中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實踐-參附益心顆粒治療慢性心課件

1、中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實踐 參附益心顆粒治療慢性 心力衰竭臨床研究河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 朱明軍2012.11.3 中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實踐河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 朱明軍2項目來源“十一五”國家科技支撐計劃中醫(yī)治療常見病項目：慢性心力衰竭中醫(yī)治療方案研究（編號2007BAI20B075）中國臨床試驗注冊中心注冊ChicTR-TRC-000003522項目來源“十一五”國家科技支撐計劃中醫(yī)治療常見病項目：慢性3目 錄二、研究設計三、研究結(jié)果一、研究背景3目 錄二、研究設計三、研究結(jié)果一、研究背景4心 衰高死亡率高患病率經(jīng)濟負擔持續(xù)上升 高致殘力人群發(fā)病率：1.5%5.6%65歲以上高達6.

2、5%4年死亡率約50%，5年達67嚴重者1年死亡率高達50%超過惡性腫瘤的死亡率診療支出占衛(wèi)生總量的1%2%住院費用是腫瘤的2倍經(jīng)濟負擔沉重一.研究背景4心 衰高死亡率高患病率經(jīng)濟負擔高致殘力人群發(fā)病率：1.5%5減少急性加重 提高生活質(zhì)量 延緩心功能持續(xù)下降 改善 癥狀 降低死亡率 治療的目標5減少提高延緩心功能改善 降低死亡率 治療的目標6一.研究背景基礎研究參附益心顆粒是由院內(nèi)制劑進一步開發(fā)的中藥新藥，目前已經(jīng)完成期臨床研究臨床和實驗研究均證實參附益心顆粒具有很好的治療慢性心衰的作用，可能與改善能量代謝/心室重構(gòu)有關6一.研究背景基礎研究參附益心顆粒是由院內(nèi)制劑進一步開發(fā)的7改善心室重構(gòu)

3、的作用與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、原癌基因表達、細胞凋亡、心肌基質(zhì)重構(gòu)等有關7改善心室重構(gòu)的作用與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、原癌基因表達、88991010主要目的： 評價慢性心衰中醫(yī)治療方案（參附益心顆粒及加味方）的有效性和安全性次要目的:（1）預防和減少心衰患者的急性加重次數(shù)（2）減緩心衰患者心功能的下降程度（3）減輕癥狀（4）提高患者的運動耐力和生存質(zhì)量二.研究設計-1.研究目的主要目的：次要目的:二.研究設計-1.研究目的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗設計隨機方案和盲法的設計、實施由第三方完成，采用中央隨機法二.研究設計2.研究設計多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗設計二.研究設

4、計2.參照中華醫(yī)學會2007年頒布的“慢性心力衰竭的診斷和治療指南”、1971年Framingham心衰診斷標準及1974年美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級標準制定二.研究設計3.納入排除標準門診慢性心衰患者西醫(yī)診斷和分級標準參照中華醫(yī)學會2007年頒布的“慢性心力衰竭的診斷和治療指南中醫(yī)診斷標準中醫(yī)辨證標準 參照王永炎主編今日中醫(yī)內(nèi)科，王永炎、魯兆麟主編的中醫(yī)藥學高級叢書中醫(yī)內(nèi)科學，張伯臾主編的高等醫(yī)藥院校教材中醫(yī)內(nèi)科學（第五版）中有關心衰、喘證、水腫病中的證候標準以及中華人民共和國行業(yè)標準中醫(yī)病證分類代碼慢性心力衰竭的辨證標準，以及我們以往的研究基礎制訂心肺氣虛、心血瘀阻：心肺氣虛 主癥：心悸

5、，胸悶，乏力，勞 則加重次癥：神疲，易汗出，咳嗽舌脈：舌質(zhì)淡或邊有齒痕，脈 沉細或虛數(shù)心血瘀阻 主癥：胸悶或胸痛，脅下痞塊次癥：面色瘀暗，口唇紫紺舌象：舌紫暗或有瘀點、瘀斑 心陽虧虛、痰瘀互阻：陽虛痰阻 主癥：心悸胸悶，脘腹脹滿， 形寒肢冷次癥：咳嗽，咯白痰，尿少、 浮腫，肥胖舌脈：舌質(zhì)暗淡，苔白膩，脈 弦滑或滑數(shù)心血瘀阻 標準同前 具備主癥、次癥均至少二癥及以上即可診斷該證型中醫(yī)診斷標準中醫(yī)辨證標準心肺氣虛、心血瘀阻：心陽虧虛、痰瘀互納入標準 納入標準 符合以上慢性心衰診斷標準的心功能、級的冠心病、擴張性心肌病導致的心衰患者；符合上述中醫(yī)辨證診斷標準者；年齡18歲75歲；入選前1個月內(nèi)未參加

6、其他藥物臨床研究；入選前經(jīng)過1周的洗脫期；自愿接受治療，并簽署知情同意書 納入標準 納入標準 排除標準 排除標準不符合上述西醫(yī)診斷標準與中醫(yī)證候診斷標準者由于瓣膜病、先心、心包疾病、心律失常所致及非心源性病因所致心衰，或腎、肝等重要臟器功能衰竭導致的心衰，及有明確肺源性或其他原因所致的右心衰、及急性心衰、或急性心梗后心衰年齡小于18歲或大于75歲合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)病，腎功能異常者，嚴重精神病患者心臟彩超檢查EF%50%者凡存在能增加死亡率的因素：心源性休克、嚴重的室性心律失常、完全性房室傳導阻滯、梗阻型心臟病、未修補的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞、有明顯感染者，以及控制未

7、達標的高血壓等，均不入選妊娠或正準備妊娠及哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者正在參加其他藥物的臨床試驗者，已知對治療藥物過敏者 排除標準 排除標準17試驗病例隨機分為2組 治療組治療方案：參附益心顆粒及加味方+西醫(yī)基礎治療 對照組的治療方案：中藥模擬藥+西醫(yī)基礎治療二.研究設計4.治療方案17試驗病例隨機分為2組 二.研究設計4.治療方案18基礎方-參附益心顆粒(該方藥為我院醫(yī)療機構(gòu)制劑）人參6g 制附子10g 桂枝12g 丹參30g赤芍15g 益母草30g 澤瀉15g 豬苓15g車前子15g 葶藶子15g 砂仁15g 大腹皮15g大棗12g 試驗藥物及用法心肺氣虛、心血瘀阻：參附益心顆粒早晚各1包沖服心

8、陽虧虛、痰瘀互阻：參附益心顆粒加陳皮10g、半夏10g、枳實9g，早晚各1包，沖服；加減的3味藥采用江陰中藥廠天江牌配方顆粒劑，以陳皮5g、半夏5g、枳實4.5g分成3個獨立包裝做成1包，早晚各1包，配合基礎方?jīng)_服18基礎方-參附益心顆粒(該方藥為我院醫(yī)療機構(gòu)制劑） 19 模擬藥：參附益心顆粒及加味藥物（陳皮5g、半夏5g、枳實4.5g-獨立包裝）的模擬藥，委托江陰天江中藥廠生產(chǎn)，規(guī)格、外觀、氣味、用法等與試驗藥物相同 模擬藥物19 模擬藥：參附益心顆粒及加味藥物（陳皮5g、半夏520參照中華醫(yī)學會心血管病學分會2007年慢性收縮性心力衰竭的治療建議及2005AHA/ACC美國成人慢性心衰診斷

9、與治療指南，根據(jù)患者的病情輕重和適應癥選擇藥物治療，適應癥、劑量、療程等嚴格按照指南建議制定 西醫(yī)基礎治療呋噻米：25mg/片100片培哚普利片：4mg/片30片纈沙坦膠囊：80mg/粒7粒倍他樂克片：25mg/片100片地高辛片：0.25mg/片100片螺內(nèi)酯片：25mg/片100片拜阿司匹林片：100mg/片30片20參照中華醫(yī)學會心血管病學分會2007年慢性收縮性心力衰竭21觀察：急性加重次數(shù)和程度、癥狀體征、心功能、生存質(zhì)量、6MWT 、安全性指標等基礎中醫(yī)辨證治療,6m基礎+安慰劑治療,6m納入、排除隨機雙盲n=149n=151納入研究CHF患者對照組治療組門診CHF冠心、擴心、NY

10、HA:、級中醫(yī)辨證符合1Y1 m2 m3 m4 m5 m6 m1Y1 m2 m3 m4 m5 m6 m1w洗脫隨訪1 年治療期 6個月二.研究設計5.研究流程21觀察：急性加重次數(shù)和程度、癥狀體征、心功能、生存質(zhì)量、622質(zhì)控與倫理 1.執(zhí)行四級質(zhì)量控制機制 2.制定臨床試驗相應操作規(guī)范（SOP） 3.嚴格研究的培訓 4.制定質(zhì)量控制與保證體系質(zhì)量控制 1.倫理審查體系 2.受益與風險 3.知情同意 4.招募受試者 5.受試者的醫(yī)療與保護倫理原則22質(zhì)控與倫理 1.執(zhí)行四級質(zhì)量控制機制質(zhì)量控制23數(shù)據(jù)交由課題第三方南京中醫(yī)藥大學管理制定臨床研究數(shù)據(jù)管理計劃書 統(tǒng)計分析交第三方南京寧岐公司完成數(shù)

11、據(jù)管理統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析23數(shù)據(jù)交由課題第三方南京中醫(yī)藥大學管理數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)24636例心衰患者300例符合納入排除標準151例治療組149例對照組篩選隨機125例完成剔除2例脫落24例剔除2例脫落15例132例完成三.治療期研究結(jié)果 24636例心衰患者300例符合納入排除標準151例治療組125本研究共入組300例(151：149)安全性分析集(SS)296例(149：147)占入組病例的98.67%全分析集(FAS)296例(149：147)占入組病例的98.67%符合方案集(PPS)257例(125：132)占入組病例的85.67%治療組 對照組 P 值 0.3209

12、脫落 24(15.89) 15(10.07) 剔除 2(1.32) 2(1.34) 25本研究共入組300例(151：149)治療組 對照組 P26分中心計劃完成剔除脫落死亡河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)南省中醫(yī)院5060076河南省中醫(yī)藥研究院5060172河南省人民醫(yī)院5020062合計30030043925各中心完成情況注：死亡病歷為隨訪至2011年9月1日情況26分中心計劃完成剔除脫落死亡河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院150271.基線資料基線情況治療組（n=149）對照組（n=147）性別 男(n)108118 女(n)4129 年齡(yr)59.7711.7058.57

13、12.27 病程(m)69.9370.3260.9259.02病因(n) 冠心病 擴張性心肌病91589255辨證 心肺氣虛心血瘀阻 心陽虧虛痰瘀互阻1113710542心功能 II/ 80/6878/69基線治療 ACEI/ARB107112 -B114112 Diuretics 9762 Digoxin8879注：另在煙酒史、教育、職業(yè)、醫(yī)療費用類別、體重指數(shù)等方面均無差異271.基線資料基線情況治療組（n=149）對照組（n=14282.療效評價-急性加重282.療效評價-急性加重292.療效評價-心功能療前,p=0.3772 療后3m,p=0.6322 療后6m*,p.0001NYHA

14、分級292.療效評價-心功能療前,p=0.3772 療后3m,p30EF%治療組對照組P值治療前38.468.2538.638.07治療3個月42.699.7543.7911.160.41323個月-療前3.826.634.997.740.4904組內(nèi)(P值).0001.0001治療6個月44.1510.7345.6811.150.26116個月-療前5.398.256.868.930.0513組內(nèi)(P值).0001.0001注： 組內(nèi)*治療3個月、6個月時較療前差異有統(tǒng)計學意義 組間療前、治療3個月、6個月比較無差異30EF%治療組對照組P值治療前38.468.2538.631心功能指標治療

15、組對照組P 值顯效88(70.40)28(21.71)0.0001有效15(12.00)42(32.55)無效22(17.60)59(45.74)惡化0(0.00)0(0.00)注：治療6個月時心功能評價療效治療組優(yōu)于對照組*31心功能指標治療組對照組P 值顯效88(70.40)28(323267004人次2.療效評價-6WMT組間療前無差異；組內(nèi)治療第3、6個月較療前差異顯著*；治療組第6個月較療前增加的距離、以及第6個月的步行距離優(yōu)于對照組* p0.05323267004人次2.療效評價-6WMT組間療前無差異；332.療效評價-中醫(yī)證候 主證積分：組內(nèi)各月、組間3-6個月差異均顯著* 總

16、積分：組內(nèi)各月、組間4-6個月差異均顯著*332.療效評價-中醫(yī)證候 主證積分：組內(nèi)各月、組間3-6342.療效評價-生活質(zhì)量組內(nèi)總積分和各領域積分治療第3、6個月較治療前差異有統(tǒng)計學意義組間總積分和各領域積分治療前后差異無統(tǒng)計學意義明尼蘇達心衰量表兩組總積分治療前后差異無統(tǒng)計學意義治療組總積分第3、6個月較治療前差異有統(tǒng)計學意義；對照組第6個月較治療前差異有統(tǒng)計學意義；在生理領域治療組第3、6個月較治療前差異有統(tǒng)計學意義，對照組第6個月較治療前差異有統(tǒng)計學意義；環(huán)境領域*4個月較療前積分改善治療組優(yōu)于對照組。WHO-BREF量表342.療效評價-生活質(zhì)量組內(nèi)總積分和各領域積分治療第3、635治療組生存率時間（m）2.療效評價-生存曲線對照組3.5%35治療組生存率時間（m）2.療效評價-生存曲線對照組3.5362.療效評價-依從性指標治療組對照組P 值服