細胞生物學 12細胞分化與基因表達調控課件

1、第十二章 細胞分化與基因表達調控第十二章 細胞分化與基因表達調控細胞分化的一些概念、知識干細胞（提一下，選修課中詳細講）癌細胞真核生物基因表達的調控（不作重點） 一、細胞分化的一些概念、知識1、細胞分化在個體發(fā)育中, 細胞的后代在形態(tài)、結構和功能上發(fā)生差異的過程稱為細胞分化其本質是基因選擇性表達的結果，即基因表達調控的結果 2、個體發(fā)育從受精卵形成胚胎，再由胚胎生長發(fā)育成個體的過程稱為個體發(fā)育(individual development) 3、配子的形成、受精作用、胚胎發(fā)育（不講）胚胎發(fā)育：經(jīng)一系列卵裂(cleavage) 形成原腸胚(gastrula)原腸胚是由三層細胞層構成：（1）外胚層

2、形成上皮覆蓋在外表面(皮膚和腺體)以及中性組織；（2）內胚層分化成的上皮覆蓋在組織的內表面（胃腸和相關的腺體）；（3）中胚層最終發(fā)育成擴散的海綿網(wǎng)狀間充質細胞（mesenchyme cell），這些細胞形成支持細胞，如肌肉、軟骨、骨、血和結締組織4、形態(tài)建成（morphogenesis）胚胎發(fā)育不僅需要將分裂產(chǎn)生的細胞分化成具有不同功能的特異的細胞類型，同時要將一些細胞組成功能和形態(tài)不同的組織和器官，最后形成一個具有表型特征個體，這一過程稱為形態(tài)建成全能性的驗證：植物方面取得突破。1958年Steward等利用胡蘿卜根的韌皮部組織培養(yǎng)出了完整的新植株在動物方面,最早是通過對兩棲類蛙的核移植證明

3、完全分化的細胞核具有全能性1977年英國科學家利用乳腺細胞與去核的羊的卵細胞融合，克隆了一只小羊，從實踐上證明了高度分化的哺乳動物動物細胞具有全能性 由單個分化細胞再生成完整的植株 蛙的核移植實驗 4、 再生(regeneration)生物體的整體或器官受外力作用發(fā)生創(chuàng)傷而部分丟失, 在剩余部分的基礎上又生長出與丟失部分在形態(tài)與功能上相同的結構, 這一修復過程稱為再生根據(jù)基因同細胞分化的關系, 可以將基因分為兩大類:一類是看家基因, 是維持細胞最低限度功能所不可少的基因另一類是組織特異性(tissue-specific gene)表達的基因, 或稱為奢侈基因，這類基因與各類細胞的特殊性有直接的

4、關系, 是在各種組織中進行不同的選擇性表達的基因。細胞分化的關鍵是細胞按照一定程序發(fā)生差別基因表達(differential gene expression), 開放某些基因, 關閉某些基因干細胞干細胞(stem cells, SC)是一類具有自我復制能力(self-renewing)的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞 干細胞有兩種分類方法：一是根據(jù)干細胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細胞(embryonic stem cell，ES)和成體干細胞(somatic stem cell)第二種分類方法是根據(jù)干細胞的發(fā)育潛能分為三類：全能干細胞(totipotent stem cell

5、,TSC)、多能干細胞（pluripotent stem cell）和單能干細胞（unipotent stem cell） 干細胞具有幾個顯著的特點: 干細胞本身不是終末分化細胞干細胞能無限地分裂; 干細胞分裂產(chǎn)生的子細胞只能在兩種途徑中選擇其一:1、保持親代特征, 仍作為干細胞, 2、不可逆地向終末分化。 癌細胞腫瘤（tumor，neoplasm）是一種基因病，但并非是遺傳的指細胞在致瘤因素作用下，基因發(fā)生了改變，失去對其生長的正常調控，導致異常增生1、分類：可分為良性和惡性腫瘤兩大類：良性腫瘤生長緩慢，與周圍組織界限清楚，不發(fā)生轉移惡性腫瘤后者生長迅速，可轉移到身體其它部位 惡性腫瘤也叫癌

6、癥（cancer） 癌細胞的主要特征 癌細胞有三個顯著的基本特征即：不死性遷移性失去接觸抑制4、去分化現(xiàn)象，已知腫瘤細胞中表達的胎兒同功酶達20余種。胎兒甲種球蛋白（甲胎蛋白）是胎兒所特有的。但在肝癌細胞中表達，因此可做肝癌早期檢定的標志特征。5、對生長因子需要量降低在體外培養(yǎng)的細胞的培養(yǎng)基中補充一定濃度的血清，而血清的作用是提供生長因子，如表皮生長因子、胰島素等。6、代謝旺盛，腫瘤組織的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常組織，核酸分解過程明顯降低，DNA和RNA的含量均明顯增高。7、蛋白質合成及分解代謝都增強，但合成代謝超過分解代謝8、可移植性，正常細胞移植到宿主體內后，由于免疫反應而被排斥

7、，多不易存活。如人的腫瘤細胞可移植到鼠類體內，形成移植瘤腫瘤形成 分為內因外因一、腫瘤形成的外因 根據(jù)致癌物的性質可將其分為化學、生物和物理致癌物三大類（一）化學致癌物 ：亞硝胺類在變質的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤 多環(huán)芳香烴類 ， 這類物質廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中氯乙烯，應用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成某些重金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌 （三）物理因素1電離輻射 人類在自然環(huán)境中受到的輻射主要來自太陽的紫外線、外層空間的宇宙射線(cosmic rays)以及自然發(fā)生的放射性元素的放射性(emissions)。另外，還受

8、到來自醫(yī)療、工業(yè)和軍事活動中人為產(chǎn)生的高能輻射，這些輻射主要是X-射線和放射活性。 2紫外線紫外線照射可引起細胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，紫外線還可抑制皮膚的免疫功能，使突變細胞容易逃脫機體的免疫監(jiān)視大氣層的臭氧減少，出現(xiàn)地球臭氧空洞，地表紫外線的輻照強度將急劇增高，其誘發(fā)人體皮膚癌的潛在危險性將大為增加估計，大氣臭氧減少1%，皮膚癌就要增加2-6二、腫瘤形成的內因 癌的發(fā)生涉及兩類基因抑癌基因(Tumor suppressor gene)與癌基因(oncogene)在正常的二倍體細胞中，每一種抑癌基因都有兩個拷貝，只有當兩個拷貝都丟失了或兩個拷貝都失活了才會使細胞失去增殖的控制，只要有一

9、個拷貝是正常的，就能夠正常調節(jié)細胞的周期 癌基因是細胞加速器，它們編碼的蛋白使細胞生長不受控制，并促進細胞癌變。大多數(shù)癌基因都是由與細胞生長和分裂有關的正常基因(原癌基因)突變而來（一）原癌基因原癌基因（oncogene）是細胞內與細胞增殖相關的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守當原癌基因的結構或調控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤當原癌基因突變后成為促癌的癌基因(cancer-promoting oncogene)，導致細胞癌變。原癌基因突變成癌基因，稱為原癌基因的激活原癌基因激活的可能途徑：1點突變 2DNA重排 3插入激活 4基因擴增

10、5、原癌基因的低甲基化 （二）抑癌基因 抑癌基因也稱為抗癌基因抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細胞增殖，促進細胞分化，和抑制細胞遷移，因此起負調控作用，通常認為抑癌基因的突變是隱性的正常染色體內抑癌基因，它們的丟失、突變或失去功能，使激活的癌基因發(fā)揮作用而致癌抑癌基因的產(chǎn)物主要包括：轉錄調節(jié)因子，如Rb、p53周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21等信號通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1） DNA修復因子腫瘤的診斷與治療（不講） 真核生物基因表達的調控（不作重點）基因表達的調控發(fā)生在各種水平，包括DNA水平、轉錄水平、轉錄后加工水平、翻譯水平等，受多種因素的影響。 （一）基因組調控：DNA甲基化與DNA重排 1、DNA甲基化（DNA methylation）是在甲基轉移酶的催化下，DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶 DNA的甲基化可引起基因的失活 2、 DNA重排(DNA rearrangement) 主要是根據(jù)DNA片段在基因組中位置的變化，即從一個位置變換到另一個位置。最熟知的兩個例子是酵母交配型的控制和抗體基因的重排。（二）轉錄水平的調控主要是通過對轉錄起始的控制，它涉及相當多的轉錄因子的作用。 轉錄起始復合物在啟動子位點進行裝配，參與裝配的因子有基因轉錄因子、RNA聚合酶、基因調