彌漫大B細胞淋巴瘤教學課件

1、彌漫性大B細胞淋巴瘤臨床治療進展1彌漫性大B細胞淋巴瘤臨床治療進展1概述彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）成人淋巴瘤中最常見的一種類型歐美國家約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亞洲國家占NHL大于40%2概述彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B c臨床特點可發(fā)生于任何年齡，老年人多見，中位發(fā)病年齡60-64歲男性稍多于女性典型臨床表現(xiàn)：迅速增大的無痛性腫塊B癥狀：1/3骨髓累及：16%腫瘤主要發(fā)生在淋巴結內(nèi)，約1/3淋巴結外首發(fā)病灶結外病灶常見于：胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)3臨床特點可發(fā)生于任何年齡，老年人多見，中位發(fā)

2、病年齡60-64形態(tài)學特點具有形態(tài)學異質(zhì)性的腫瘤 WHO分類中DLBCL可包括中心母細胞型免疫母細胞型富于T細胞/組織細胞型間變細胞型漿母細胞型表達ALK全長型亞型對臨床治療和預后沒有明確的意義，WHO分類中將其歸為一類4形態(tài)學特點具有形態(tài)學異質(zhì)性的腫瘤 4免疫組織化學典型的免疫組化表達：CD20+、CD45+、 CD79a+、Ki67+、CD3-分子遺傳學檢測抗原受體基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc5免疫組織化學5國際預后指數(shù) IPI 年齡調(diào)整國際預后指數(shù) aaIPI所有患者： 年齡60 LDH正常值 PS 24 或期 結外累及1個部位IPI評分： 低危 0-1 低中危 2 高中

3、危 3 高危 4-560患者： 或期 LDH 正常值 PS 24 aaIPI評分: 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3IPIInternational Prognostic Index aaIPIAge-Adjusted International Prognostic Index6國際預后指數(shù) IPI 侵襲性NHL國際預后指數(shù)（IPI）7侵襲性NHL國際預后指數(shù)（IPI）7侵襲性NHL國際預后指數(shù)（IPI）各組化療CR率和5年生存率分別為低度組：87%和73%低到中度組：67%和51%中到高度組：55%和43%高度組：44%和26%8侵襲性NHL國際預后指數(shù)（IPI）各組化療CR率和

4、5年生存NCCN指南-2006局限期（I-II期）治療原則9NCCN指南-2006局限期（I-II期）治療原則9I-II期：化療+放療 VS 單化療SWOG 873675%DLCLI+IE（大腫塊）II+IIE（非大腫塊）隨機分組8CHOP (201pts)3CHOP+RT (200pts) Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26. 10I-II期：化療+放療 VS 單化療SWOG 8736755年無進展生存率CHOP: 64%CHOP+RT: 77%Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 33

5、9(1): 21-26.115年無進展生存率Miller TP, et al. N En5年生存率CHOP: 72%CHOP+RT: 82%Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.125年生存率Miller TP, et al. N Engl Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.13Miller TP, et al. N Engl J MedI-II期：化療+放療 VS 單化療ECOG1484I（大腫塊）IEII, IIE352ptsArm1179ptsArm21

6、73ptsHorning S, JCO Vol 22(15) ,2004: 3032-3038 14I-II期：化療+放療 VS 單化療I（大腫塊）IEArm1(A) Disease-free survival, (B) failure-free survival, and (C) time to progression for complete remission patients. Horning S, JCO Vol 22(15) ,2004: 3032-3038總生存率無差別15(A) Disease-free survival, (B)NCCN指南-2006局限期（I-II期）治療原

7、則16NCCN指南-2006局限期（I-II期）治療原則16NCCN指南-2006廣泛期（III-IV期）治療原則17NCCN指南-2006廣泛期（III-IV期）治療原則1CHOP對比各種方案治療侵襲性淋巴瘤總生存率比較Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.年 患者 死亡 3年生存預測CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率

8、(%)18CHOP對比各種方案治療侵襲性淋巴瘤總生存率比較FisheDLBCLCD2019DLBCLCD2019CHOP利妥昔單抗: 初治侵襲性淋巴瘤 (GELA研究)隨機CHOP x 8 周期(每3 周) R + CHOP x 8周期 (在CHOP療程的第一天使用)美羅華 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1強的松 40mg/m2 p.o. days 15 侵襲性 NHL ( 85%為DLBCL) IIIV期60-80 歲未接受過治療Coiffier

9、 et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-1020CHOP利妥昔單抗: 初治侵襲性淋巴瘤 (GELA研究)隨C CHOP R+CHOP 患者數(shù) 202 199年齡 平均 69 69分期 III-IV 79% 80%體力狀況 1 22% 17%LDH 升高 65% 67%巨大腫塊 30% 32%骨髓受累 28% 28% CHOP利妥昔單抗(GELA研究)21C CHOP R+CHOP CR + CRu = 76%CR + CRu = 63% (%)ORR 83%ORR 69% CHOP利妥昔單抗(GEL

10、A研究)806040200美羅華-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-1022CR + CRu = 76%CR + CRu = 63% 5年隨訪58% 45% 年 0 1 2 3 4 559% 47% 62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔單抗(GELA研究)生存率 (%)Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:2

11、35 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10R-CHOPCHOP23 5年隨訪58% 45% 年 0 C 3/4度不良反應 R+CHOP(%) CHOP(%)發(fā)熱 2 5感染 12 20心臟 8 8神經(jīng) 5 9肺 8 11肝 3 5 CHOP利妥昔單抗(GELA研究)Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-1024C 初治 DLBCL18-60 歲IPI 0,1II-IV期I期大包塊6 x 類CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E

12、)6 x 類CHOP (CHEMO)+ R+ 30-40 Gy (Bulk, E)隨機類CHOP方案利妥昔單抗治療初治DLBCL (MInT研究) Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)25初治 DLBCL6 x 類CHOP(CHEMO)6 x 類C平均年齡 47 47組織分型 (%) DLBCL 87 86 其他 13 14大包塊 (%) 48 50B癥狀 (%) 26 24 結外病灶 (%) 35 33Chemo n=410R-Chemo n=413 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004

13、;104:40a (Abstract 157)類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)26平均年齡 CHOEP-21 44 % 44 % CHOP-21 48 % 48 % MACOP-B 4 % 4 % PMitCEBO 4 % 4 %Chemo(n=410)R-Chemo(n=413) Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)27 CHOEP-21 44 % 4Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)* (%)CR/CRu 68% 86%*PR 15%5%NC

14、5%3%PD11%4%*治療期間死亡1%1%* p=0.001* p0.000 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)* 可評估患者類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)28Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=35p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率 (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913年總生存類CHOP方案利妥昔

15、單抗(MInT研究)29p=0.00010510152530354550102030p 0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040無事件生存率 (%)R-CHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913年無事件生存類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)30p 0.000179%59%05101525303545 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)類CHOP方案利妥昔單抗(MI

16、nT研究) 不良反應 (%)31 Pfreundschuh M, et al. B隨機2 x 2 析因設計6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E)61-75歲初治 I-IV期 侵襲性NHL劑量密度研究NHL-B2326 x CHOP-216 x CHOP-14+G-CSF6 劑量密度研究NHL-B2Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-

17、64133劑量密度研究NHL-B2Pfreundschuh, M. 劑量密度研究NHL-B2Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-64134劑量密度研究NHL-B2Pfreundschuh, M. Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641Figure 1. Event-free survival in the NHL-B2 trial35

18、Copyright 2004 American SocieCopyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641Figure 2. Overall survival in the NHL-B2 trial36Copyright 2004 American Socie WHO grade 3 and grade 4 events observed in patients treated with CH

19、OP-21, CHOP-14, CHOEP-21, and CHOEP-14Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-64137 WHO grade 3隨機2 x 2 析因設計6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E)18-60歲侵襲性NHLLDH正常劑量密度研究NHL-B1Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004

20、;104:626-633386 x CHOP-216 x CHOP-14+G-CSF6 Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:626-633Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol39Copyright 2004 American Socie老年DLBCL 隨 機CHOPR-CHOP有效患者

21、隨 機R維持觀察Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphomaHabermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7. 40老年DLBCL 隨 R維持 vs 觀察3年FFS :R-CHOP 53%CHOP 46% p=0.042次隨機后的2年FFSR維持 76%觀察 61% p=0.009Habermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-741R維持 vs 觀察3年FFS :Habermann， JFFS was prolonged with MR after CHOP (P = .0004) but not after R-CHOP (P = .81) 2-year FFS R-CHOP： 77%R-CHOP + MR： 79%CHOP + MR： 74%C