膜性腎病與KDIGO指南教材課件

1、膜性腎病及血栓并發(fā)癥診治膜性腎病及血栓并發(fā)癥診治全世界人口已經(jīng)進(jìn)入老年化時(shí)代。預(yù)計(jì)從2000年到2030年，美國(guó)65歲者將由3500萬(wàn)增至7100萬(wàn)，歐洲從5億5千萬(wàn)增至9億7千3百萬(wàn)。 發(fā)展中國(guó)家也同樣存在這種趨勢(shì)，只不過(guò)時(shí)間推遲了20年，中國(guó)老年人60歲已占13.26%。隨著人口老年化，老年人腎臟病發(fā)生率與患病率隨之增高。美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）在1988、1994、1998、2004年調(diào)查CKD14期的患病率，結(jié)果從10.8%增至13.1%，增長(zhǎng)率最高的是70歲老人，從37%增至47%，導(dǎo)致腎病增多的原因是糖尿病，高血壓和肥胖。 老年CKD的流行病學(xué)全世界人口已經(jīng)進(jìn)入老年化時(shí)代

2、。老年CKD的流行病學(xué)中國(guó)老年腎臟病病因情況 一項(xiàng)針對(duì)141 例老年CKD的病因調(diào)查發(fā)現(xiàn)： 原發(fā)性腎小球疾病 29.0%, 高血壓腎病 29.0% 糖尿病腎病 16.3% 痛風(fēng)性腎病 7.1% 劉迅 婁探奇等，老年慢性腎臟病流行病學(xué)研究 中國(guó)校醫(yī)2009，8（23）4 ，385-386 中國(guó)老年腎臟病病因情況 一項(xiàng)針對(duì)141 例老年CKD的病因老年人腎臟的生理變化與特點(diǎn)生理特點(diǎn)： 腎臟實(shí)質(zhì)減少：腎小球、腎小管數(shù)目減少。 腎小球、腎小管基底膜增厚。 腎小動(dòng)脈硬化，血管內(nèi)膜增厚。值得注意的問(wèn)題： 老年腎病綜合征經(jīng)常被高血壓、血管功能不全等固有疾病所掩蓋，故早期難以發(fā)現(xiàn)。 老年腎病綜合征患者并發(fā)癥較

3、重，且病程遷延，難以治愈。 使得老年腎臟病有較為獨(dú)特的發(fā)病特點(diǎn)。老年人腎臟的生理變化與特點(diǎn)生理特點(diǎn)：曾彩虹，陳惠萍，黎磊石，老年人腎臟疾病的流行病學(xué)及病理類型分析，腎臟病與透析腎移植雜志，1997:6（5）中國(guó)老年腎臟病病理類型曾彩虹，陳惠萍，黎磊石，老年人腎臟疾病的流行病學(xué)及病理類型分膜性腎病膜性腎病（Membranous nephropathy, MN）是臨床上以無(wú)癥狀蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)、病理上以腎小球基底膜上皮下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特點(diǎn)的一組疾病。是成年人和老年人腎病綜合征的主要病因，也是最常見(jiàn)的導(dǎo)致終末期腎病的腎小球疾病之一。膜性腎病膜性腎?。∕embran

4、ous nephropath老年膜性腎病膜性腎病的發(fā)病率占原發(fā)性腎病綜合征的23%-75%, 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道膜性腎病的發(fā)病率隨年齡的增加而增加,且呈逐年上升的趨勢(shì)，高發(fā)年齡主要集中于65-75歲。臨床表現(xiàn)上老年膜性腎病患者除大量蛋白尿、低蛋白血癥外,血尿、高血壓、腎功能衰竭及高凝狀態(tài)、高脂血癥、感染的發(fā)病率明顯增加。 老年膜性腎病全球膜性腎病發(fā)病情況全球膜性腎病發(fā)病情況膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查國(guó)外報(bào)道MN占原發(fā)性腎小球腎炎的30%左右；我國(guó)MN約占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%-17.43%。腎病綜合征1 009例病理類型及流行病學(xué)分析,臨床腎臟病雜志2006:6（3）:114-115膜性腎病的流行病

5、學(xué)調(diào)查國(guó)外報(bào)道MN占原發(fā)性腎小球腎炎的30%膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查哈爾濱醫(yī)科大學(xué)收集2005年-2009年原發(fā)性腎小球疾病病人1550例，不同年齡組別，不同類型腎病發(fā)病率（老年人60歲，23.8%）發(fā)表于2011年Wu YQ,et al.Braz J Med Biol Res. 2011 Aug;44(8):810-3. Epub 2011 Jul 15.膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查哈爾濱醫(yī)科大學(xué)收集2005年-2009膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查 Zhou FD, et al.Nephrol Dial Transplant. 2011 Dec;26(12):3993-7. 北京大學(xué)回顧性分析收集1993

6、年-2007年腎活檢1523例，航班信息 膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查 Zhou FD, et膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查上海瑞金醫(yī)院統(tǒng)計(jì)1997-2011年間膜性腎病發(fā)病率39.64%（60y) Chen N， et al.New Insights into Glomerulonephritis. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2013, vol 181, pp 22-30 膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查膜性腎病分類 首先應(yīng)做適當(dāng)檢查排除繼發(fā)原因所致膜性腎病。膜性腎?。╩embranous nephropathy, MN）特發(fā)性/原發(fā)性（idiopathic membranou

7、s nephropathy, IMN）繼發(fā)性（secondary membranous nephropathy）膜性腎病分類 首先應(yīng)做適當(dāng)檢查排除繼發(fā)原因所致膜性腎病南京軍區(qū)總醫(yī)院對(duì)418例腎活檢病理表現(xiàn)為膜性病變患者的病因進(jìn)行分析, 其中特發(fā)性MN 占29.67%, 繼發(fā)性者占70.33%。導(dǎo)致繼發(fā)性MN 的病因以自身免疫性疾病最為多見(jiàn)( 66.3%) , 其次為感染( 15.99%) 、糖尿?。?.52%）、腫瘤( 4.08%) 、藥物及毒物( 4. 08%) 。最常見(jiàn)的病因依次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（56.12%） 、乙型肝炎（16.33%）、糖尿?。?.52%)。王瑞石，劉志紅等，腎小球膜性

8、病變的病因分析及流行病學(xué)特點(diǎn)，腎臟病與透析腎移植雜志，2006:15（5）:416-421膜性腎病腎活檢病理流行病學(xué)特點(diǎn)南京軍區(qū)總醫(yī)院對(duì)418例腎活檢病理表現(xiàn)為膜性病變患者的病因進(jìn)繼發(fā)性MN病因腫瘤其它藥物/毒物感染自身免疫性疾病繼發(fā)性MN病因腫瘤其它藥物感染自身免病因與發(fā)病機(jī)制膜性腎病是一種針對(duì)正常腎小球上皮細(xì)胞膜上抗原成分而產(chǎn)生自體抗體介導(dǎo)的腎小球損害，免疫復(fù)合物由上皮細(xì)胞膜上脫落到基底膜的上皮細(xì)胞側(cè)形成典型的免疫復(fù)合物沉積。沉積的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，形成C5b9補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物引起蛋白尿，病變過(guò)程中激活的細(xì)胞因子導(dǎo)致基底膜細(xì)胞外基質(zhì)成分改變，引起基底膜增厚，病變進(jìn)一步發(fā)展。免疫復(fù)合物形成

9、有二種機(jī)理：一是循環(huán)免疫復(fù)合物沉積，二是原位免疫復(fù)合物的形成。特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。病因與發(fā)病機(jī)制膜性腎病是一種針對(duì)正常腎小球上皮細(xì)胞膜上抗原膜性腎病發(fā)病機(jī)制Ronco P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.原位抗原抗體反應(yīng)膜性腎病發(fā)病機(jī)制Ronco P，et al.Nat Rev 膜性腎病發(fā)病機(jī)制循環(huán)復(fù)合物沉積Ronco P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.20

10、12.35.膜性腎病發(fā)病機(jī)制循環(huán)復(fù)合物沉積Ronco P，et al.N膜性腎病發(fā)病機(jī)制Ronco P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.外源性抗原刺激膜性腎病發(fā)病機(jī)制Ronco P，et al.Nat Rev 膜性腎病分期第I期：光鏡下無(wú)明顯改變，Masson染色時(shí)可見(jiàn)細(xì)小的紅色沉著物排列在上皮下。電鏡可見(jiàn)少量的上皮細(xì)胞下電子致密物沉積，足突上皮可有廣泛融合。第II期：光鏡下毛細(xì)血管不均勻增厚呈釘突樣改變，釘突成分主要是層粘連蛋白，而不是IV型膠原。電鏡可見(jiàn)較多中等大小電子致密

11、物沉積于上皮細(xì)胞下。第III期：光鏡下基底膜不規(guī)則增厚，銀染可見(jiàn)基底膜呈網(wǎng)狀、鏈環(huán)表現(xiàn)，電鏡下可見(jiàn)電子致密物在基底膜內(nèi)沉積，呈鏈環(huán)狀。第IV期：光鏡下基底膜極度增厚，系膜增生，腎小球硬化。電鏡下基底膜內(nèi)有蟲(chóng)噬狀空白區(qū)，內(nèi)含有少量電子致密物。膜性腎病分期第I期：光鏡下無(wú)明顯改變，Masson染色時(shí)可臨床表現(xiàn)與診斷膜性腎病的臨床表現(xiàn)呈多樣性，70%80%的患者以NS起病，表現(xiàn)為大量蛋白尿，低白蛋白血癥，并有水腫逐漸加重；約20%的患者表現(xiàn)為非NS性蛋白尿。15%的患者出現(xiàn)高血壓。膜性腎病常存在高凝狀態(tài)，容易形成血栓。如腎靜脈血栓（40%），常伴有腰痛、血尿、腎功能異常。少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)腎功能的突然惡

12、化。臨床表現(xiàn)與診斷膜性腎病的臨床表現(xiàn)呈多樣性，70%80%的膜性腎病的治療策略腎臟病檢結(jié)果確定為膜性腎病繼發(fā)性膜性腎病主要針對(duì)原發(fā)病治療原發(fā)性膜性腎病治療老年膜性腎病的首要目標(biāo)是降低蛋白尿,升高血漿白蛋白,改善腎病綜合征,并減少與之相聯(lián)系的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。而次要目標(biāo)則是減少發(fā)展至ESRD的危險(xiǎn)。膜性腎病的治療策略腎臟病檢結(jié)果繼發(fā)性膜性腎病原發(fā)性膜性腎病治膜性腎病治療策略特發(fā)性膜性腎病的治療：對(duì)癥治療，主要是控制血壓、利尿消腫、減少蛋白尿、延緩腎功能不全進(jìn)展；治療并發(fā)癥，如高脂血癥、血栓等，減少因治療所致的合并癥，如骨病、感染等；危險(xiǎn)分級(jí)治療，主要是根據(jù)特發(fā)性膜性腎病的危險(xiǎn)程度進(jìn)行分級(jí)治療；應(yīng)

13、用免疫抑制劑，以延緩或阻止免疫介導(dǎo)的反應(yīng)；個(gè)體化治療。膜性腎病治療策略特發(fā)性膜性腎病的治療：膜性腎病治療1血管緊張素酶抑制劑ACEI2血管緊張素受體拮抗劑ARB3糖皮質(zhì)激素4免疫抑制劑 對(duì)癥治療5膜性腎病治療1血管緊張素酶抑制劑ACEI2血管緊張素受體拮免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）霉酚酸酯（MMF）他克莫司（FK506）雷公藤利妥昔單抗（Rituximab）免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）建議僅在存在腎病綜合征和滿足以下條件之一時(shí)開(kāi)始進(jìn)行：尿蛋白持續(xù)4 g/d，在抗高血壓和抗蛋白尿治療至少6個(gè)月的觀察中，仍然超過(guò)50%基線值，沒(méi)有顯著下降；出現(xiàn)嚴(yán)重、威脅生命的腎病綜合征相關(guān)的癥狀；SCr在診斷后6

14、-12個(gè)月內(nèi)上升30%或者更多，但eGFR不小于25-30ml/min per 1.73 m2，并且這種改變不能用并發(fā)癥解釋。SCr持續(xù)3.5 mg/dl (309 mol/l) (或eGFR 30 ml/min per 1.73 m2)，超聲檢查腎臟縮?。╡.g.長(zhǎng)度8 cm），或者伴發(fā)嚴(yán)重、可能威脅生命的感染時(shí)，不要使用免疫抑制劑。成人特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療的選擇成人特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療的選擇激素/烷化劑周期治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處 風(fēng)險(xiǎn)增加機(jī)會(huì)性感染激活病毒性肝炎脫發(fā)性腺損害出血性膀胱炎腫瘤形成膀胱、輸尿管和骨盆移行細(xì)胞癌肝臟毒性 益處阻止CKD和ESRD避免腎病綜合征的并發(fā)癥 （

15、栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化加速）延長(zhǎng)生命，提高生活質(zhì)量激素/烷化劑周期治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處 風(fēng)險(xiǎn) 環(huán)孢霉素與他克莫司治療環(huán)孢霉素：3.5-5.0 mg/kg/d，分兩次口服，每12小時(shí)一次，同時(shí)服用強(qiáng)的松0.15 mg/kg/d，共使用6個(gè)月。建議從低劑量開(kāi)始，逐漸增加，以避免急性腎臟毒性。他克莫司：0.05-0.075 mg/kg/d，分兩次口服，每12小時(shí)一次，療程6個(gè)月，不用強(qiáng)的松。建議從低劑量開(kāi)始，逐漸增加，以避免急性腎臟毒性。環(huán)孢霉素與他克莫司治療環(huán)孢霉素：3.5-5.0 mg/kg/免疫抑制劑治療-利妥昔單抗凋亡CD20MAC細(xì)胞裂解CD20補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用補(bǔ)

16、體激活(C1qC1rC1s)抗CD20抗體細(xì)胞裂解巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞利妥昔單抗是一種針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，它可以特異性地消減B淋巴細(xì)胞數(shù)目，降低抗體免疫原性，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。B免疫抑制劑治療-利妥昔單抗凋亡CD20MAC細(xì)胞裂解CD20雷公藤多甙具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用。國(guó)內(nèi)已有大量的臨床資料證實(shí)單獨(dú)使用雷公藤多甙治療微小病變患者，可使腎病綜合征長(zhǎng)期緩解。近來(lái)已有報(bào)道使用雙倍劑量雷公藤治療重癥IgA腎病、激素依賴、激素拮抗等難治性腎病綜合征取得良好效果。細(xì)胞毒藥物-雷公藤多甙雷公藤多甙具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用。國(guó)內(nèi)已有大量的

17、臨雷公藤多甙作用機(jī)理雷公藤多甙作用機(jī)理IMN部分和完全緩解的定義完全緩解：尿蛋白0.3 g/d (Upcr300 mg/g或30 mg/mmol)，至少相隔1周的兩次檢查證實(shí)，同時(shí)血清白蛋白濃度正常，SCr正常。部分緩解：尿蛋白3.5 g/d (Upcr3500 mg/g或350 mg/mmol)，峰值下降50%以上；至少相隔1周的兩次檢查證實(shí)，同時(shí)血清白蛋白濃度上升或正?；?，SCr穩(wěn)定。IMN部分和完全緩解的定義完全緩解：尿蛋白1.0g/d，血壓控制目標(biāo)為125/75mmHg。治療水腫首先要臥床休息，限制鈉鹽，其次要進(jìn)行利尿 治療。利尿劑的選用：輕度水腫時(shí)可選用噻嗪類利尿劑，中到重度水腫宜選

18、用速尿等袢利尿劑。利尿劑的使用不可使利尿過(guò)快，以防止血栓形成。對(duì)于重度水腫患者，應(yīng)用利尿劑效果不佳，可考慮采用單超脫水或SCUF治療。 對(duì)癥治療老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題老年 NS 特發(fā)性膜性腎病患者存在低白蛋白血癥、低免疫球蛋白血癥、低補(bǔ)體血癥，因此此類患者免疫功能低下，易患細(xì)菌、真菌感染。且起病隱襲，臨床表現(xiàn)不典型。感染的細(xì)菌或病毒往往帶來(lái)抗原抗體反應(yīng)及免疫復(fù)合物的形成，使腎組織的免疫性損傷得以持續(xù)，使原易治的或?qū)に孛舾械哪I綜變成難治或不敏感。老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題老年 NS 特發(fā)性膜性腎病患者存在老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題血脂異常是腎動(dòng)脈硬化的重要因素之一，而老年患者自身動(dòng)脈硬化程

19、度較高，血管彈性喪失，感受器作用減弱，加之大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，使前列腺素 E2產(chǎn)生減少等因素，高血壓發(fā)生率明顯增加。老年患者由于胰島 B 細(xì)胞功能減退和胰島素敏感性下降，大劑量激素的應(yīng)用易繼發(fā)糖尿病等。 老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題血脂異常是腎動(dòng)脈硬化的重要因素之一老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題糖皮質(zhì)激素通過(guò)影響鈣、磷的代謝，改變腸道對(duì)鈣的吸收量，易引起骨質(zhì)疏松、骨折。老年NS患者常合并高血壓、高血脂、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及血管內(nèi)膜損害等，加之激素和利尿劑的使用，極易形成血栓。老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題膜性腎病血栓栓塞性并發(fā)癥血栓形成及栓塞膜性腎病其肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為

20、35-40%。膜性腎病血栓栓塞性并發(fā)癥腎動(dòng)脈栓塞腎動(dòng)脈栓塞腦栓塞腦栓塞肺栓塞肺栓塞腸系膜上動(dòng)脈栓塞腸系膜上動(dòng)脈栓塞下肢深動(dòng)、靜脈栓塞下肢深動(dòng)、靜脈栓塞血栓形成血栓形成及栓塞:膜性腎病肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為40%。血漿白蛋白20g/L的高危患者應(yīng)常規(guī)使用抗血小板和抗凝藥物。血栓形成血栓形成及栓塞:膜性腎病肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓栓塞形成機(jī)制血栓栓塞形成機(jī)制臨床表現(xiàn)急性血管栓塞表現(xiàn) 腎梗塞-劇烈腰、腹或背部疼痛，蛋白尿血尿，酶學(xué)升高；肺栓塞-劇烈胸痛，呼吸困難甚至呼吸衰竭；腦栓塞-神志改變，偏癱等。腎功能惡化高血壓 急性腎動(dòng)脈栓塞時(shí)，腎缺血腎素釋放而致血壓升高。臨床

21、表現(xiàn)急性血管栓塞表現(xiàn) 腎梗塞-劇烈腰、腹或背部疼痛，蛋白診斷膜性腎病的基礎(chǔ)病史突發(fā)血管栓塞的臨床表現(xiàn)和體征輔助檢查，特別是影像學(xué)檢查如B超、CT/CTA、MRI、DSA診斷膜性腎病的基礎(chǔ)病史治療溶栓治療：鏈激酶、尿激酶，于血栓、栓塞發(fā)生在3-6小時(shí)之內(nèi)給藥，溶解血凝塊，保護(hù)臟器功能?？鼓委煟焊嗡亍⑷A法令對(duì)癥治療必要時(shí)外科手術(shù)及介入治療治療溶栓治療：鏈激酶、尿激酶，于血栓、栓塞發(fā)生在3-6小時(shí)之預(yù)防性抗凝治療IMN靜脈栓塞和自發(fā)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)似乎比其它類型的腎病綜合征更大，例如深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞。 目前尚沒(méi)有IMN預(yù)防性抗凝治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，關(guān)于用華法令對(duì)IMN和重癥腎病綜合征患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝的的證據(jù)很少。根據(jù)Markov預(yù)期效益和風(fēng)險(xiǎn)模型，當(dāng)血清白蛋白濃度2.0-2.5 g/dl (10 g/d; BMI 35 kg/m; 有血栓栓塞病史； 有血栓栓塞家族史； 充血性心力衰竭NYHA III 或 IV級(jí)； 近期腹部或骨科手術(shù)史； 長(zhǎng)期制動(dòng)。預(yù)防性抗凝治療IMN靜脈栓塞和自發(fā)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)似乎比其它預(yù)防性抗凝治療