yī)學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會副主任委員山東省毒理學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會副主任委員國家核生化醫(yī)學(xué)救治輔助決策系統(tǒng)專家?guī)斐蓡T泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室 主任/教授/碩士生導(dǎo)師泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科 主任/主任醫(yī)師中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療2史繼學(xué)簡介泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室 主任/教授/碩肝損傷的致病因素藥物毒性肝臟損傷肝硬化病毒性自身免疫性酒精性肝炎病毒性自身免疫性酒精性缺血再灌注損傷全身性感染、休克抗腫瘤放化療陳貽勝 中華消化雜志 2000；20（5）：335336排斥反應(yīng)肝內(nèi)膽管病變原發(fā)性膽汁性肝硬化硬化性膽管炎移植物排異結(jié)節(jié)病全胃腸外營養(yǎng)

3、膽道梗阻中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療3肝損傷的致病因素藥物肝臟損傷肝硬化肝炎缺血再灌注損傷全身性感 藥物/中毒性肝損害定義藥物/中毒性肝損害（drug inuced liver injury, DILI） 是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療4 藥物/中毒性肝損害定義中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療4中草藥沒有毒性；有毒藥物才會損害肝臟；藥物毒性與使用劑量、時(shí)間呈正比；藥物都在肝臟代謝解毒；藥物可損害肝臟，但并不嚴(yán)重；藥物毒性作用是可以預(yù)測的；藥物性肝損害一定出

4、現(xiàn)在用藥后不久；藥物引起毒副作用（ADR）是醫(yī)療事故。存在誤區(qū)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療5中草藥沒有毒性；中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療5AHF定義多種病因引起大量肝細(xì)胞壞死及嚴(yán)重肝功能損害既往無肝病史病后2周內(nèi)出現(xiàn)II度以上肝性腦病綜合征 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療6AHF定義多種病因引起大量肝細(xì)胞壞死及嚴(yán)重肝功能損害中毒性肝 根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征 和病情發(fā)展的速度分類 類型 定義急性肝功能衰竭 急性起病, 2周以內(nèi)出現(xiàn)度以上 肝性腦病為特征的肝功能衰竭亞急性肝功能衰竭 起病較急,15日26周出現(xiàn)肝功 能衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能 失代償慢性肝功能衰

5、竭 在硬化基礎(chǔ)上, 出現(xiàn)慢性肝功能 失代償中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華傳染病雜志 2006，24：422中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療7 根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華流行病學(xué)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療8流行病學(xué)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療8據(jù)報(bào)道1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引起藥物性肝病藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占20%-40%全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病總發(fā)生率3%-9%Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.藥物性肝病的發(fā)

6、生率中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療9據(jù)報(bào)道1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引每年14 /100,000位居民發(fā)生DILI其中12%需要住院，6%死亡發(fā)病率是每年上報(bào)DILI的16倍,但仍低于實(shí)際數(shù)量 Hepatology 2002;36:451-455. 法國Sgro等19972000調(diào)查81301例居民中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療10每年14 /100,000位居民發(fā)生DILI法國Sgro等幾種藥物引起肝病發(fā)生率發(fā)生率（1/10萬例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林 200-2000雌激素 10-25酮康唑 5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林 1-10阿莫西林/克拉維酸、

7、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林 0.5-3米諾環(huán)素 0.1-1姚光弼, 主編. 臨床肝臟病學(xué). 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2004.3, P514藥 物中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療11幾種藥物引起肝病發(fā)生率發(fā)生率（1/10萬例病人)異煙肼、氯丙藥源性肝損國外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)10%15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療12藥源性肝損國外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)10%1其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10肝炎為藥物性肝損害老年人群中40肝炎為藥物性肝損害中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療13其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10肝炎為藥物性肝50% 死

8、亡藥物性25美國1525的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不 良反應(yīng)引起，病死率高達(dá)50中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療1450% 死亡藥物性25美國1525的暴發(fā)性肝功能衰竭由因素影響舉例年齡60歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、

9、紅霉素、布洛芬藥物性肝病易患因素Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版2003中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療15因素影響舉例年齡60歲易患，病情重異煙肼、呋喃妥因、氟烷、因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率 ，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓發(fā)生率對乙酰氨基酚肝臟病肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應(yīng)磺胺藥腎功能減退肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚肝移植血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病易患因

10、素Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版2003中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療16因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率 ，預(yù)后差對乙酰氨基AHF的病因毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 藥 物：能治病，也能致病 對乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗結(jié)核藥、中草藥血管病變：Budd Chiari病毒性肝炎代謝性疾?。焊味?fàn)詈俗冃?、妊娠急性脂肪肝其他疾?。鹤陨砻庖咝愿窝住⒃l(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療17AHF的病因毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 中毒性肝損害肝衰AHF的病因Bernal W,et al. Lancet 2010;

11、376: 190201中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療18AHF的病因Bernal W,et al. Lancet 2非對乙酰氨基酚藥物Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療19非對乙酰氨基酚藥物Bernal W,et al. Lance發(fā)生機(jī)制中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療20發(fā)生機(jī)制中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療20直接毒性作用不再用的“毒藥”，如銻劑必須使用的“毒藥”，如各種腫瘤化療藥被挖掘的新“毒藥”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療21直接毒性作用不再

12、用的“毒藥”，如銻劑中毒性肝損害肝衰竭診斷釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價(jià)結(jié)合肝細(xì)胞P450親電子基團(tuán)自由基氧自由基（O2） 膜破壞 釋出溶酶體酶損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca+自穩(wěn)機(jī)制膜泵系統(tǒng)線粒體細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療22釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價(jià)結(jié)合肝細(xì)胞P450損可預(yù)測性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實(shí)驗(yàn)動物模型上可復(fù)制代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點(diǎn)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療23可預(yù)測性直接毒性作用特點(diǎn)中毒性肝損

13、害肝衰竭診斷與治療23間接毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒藥物變得有毒, 或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療24間接毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾又卸拘浴霸龆尽盋YP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療25“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療26“減毒”CYP450P

14、450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）免疫“毒性”作用特點(diǎn)：不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有 家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；在實(shí)驗(yàn)動物模型上常無法復(fù)制；具有免疫異常的指征；可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療27免疫“毒性”作用特點(diǎn)：中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療27免疫“毒性”作用依據(jù)：1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等 “肝外表現(xiàn)”；2.血液學(xué)檢查嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽 性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物 相關(guān)自身抗體，或致敏T淋巴細(xì)胞；3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形 成等。 中毒性肝損害肝衰竭診斷與

15、治療28免疫“毒性”作用依據(jù)：中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療28典型藥物性肝炎氟烷肝炎 ： 1.可輕度肝損，也可暴發(fā)性肝炎； 2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般 在用藥后28天內(nèi)出現(xiàn)肝損， 3.女性和過度肥胖者易發(fā)； 4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、 肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在動物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一種特異性抗體，與 氟烷修飾肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有。中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療29典型藥物性肝炎氟烷肝炎 ：中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療2

16、9藥物/中毒性肝病損害病理學(xué)目前引起損害的藥物/毒物數(shù)千種，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。發(fā)病率漸增高，占所有黃疸住院病人2，占暴發(fā)性肝功能衰竭中1020。中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療30藥物/中毒性肝病損害病理學(xué)目前引起損害的藥物/毒物數(shù)千種，其病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化31炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)手術(shù)、創(chuàng)傷治療各種肝病必須解決炎癥問題中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療31病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化31炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥發(fā)生時(shí)，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸類物質(zhì)，如前列腺素、血栓素A2

17、、白三烯以及血小板活化因子等促炎細(xì)胞因子。這些活性物質(zhì)通過各自作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多炎性因子，形成級聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進(jìn)炎癥發(fā)展。Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療32炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥發(fā)生時(shí)，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；血栓素A可促進(jìn)TNF和IL-1的合成；白三烯B4能夠增加單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞生成IL-1、IL

18、-2、IFN能力；溶血磷脂LPC可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF等多種促炎性細(xì)胞因子，巨噬細(xì)胞炎性蛋白l（MIP-1）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮導(dǎo)致細(xì)胞中毒、死亡。中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療33炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；中毒性肝炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)放大炎癥反應(yīng)下游因素可通過正反饋繼續(xù)上調(diào)cPLA2表達(dá)，導(dǎo)致更多炎性因子產(chǎn)生!中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療34炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)放大炎癥反應(yīng)下游因素可通過正反饋繼續(xù)上調(diào)cPcPLA2- 炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)的“閥門”磷脂酶A2將損傷因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎癥細(xì)胞、脂類物質(zhì)、細(xì)胞因子等細(xì)胞有形成分和可溶分子物質(zhì)

19、聯(lián)系起來，成為該體系中極其關(guān)鍵的活性酶。在PLA2亞型中，cPLA2在激動劑（如細(xì)胞因子、內(nèi)毒素）誘導(dǎo)的花生四烯酸以及下游一系列炎性介質(zhì)的釋放中發(fā)揮主導(dǎo)作用，現(xiàn)在多數(shù)的研究者認(rèn)為，cPLA2是調(diào)控這一過程的“閥門”。Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療35cPLA2- 炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)的“閥門”磷脂酶A2將損傷因磷脂酶A2在炎癥反應(yīng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)王曉輝 .cPLA2 ：炎性

20、反應(yīng)中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的“重量級”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo116，NoDiethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009)蛋白激酶C 絲裂原活化蛋白激酶 胞漿型磷脂酶A2 二脂酰甘油三磷酸肌醇中毒性肝

21、損害肝衰竭診斷與治療36磷脂酶A2在炎癥反應(yīng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)王曉輝 .cPLA2 ：炎磷脂酶A2對細(xì)胞的破壞作用1、胞膜溶解 2、炎癥反應(yīng) 3、細(xì)胞毒素中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療37磷脂酶A2對細(xì)胞的破壞作用1、胞膜溶解 AHF的發(fā)病機(jī)制 肝損傷 感染危險(xiǎn)性 清除能力 AHF 內(nèi)毒素血癥 激活巨噬C 胃腸功能紊亂組織缺氧 循環(huán)改變 釋放細(xì)胞因子 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療38AHF的發(fā)病機(jī)制 肝損傷 肝性腦病的分類（WCOG，1998，維也納）類型 定義A型 急性肝衰竭相關(guān)性HEB型 門-體分流相關(guān)HE，無肝臟疾病，組織學(xué)正常C型 慢性肝病和肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，肝衰是主要因素 門-體分流是次要因

22、素 亞型： 發(fā)作性HE 誘發(fā)型 自發(fā)型（無明顯誘因） 復(fù)發(fā)型 1年內(nèi)有2次或以上HE發(fā)作 持續(xù)型 HE 輕型 重型 治療依賴型 輕微HE肝性腦病診斷治療專家委員會.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2009，3：449中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療39 肝性腦病的分類（WCOG，1998，維也納）肝性腦肝性腦病發(fā)病機(jī)制的主要假說氨中毒假說-占有中心地位假性神經(jīng)遞質(zhì)假說血漿氨基酸失衡假說GABA/苯二氮卓假說神經(jīng)毒物的協(xié)同假說錳中毒學(xué)說中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療40肝性腦病發(fā)病機(jī)制的主要假說氨中毒假說-占有中心地位中毒性肝損 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療41 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療41 中毒性肝損

23、害肝衰竭診斷與治療42 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療42 Hepatol. 29: 648-653, 1999AHF腦疝形成與動脈血氨濃度有關(guān)無腦疝 腦疝中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療43 Hepatol. 29: 648-653, 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療44 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療44 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療45 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療45 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療46 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療46 GABA/苯二氮卓假說Hepatology and Gastroenterology, 1995中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療47 GABA/苯二氮卓假說Hepato

24、logy星形細(xì)胞腫脹腦水腫 顱內(nèi)壓升高神經(jīng)病理學(xué)符合AHF時(shí)的腦水腫星形細(xì)胞腫脹腦水腫 顱內(nèi)壓升高中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療48星形細(xì)胞腫脹腦水腫 顱內(nèi)壓升高神經(jīng)病理學(xué)符合AHF時(shí)診斷中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療49診斷中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療49急性肝細(xì)胞損傷膽汁淤積型慢性肝炎肝血管病變脂肪肝肝磷脂病肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤特發(fā)性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療50急性肝細(xì)胞損傷藥物性肝損傷的臨床類型中毒性肝損害肝衰竭診斷病史：用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不 完全是使用藥物的時(shí)間、劑量、給藥途徑 等。用藥史的定位時(shí)間不得小于6個(gè)月過去史，尤其是藥物過敏史其他

25、變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過敏體質(zhì)者）中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療51病史：中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療51臨床表現(xiàn)肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、 黃疸，等可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現(xiàn)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療52臨床表現(xiàn)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療52輔助檢查肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、膽紅素、 GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可升高血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒 細(xì)胞浸潤及淤膽時(shí)，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗(yàn) 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療53輔助檢查中毒性肝損害肝衰竭診

26、斷與治療53基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特 異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、 數(shù)月，長則1年以上排除其他原因或疾病所致肝損害或肝功能異常 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于 23周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升， 其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)改善中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療54基本條件中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療54參考條件肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等， 有系統(tǒng)脈管炎者更有助診斷血嗜酸性粒細(xì)胞增多(6%)免疫學(xué)檢查，用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞移動抑制 試驗(yàn)及(或)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性組織學(xué)，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂 肪肝、嗜酸性

27、粒細(xì)胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽 管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療55參考條件中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療551687起藥物性肝病起因藥分類抗生素 371(21.99%） 解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 消化病藥物 124(7.35%) 化療藥 122(7.23%) 心血管用藥 109(6.46%) 精神科用藥 101(5.99%) 一般市售藥 97(5.75%) 中藥 80(4.74%) 激素制劑 78(4.62%) 抗過敏劑 63( 3.73%) 其它 68(4.03%) 抗凝藥 61(3.62%)抗癌劑 48(2.8

28、5%)糖尿病用藥 47(2.79%)神經(jīng)科用藥 30(1.78%)維生素制劑 13(0.77%)抗真菌劑 13(0.77%)保健藥 12(0.71%)痛風(fēng)用藥 12(0.71%)降血脂藥 11(0.65%)非治療藥 9(0.53%)呼吸病用藥 6(0.36%)免疫抑制劑 6(0.36%)泌尿生殖系用藥 4(0.24%)骨代謝改善藥 2(0.12%)引起肝損傷化學(xué)藥物中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療561687起藥物性肝病起因藥分類抗生素 雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉

29、地榆 小柴胡湯 麻黃 大白屈菜 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥 萱草根 丁香 天花粉2000年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療57雷公藤苦楝子 小柴胡湯2000年版中國藥典常見損害肝臟的中診斷藥物性肝病時(shí)，詳細(xì)詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項(xiàng)者可以確診。中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療58診斷藥物性肝病時(shí)，中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療58幾個(gè)需要重視的臨床問題1. 藥物性肝炎“潛伏期”問題；2. 藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；3. 藥

30、物引起的重型肝炎；4. “藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5. 肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 濫用藥物現(xiàn)狀與后果；7. 藥物配置過程中外泄與藥物的危害；8. 特殊工種流行病學(xué)意義。中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療59幾個(gè)需要重視的臨床問題1. 藥物性肝炎“潛伏期”問題；中毒性 AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀 起病急，多臟器受累，癥狀復(fù)雜多樣，病情進(jìn)展迅速黃疸 有3個(gè)特點(diǎn)短期內(nèi)迅速加深，TB171mol/L，肝功能嚴(yán)重?fù)p害。 若只有較深黃疸，無嚴(yán)重肝功能異常，示為肝內(nèi)淤膽持續(xù)時(shí)間長：若經(jīng)23周黃疸仍不退，提示病情嚴(yán)重 黃疸出現(xiàn)后病情無好轉(zhuǎn)持續(xù)低熱 黃疸同時(shí)伴有持續(xù)性低熱，提示有肝細(xì)胞壞死或內(nèi)毒

31、素血癥一般情況極差 如乏力、倦怠、無食欲，甚至生活不能自理中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療60 AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀 起病急，多臟器受累，癥狀 AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀 明顯消化道癥狀 頻繁惡心、嘔吐、呃逆、明 顯腹脹、腸鳴音消失、腸麻痹出血傾向 凝血酶原時(shí)間延長、皮膚淤斑、紫 癜、鼻衄、上消化道出血等性格改變 性格開朗 憂郁 睡眠節(jié)律顛倒,語言重復(fù)，不能構(gòu) 思，定向障礙 行為怪癖，隨地便溺等心率加快、低血壓 與內(nèi)毒素血癥內(nèi)出血有關(guān)中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療61 AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀 明顯消化道癥狀 頻繁惡心、嘔吐 AHF臨床表現(xiàn)-后期肝性腦病中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療62 AHF臨床

32、表現(xiàn)-后期肝性腦病中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療 AHF臨床表現(xiàn)-后期癥狀 腦水腫： 球結(jié)膜水腫、呼吸變慢、視乳頭水腫感染：呼吸道、泌尿感染腎功能衰竭 腎功能異常達(dá)70%電解質(zhì)酸堿平衡紊亂 低血鈉、低血鈣、低血鎂、呼吸性堿中毒、低謝性堿中毒和酸中毒等 其他 低血糖、低氧血癥、肺水腫、心律失常、 急性胰腺炎 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療63 AHF臨床表現(xiàn)-后期癥狀 腦水腫： 球結(jié)膜水腫、呼吸變慢 AHF實(shí)驗(yàn)室檢查血清膽紅素測定 進(jìn)行性增高凝血酶原時(shí)間(PT)明顯延長: 最有價(jià)值的指標(biāo)之一，有助于早期診斷凝血因子測定 II、V、 VII、IV、X等因子減少膽堿脂酶測定 嚴(yán)重肝損害時(shí)，血清膽鹼脂酶明

33、顯降低 膽-酶分離 提示預(yù)后不良AST/ALT比值 正常AST/ALT比值為0.6，肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，其比值即1氨基酸（AA）測定 尿AA總量明顯增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常33.5下降為1，提示預(yù)后不佳 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療64 AHF實(shí)驗(yàn)室檢查血清膽紅素測定 進(jìn)行性增高中毒性肝損 急性起病, 2周內(nèi)出現(xiàn)度及以上肝性腦病(按度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者:極度乏力, 并有明顯厭食、腹脹、 惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀短期內(nèi)黃疽進(jìn)行性加深出血傾向明顯, 且排除其他原因肝臟進(jìn)行性縮小如何診斷急性肝功能衰竭中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療65 急性起病, 2周內(nèi)出現(xiàn)度及以上肝性腦

34、病(按肝功能衰竭診斷格式 AHF不是一個(gè)獨(dú)立的臨床診斷, 而是一種功能判斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中, AHF完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期, 例如藥物性肝炎 急性肝功能衰竭病毒性肝炎 急性肝功能衰竭四氯化碳中毒 急性肝功能衰竭中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療66肝功能衰竭診斷格式 AHF不是一個(gè)獨(dú)立的臨床診斷, 而是一處 理中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療67處 理中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療67處理原則 確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害藥物；在合并用藥情況下，盡可能明確肝損害藥物；合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時(shí)立即停藥；重型藥物性肝炎要盡早實(shí)施人工肝治療和適時(shí)進(jìn)行 肝移植；慎重選擇合適的“保肝、退

35、黃”藥物。中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療68處理原則中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療68治療措施 急性中毒時(shí)血液凈化治療；肝細(xì)胞保護(hù)藥物：甘草酸制劑；肝細(xì)胞膜穩(wěn)定藥;利膽、退黃藥物；保護(hù)和維持肝臟功能；合理使用糖皮質(zhì)激素;積極有效地治療藥物性重型肝炎;特殊藥物中毒特殊治療：如異煙肼引起肝炎用較大劑 量維生素B6靜點(diǎn)。中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療69治療措施中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療69病毒性肝炎酒精性肝病藥物性肝病 肝纖維化肝硬化炎癥反應(yīng)肝癌肝功能衰竭細(xì)胞異常增生，基質(zhì)增加對因治療肝細(xì)胞膜損傷非酒精性 脂肪肝脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂肝細(xì)胞壞死自由基損傷肝病發(fā)展不同階段及治療重點(diǎn)保肝藥物作用靶點(diǎn)對癥

36、治療抗纖維化抗硬化抗癌治療肝移植抗病毒戒酒、導(dǎo)致肝損害的藥物停藥、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動自身免疫性、代謝性其他中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療70病毒性肝炎酒精性肝病藥物性肝病 肝纖維化肝硬化炎癥反應(yīng)常用保肝藥物還原型谷胱甘肽多烯磷脂酰膽堿S腺苷蛋氨酸甘草酸制劑中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療71常用保肝藥物還原型谷胱甘肽中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療71是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巰基為其活性基團(tuán)，易絡(luò)合。通過參與中和活性氧化物、抗脂質(zhì)過氧化損傷及解毒等作用減少自由基對細(xì)胞膜及DNA的攻擊，因而在炎癥時(shí)能夠降低體內(nèi)炎癥物質(zhì)的水平。還原型谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽。

37、谷胱甘肽作用機(jī)制ROS還原成無毒羥基化合物谷胱甘肽過氧化物酶中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療72是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成三肽化合物，半胱易善復(fù)含多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大量不飽和脂肪酸，主要為亞油酸，亞麻酸和油酸）。多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要內(nèi)源性磷脂一致，主要進(jìn)入肝細(xì)胞，以完整分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合。具有使受損肝功能和酶恢復(fù)正常作用，并可調(diào)節(jié)肝臟能量平衡、促進(jìn)肝組織再生（？）。多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)制中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療73易善復(fù)含多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大量不飽和脂甘草酸制劑的研發(fā)歷程中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療74甘草酸

38、制劑的研發(fā)歷程中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療74甘草酸作用機(jī)制直接保護(hù)肝細(xì)胞膜：抑制磷脂酶A2活性 抗炎作用：選擇性抑制與花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)代謝酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生 類固醇樣作用：對肝臟內(nèi)類固醇激素代謝酶（5-還原酶）有強(qiáng)親和力，抑制可的松 和醛固酮在肝內(nèi)滅活， 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療75甘草酸作用機(jī)制直接保護(hù)肝細(xì)胞膜：抑制磷脂酶A2活性 中毒性肝免疫調(diào)節(jié)作用：甘草酸具有T細(xì)胞活化調(diào)節(jié)作用、干擾素誘發(fā)作用NK細(xì)胞活化作用、胸腺外T淋巴細(xì)胞分化增強(qiáng)作用 抑制病毒增殖、滅活病毒作用 抗癌作用： 對病變過程中DNA損傷修復(fù)有明顯保護(hù)作用 清除氧自

39、由基，抗內(nèi)毒素作用甘草酸作用機(jī)制中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療76免疫調(diào)節(jié)作用：甘草酸具有T細(xì)胞活化調(diào)節(jié)作用、如何治療急性肝功能衰竭中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療77中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療77克服悲觀的論點(diǎn) 勞而無功人才兩空不治之癥 病死率呈下降趨勢國外：20世紀(jì)80年代80% 90年代64.1% 2010年20-25%我國：20世紀(jì)70年代80% 80年代55.1% 90年代43.27% 2010年20-25% 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療78克服悲觀的論點(diǎn) 勞而無功病死率呈下降趨勢中毒性肝損害肝衰竭診治療 基本原則 早期診斷，早期治療；加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理；抓住重點(diǎn)，個(gè)別對待防治并

40、發(fā)癥中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療79治療 基本原則 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療79 內(nèi)科治療中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療80 內(nèi)肝性腦病治療-基本措施低蛋白飲食清潔腸道、口服不吸收的廣譜抗生素、乳果糖鳥氨酸-門冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，減輕腦水腫，降低肝性腦病的發(fā)生, AHF?復(fù)方氨基酸：對AHF似乎無效，對LC引起的肝性腦病癥狀改善有一定作用，但不能逆轉(zhuǎn)病程左旋多巴及卡多巴：有蘇醒作用，對存活率影響不大，引起肝細(xì)胞缺血、缺氧導(dǎo)致進(jìn)一步惡化中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療81肝性腦病治療-基本措施低蛋白飲食中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療內(nèi)科治療-并發(fā)癥治療腦水腫 脫水劑 2030min內(nèi)

41、滴完 地塞米松與脫水劑合用、降溫治療 出血防治 補(bǔ)充凝血因子、抑酸、降壓、凝血酶感染防治 加強(qiáng)護(hù)理，嚴(yán)格消毒隔離、無菌操作， 凈化空氣，防止呼吸道感染、內(nèi)毒素血癥， 細(xì)菌感染 腎衰防治 控制液體入量, 避免用損害腎的藥物、利尿 改善微循環(huán)、預(yù)防高血鉀、透析電解質(zhì)酸堿平衡失調(diào)防治 據(jù)血?dú)夥治龊碗娊赓|(zhì)變化 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療82內(nèi)科治療-并發(fā)癥治療腦水腫 脫水劑 2030min內(nèi)內(nèi)科治療-針對肝壞死的措施胰高糖素-胰島素療法:能防止肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)再生肝細(xì)胞生長因子：治療急性肝功能衰竭274例，治療組病死率38.7%，對照組病死率51.96%前列腺素E1：改善生化和組織學(xué)指標(biāo)，改善微循環(huán)

42、N-乙酰半胱氨酸：治療乙酰氨基酚過量AHF可提高生存率中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療83內(nèi)科治療-針對肝壞死的措施胰高糖素-胰島素療法:能防止肝細(xì)胞肝干細(xì)胞移植 干細(xì)胞能夠自我更新和分化為多種類型細(xì)胞多采用自體骨髓干細(xì)胞肝臟移植技術(shù) 將自體骨髓干細(xì)胞直接注入肝臟采集方便, 不存在免疫排斥反應(yīng)干細(xì)胞具有很強(qiáng)的擴(kuò)增潛能和獨(dú)特的“可被冷藏保存性”在AHF治療中有一定優(yōu)勢 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療84肝干細(xì)胞移植 干細(xì)胞能夠自我更新和分化為多種類型細(xì)胞中毒性肝生物人工肝支持治療 原理 體外分離有生物活性的異種肝細(xì)胞替代肝臟的合成和解毒功能 主要類型 非生物人工肝：血液透析和濾過、血液/血漿灌流、血漿

43、置換（中間型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循環(huán) 生物人工肝：將同種或異種的全肝、組織片、培養(yǎng)肝細(xì)胞、肝細(xì)胞微粒、酶等與生物合成材料組裝成的體外裝置混合形人工肝：將生物反應(yīng)器與血液透析濾過、血漿置換、血漿灌流等結(jié)合中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療85生物人工肝支持治療 原理 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療85生物人工肝支持治療 問題臨床治療不夠規(guī)范，方法也比較單一需不斷總結(jié)提高基礎(chǔ)研究相對薄弱缺乏大規(guī)模、嚴(yán)格的隨機(jī)對照研究臨床試用結(jié)果并不如預(yù)期那樣滿意中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療86生物人工肝支持治療 問題中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療86大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）原代培養(yǎng)5d后的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(50) 原代培養(yǎng)第3代的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(50) 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療87大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）原代培養(yǎng)5d后的骨髓間充質(zhì)HGF誘導(dǎo)大鼠BMSCs合成AFP與PAS HGF誘導(dǎo)BMSC第7天 AFP免疫細(xì)胞化學(xué)染色400 HGF誘導(dǎo)BMSC第14天 糖原染色400 中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療88HGF