慢性乙型肝炎診斷課件

1、慢性乙型肝炎診斷和治療開封市中醫(yī)院肝病科喬敏開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏1慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的診斷慢性乙型肝炎的治療開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏2全球HBV感染流行情況20億人曾感染HBV, 占全球人口1/3慢性HBV感染者約3.54億，其中亞洲占2/3,中國占1/3全球60億人口15%25%最終將死于與HBV有關(guān)肝病每年全球死亡75100萬例，占死因第7位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏3中國乙肝病毒感染現(xiàn)狀9.74% in 19927.18% in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發(fā)病

2、數(shù)140.7萬全國每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬例開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏4HBV感染的轉(zhuǎn)歸“持續(xù)病毒復(fù)制”是慢性乙肝病情進展的主要病因肝細胞癌急性HBV感染慢性 HBV 感染5%-10%成年期感染95% 圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化慢性肝炎5年內(nèi)12%-20%5年內(nèi)6%-15%5年內(nèi)20%-23%10-30%失代償肝硬化開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏5抗-HBc, 抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝臟功能的指標(biāo)膽紅素白蛋白凝血時間病毒學(xué)和血清學(xué)物指標(biāo)HBV DNAHBeAgHBsAg肝細胞損害的指標(biāo)ALTAST膽紅素乙肝的實驗室診斷開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏7HBV感染攜帶者慢性乙肝HBeAg-

3、慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者輕、中、重活動期和靜止期代償期失代償期HBeAg+慢乙肝急性乙肝開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏8小結(jié)：慢性乙型肝炎診斷指標(biāo)的意義及應(yīng)用一、明確診斷、判斷病情和預(yù)后；二、評價抗病毒治療的應(yīng)答，應(yīng)答的指標(biāo)： 1. ALT正?；?； 2. HBeAg的消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 3. HBV DNA病毒載量的變化； 4. 肝臟組織學(xué)炎癥、壞死程度、纖維化程度； 5. 肝組織中cccDNA水平檢測； 6. HBsAg的消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏10慢性乙肝概述 二. 慢性乙型肝炎的診斷 三. 慢性乙型肝炎的治療開封市中醫(yī)院肝病

4、科-喬敏11最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)中華醫(yī)學(xué)會慢性乙型肝炎防治指南2005.12開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏12持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進展的主要病因開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏14 N=3,774; log-rank 檢驗, p 0.001HBV DNA高負荷促進了肝硬化的發(fā)生肝硬化累計發(fā)生率隨訪時間（年）基線處HBV DNA水平，拷貝/mLIloeje UH, et al Gastroenterology. 2006 ;130(3):67

5、8-86開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏15Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:17971803HBV DNA載量與慢性肝病病死率密切相關(guān)生存分布函數(shù)生存時間 (年)開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏17月安慰劑 (n=215)ITT 人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00117.7%7.8%Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531 抗病毒治療可以有效延緩疾病進展疾病進展患者的比例（%）開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏18安慰劑 (n=215) 拉米夫定 (n=436)診斷時間（月）拉米

6、夫定安慰劑不包括第一年的5個病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)抗病毒治療可以顯著降低肝癌發(fā)生率診斷HCC的比例（%）Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 7.4%3.9%開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏19選擇什么患者進行治療？開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏20抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBV DNA105 (104 )拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)；ALT 2ULN； 如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；如ALT 2 ULN， 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI 4，或

7、G2炎癥壞死，或 S2 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進行抗病毒治療開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏21對達不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III) 應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏22干擾素的免疫增強作用機制Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129增強抗原提呈細胞識別功能(APC)TNF, IFN 抑制病毒復(fù)制增強MHC I 類分子表達增強MHC II類分子表達HBV感染的肝細胞促

8、進淋巴細胞增生增強CD8+T細胞活性開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏24HBsAg 衣殼部分雙鏈 DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定A(n)有感染性的 乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的 乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組 mRNA核苷(酸)類似物的作用機制開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏25慢乙肝治療的終點和療程選擇開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏27理想的終點 對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)滿意的終點 在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點基本的終點 未達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBe

9、Ag陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBV-DNA在檢測不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBV-DNA持續(xù)檢測不到 治療終點EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏28HBeAg血清轉(zhuǎn)換開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏29HBeAg狀態(tài)和HCC發(fā)生的危險性Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168121086420累積累生率 (%)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年HBsAg+, HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg

10、-, HBeAg-11,893 臺灣男性 年齡: 30-65歲, 平均隨訪: 8.5年開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏3005101520253035=50進展至肝硬化的患者比例（% ） 出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的年齡 (歲)Chu & Liaw ,J Viral Hepat 2007;14:147HBeAg狀態(tài)和肝硬化進展的關(guān)系開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏31持續(xù)非活動HBsAg攜帶狀態(tài)隨訪25年存活率明顯高于HBeAg陽性者0100806040200510152025存活概率（%）非活動狀態(tài)HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆轉(zhuǎn)HBeAg+ 持續(xù)Fattovich et al. Gut 200

11、8時間(年)開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏32HBsAg消失開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏33Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 309例肝硬化患者平均隨訪5.7年（回顧性研究）生存概率 (%)有HBsAg 血清轉(zhuǎn)換的患者無HBsAg 血清轉(zhuǎn)換的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBsAg血清轉(zhuǎn)換生存率明顯提高 開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏34目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停

12、藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏35兩種策略: 短期, 還是長期治療 ?PEG IFN為基礎(chǔ)的短期治療以免疫調(diào)節(jié)作用為主高HBeAg, HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換率沒有病毒變異和耐藥停藥后療效持久核苷類似物為基礎(chǔ)的短期治療直接抑制HBV DNA, 不通過免疫起作用易出現(xiàn)病毒變異和耐藥停藥后易反彈核苷類似物長期治療直接抑制HBV DNA, 不通過免疫起作用易出現(xiàn)病毒變異和耐藥停藥后易反彈開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏36何時停止IFN治療?指南何時停止IFN治療的推薦APASL

13、(2008)HBeAg(+): 46個月(IFN-); 6個月(pegIFN-)HBeAg(-): 12個月(IFN-); 12個月(pegIFN-)HBV Keeffe診療規(guī)范(2008)HBeAg(+): 出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，HBV DNA達到測不出水平之后12個月，或者血清轉(zhuǎn)換后6個月，HBV DNA可測出，但水平保持穩(wěn)定HBeAg(-): 尚不清楚，不過長期療程治療（12個月）可能比短期治療(4-6個月)更好EASL (2009)48周(pegIFN-) HBeAg +/-AASLD (2009)HBeAg(+): 16周 (標(biāo)準(zhǔn)IFN-)；48周 (pegIFN-)HBeAg(-): 48

14、周 (標(biāo)準(zhǔn)IFN- 或pegIFN-)開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏37何時停止NA治療?指南何時停止NA治療的推薦APASL (2008)HBeAg(+): HBV DNA轉(zhuǎn)陰并且至少有間隔6個月的2次獨立檢查顯示HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg(-): 至少有間隔6個月的3次獨立檢查顯示HBV DNA達到測不出水平HBV Keeffe診療規(guī)范(2008)HBeAg(+): HBV DNA達到測不出水平，并且出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換之后12個月，或者血清轉(zhuǎn)換后6個月，HBV DNA可測出，但水平保持穩(wěn)定HBeAg(-): 長期EASL (2009)HBeAg(+): HBV DNA轉(zhuǎn)陰并且HBeAg血清轉(zhuǎn)換之后6

15、-12個月HBeAg(-): 不確定AASLD (2009)HBeAg(+): HBV DNA轉(zhuǎn)陰并HBeAg血清轉(zhuǎn)換6個月HBeAg(-): 不確定（治療到HBsAg血清轉(zhuǎn)換為止）開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏383912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性慢性乙肝HBeAg陰性慢性乙肝HBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月如何確定停止治療時間？完全應(yīng)答者最短療程：HBeAg陽性CHB者24月 HBeAg陰性CHB者30月中華醫(yī)學(xué)會慢性乙型肝炎防治指南2005.12開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏39及時、有效、完善的監(jiān)測是實現(xiàn)慢性乙肝規(guī)范

16、治療的關(guān)鍵治療中監(jiān)測療效抗病毒藥物相關(guān)的不良反應(yīng)停藥后監(jiān)測開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏40應(yīng)用干擾素治療時的監(jiān)測和隨訪治療前治療期間生化學(xué)：ALT, AST，膽紅素、白蛋白及腎功能治療開始后每月 1 次，連續(xù) 3 次，以后隨病情改善可每 3 個月 1 次血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)開始治療后的第 1 個月，應(yīng)每12周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查1 次，直至治療結(jié)束(每 3 個月檢測 1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo))病毒學(xué)標(biāo)志: HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和 HBV DNA 的基線狀態(tài)或水平；治療開始后每 3 個月檢測 1 次對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓應(yīng)定期評估

17、精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護排除自身免疫性疾病 HCG 檢測以排除妊娠中華醫(yī)學(xué)會慢性乙型肝炎防治指南2005.12開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏41應(yīng)用核苷 (酸) 類似物治療時的監(jiān)測和隨訪治療前治療期間治療結(jié)束后生化學(xué)：ALT, AST，膽紅素、白蛋白前3個月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次36個月內(nèi)每兩個月檢測1次血清學(xué)HBV DNA前3個月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次每6個月檢測HBV DNA及五項根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝組織學(xué)檢查酌情酌情無論治療前HBeAg陽性或陰

18、性，治療1年時HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療(可先重疊用藥13個月)。 肝硬化或肝功能失代償病人，不可輕易停藥中華醫(yī)學(xué)會慢性乙型肝炎防治指南2005.12開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏42治療過程監(jiān)測：抗病毒治療相關(guān)的不良反應(yīng)干擾素流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等一過性骨髓抑制：主要表現(xiàn)為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀核苷（酸）類似物血清肌酸激酶升高（以替比夫定更為多見）血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韋更為多見）乳酸酸中毒（少見）中華醫(yī)學(xué)會慢性乙型肝炎防治指南2005.12開封市中醫(yī)院肝病科-喬敏43患者的長期隨訪治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，建議停藥后半年內(nèi)至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時)、HB