布地奈德霧化吸入混懸液在兒科中的臨床應(yīng)用

1、 布地奈德霧化吸入混懸液的臨床應(yīng)用南京市兒童醫(yī)院呼吸科 趙德育 1 1. 哮喘及2002GINA方案要點2.布地奈德霧化吸入混懸液在兒科中的臨床應(yīng)用主要內(nèi)容21. 哮喘概述2.分級診斷3.哮喘管理計劃-GINA階梯治療哮喘及GINA方案3哮喘概況 哮喘是當(dāng)今世界最常見的慢性疾患 我國兒童哮喘調(diào)查顯示其患病率約為 0.5-2%，個別地區(qū)則高達(dá)5% 美國國立衛(wèi)生院等部門估計美國有400萬 兒童罹患哮喘 每年總的治療費用超過億美元 發(fā)病率還在呈上升趨勢4定 義 支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥。這種炎癥使易感者對各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性，并可引起氣道縮窄，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性的喘息

2、、呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，常常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。5 氣道炎癥是所有類型的哮喘的共同病理基礎(chǔ) 氣道炎癥存在于哮喘的所有時段 炎癥是癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ) 哮喘將通過抑制炎癥而得到控制 哮喘是一種炎癥性疾病6哮喘病人正常人氣道炎癥7Acute on chronic inflammation慢 性 炎 癥結(jié) 構(gòu) 改 變Acuteinflammation Steroidresponse時間哮喘炎癥發(fā)展過程Barnes PJRemodelling8哮喘控制的定義最少的（理想，無）哮喘慢性癥狀，包括夜間癥狀。最少的（不常有）

3、哮喘加重。無急診求醫(yī)。最少（或無）需用2受體激動劑。無活力受限，包括運動。PEF變異率20%。（接近）正常PEF。最少的（或無）藥物副作用。 2002年GINA9全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002年)速效吸入2受體激動劑全身皮質(zhì)激素抗膽堿能藥物黃嘌呤短效口服2受體激動劑緩解癥狀藥物吸入糖皮質(zhì)激素全身皮質(zhì)激素長效吸入2激動劑口服長效2激動劑抗白三烯藥物黃嘌呤色甘酸鈉、尼多克羅米第二代抗組胺藥（H1拮抗劑）變應(yīng)原特異性免疫療法長期控制藥物10哮喘用藥原則支氣管擴(kuò)張劑-不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性 用于緩解癥狀抗炎藥物是目前最有效的哮喘控制藥物 糖皮質(zhì)激素是最強的抗炎藥Global Initiat

4、ive for Asthma 早期用藥 (START研究)長期用藥 阻斷氣道炎癥的發(fā)展 控制癥狀 改善肺功能 降低氣道的反應(yīng)性 聯(lián)合用藥抗炎藥使用原則112002年版GINA方案未用藥哮喘病人嚴(yán)重度分級診斷標(biāo)準(zhǔn)白天癥狀夜間癥狀肺功能一級間歇發(fā)作白天癥狀1次/周偶爾急性發(fā)作2次FEV1或PEF預(yù)計值的80PEF或FEV1變異率1次/周但2次/月FEV1或PEF預(yù)計值的80PEF或FEV1變異率2030三級中度持續(xù)每日有癥狀急性發(fā)作時影響活動和睡眠每日需用短效B2受體激動劑1次/周FEV1或PEF為預(yù)計值的6080PEF或FEV1變異率30%四級中度持續(xù)每日有癥狀急性發(fā)作頻繁頻繁體力活動受限FEV

5、1或PEF為預(yù)計值的60PEF或FEV1變異率30122002年版GINA方案已用藥哮喘病人嚴(yán)重度分級診斷標(biāo)準(zhǔn)目前治療用藥級別間歇發(fā)作用藥輕度持續(xù)用藥中度持續(xù)用藥用藥后的臨床癥狀和肺功能實際嚴(yán)重程度分級一級間歇發(fā)作白天癥狀1次/周短暫加重夜間癥狀1次/周但2次/月但1次/周80FEV!60%預(yù)計值80PEF60個人最佳值中度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)四級重度持續(xù) 每日有癥狀癥狀持續(xù)加重夜間癥狀頻繁FEV160預(yù)計值PEF60個人最佳值重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)13 一 級 二 級 三 級 四 級 降 級 治 療間 歇 發(fā) 作輕 度 持 續(xù) 中 度 持 續(xù)嚴(yán) 重 持 續(xù)適級開始治療哮喘控制至少 3個月降

6、級治療 哮喘長期治療 - 分級方案Global Initiative for Asthma 14兒童各級哮喘的治療嚴(yán)重度分級 每天控制用藥 其他治療選擇級 間歇哮喘 不需治療 級 輕度持續(xù)哮喘 吸入激素 緩釋茶堿 （100-400ugBDP 色苷酸鈉 或相當(dāng)劑量激素 白三烯拮抗劑15各級哮喘的治療 嚴(yán)重度分級 每天控制用藥 其他治療選擇級 中度持續(xù)哮喘 吸入激素（400-800 吸入激素400-800ugBDP ugBDP或相當(dāng)劑量）加 或相當(dāng)劑量）加緩釋茶堿 長效吸入2激動劑 吸入激素400-800ugBDP 或相當(dāng)劑量）加長效口服 2激動劑或 吸入激素400-800ugBDP 或相當(dāng)劑量）

7、加白三烯拮 抗劑16各級哮喘的治療嚴(yán)重度分級 每天控制用藥 其他藥物治療級重度持續(xù)哮喘 吸入激素（800ugBDP 或相當(dāng)劑量）加長效吸入 2激動劑，必要時可加一下 一種或多種藥物： 緩釋茶堿 白三烯拮抗劑 長效口服2激動劑 口服激素 17吸入性糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的第一線藥物 發(fā)病率（癥狀 ，急性發(fā)作） 生活質(zhì)量 死亡率 防止氣道功能下降18與脂肪酸結(jié)合：布地奈德的獨特作用機制Miller-Larsson et al, 1997布地奈德布地奈德細(xì)胞核脂解作用酯化作用布地奈德復(fù)合物無活性糖皮質(zhì)激素受體細(xì)胞膜長鏈脂肪酸19布地奈德霧化吸入混懸液在兒科中的臨床應(yīng)用20吸入療法的優(yōu)點作用直接迅速局部

8、藥物濃度高，療效好所用藥物劑量小避免或減少全身用藥可能產(chǎn)生的副作用21吸 入 裝 置年 齡 范 圍 5 years霧 化 器Adults帶 面 罩 的 儲 霧 罐儲 霧 罐都 保不同年齡適用的吸入裝置理 想 的可 用 的不 適 用 的22普米克令舒適合嬰幼兒及兒童使用的吸入激素更安全的選擇，可替代全身激素 在全球積累了豐富的臨床經(jīng)驗在嬰幼兒、兒童及成人哮喘治療中，比色甘酸鈉和口服激素更為有效在兒童輕、中度哮喘治療中可以一天一次給藥在嬰幼兒、兒童及成人患者中耐受良好、安全性高對于無法使用其它吸入裝置的患者提供了有效的治療手段23霧化器(Nebulizer)優(yōu)點使用方便，不需要病人的配合不含刺激物

9、吸入肺部的藥量較高藥物沉積時間長霧化吸入療法不足治療費用較貴有動力要求而攜帶不方便療效受病人和裝置的影響較大24噴射霧化器或超聲霧化器溶液或混懸液霧化液容量應(yīng)24ml如使用氧氣，流量應(yīng)6升以上持續(xù)氣流或間隙氣流霧化器主要技術(shù)特點25霧化器種類體積大，壽命短有些藥物可被超聲波或加熱破壞(糖皮質(zhì)激素，蛋白質(zhì)類)提供的藥粒直徑較大氣霧密度高，增加氣道阻力部件不易清洗消毒體積小，耐用能霧化各種藥物 (包括糖皮質(zhì)激素)提供的藥粒直徑適宜不增加氣道阻力部件容易清洗消毒超聲霧化器氣動霧化器(噴射式)26霧化器工作原理圖Therapeutic mistCompressedairArea of negative

10、 pressureGas orificeSecond orificeBaffleSuspensionCompressed airTherapeuticdroplets27霧粒的形成28兒童哮喘成人哮喘急性喉氣管支氣管炎(Croup)霧化吸入布地奈德的臨床應(yīng)用急性嚴(yán)重哮喘早產(chǎn)兒慢性肺疾病(BPD)嬰兒急性喘息急性毛細(xì)支氣管炎慢性阻塞性肺病(COPD)過敏性肺泡炎其它疾病29霧化布地奈德治療哮喘哮喘急性發(fā)作可接受的輸藥方法不含潤滑劑等刺激物劑量使用方便可避免全身應(yīng)用激素霧化吸入哮喘預(yù)防治療適用于各級病人適用年齡范圍大可每天1次用藥30普米克令舒在美國開展的三個臨床試驗項目的總結(jié)針對1000多名嬰幼

11、兒及兒童的臨床試驗結(jié)果進(jìn)一步表明，普米克令舒對于6個月到8歲年齡組患兒是有效安全的31Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239; Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421; Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796在美國開展的三個普米克令舒臨床試驗隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照：一天一次給藥：359名6個月到8歲患兒，輕度哮喘，沒有使用過吸入激素 (Kemp et al 1999)一天一次或一天兩次給藥：481例6個月到8歲患

12、兒，中度哮喘，使用或沒使用過吸入激素 (Baker et al 1999)一天兩次給藥：178名4到8歲患兒，中重度哮喘，依賴吸入激素治療 (Shapiro et al 1998)合計1000多名患者觀察指標(biāo)：哮喘癥狀、支氣管擴(kuò)張劑使用、 PFT/PEF32三個臨床研究的統(tǒng)一設(shè)計12周雙盲期2周篩選期隨機化分組安慰劑普米克令舒臨床療效安全性331 Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:2312392 Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421; 3 Data on file研究開始前其它抗哮喘藥物的使用

13、情況*抗哮喘藥物Kemp et alBaker et al Shapiro et al 19991 19992 19983 Albuterol9999n/rDSCG767241尼多克羅米n/rn/r5茶堿71010口服激素19n/r29吸入激素8*31 100DSCG: 色甘酸鈉; n/r: 沒有報告* 在篩選前90天內(nèi)； *二丙酸倍氯米松患者使用比例%34Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239普米克令舒改善哮喘癥狀 輕度哮喘 -0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10*安慰劑夜間日間哮喘癥狀分自基線的平均改變

14、值普米克令舒給藥方式?jīng)]有使用過吸入激素的患者0.25mg一天一次0. 5mg一天一次1mg一天一次*p0.050; *p0.010; *p0.001 vs 安慰劑35Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239普米克令舒 改善PEF 輕度哮喘 0246810121416安慰劑PEF自基線的平均改變值晨間 PEF夜間 PEF沒有使用過吸入激素的患者升/分普米克令舒給藥方式0.25mg一天一次 0. 5mg一天一次1mg一天一次36Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421普米克令舒改善哮喘癥狀 中度

15、哮喘 *-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10*p0.050; *p0.010; *p0.001 vs 安慰劑哮喘癥狀分自基線的平均改變值普米克令舒給藥方式使用或沒使用過吸入激素夜間日間安慰劑0.25mg一天一次 0. 5mg一天兩次1mg一天一次0.25mg一天兩次37Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421普米克令舒顯著改善PEF 中度哮喘 PEF自基線的平均改變值*p0.050; *p0.010 vs 安慰劑-10-5051015202530使用或沒使用過吸入激素晨間 PEF夜間 PEF*升/分普米克令舒給藥方式安慰劑0.25mg一天一次

16、0. 5mg一天兩次1mg一天一次0.25mg一天兩次38Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796普米克令舒改善哮喘癥狀 中重度哮喘 *p0.050; *p0.010 vs 安慰劑哮喘癥狀分自基線的平均改變值*-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10夜間日間吸入激素使用者安慰劑0.25mg一天兩次1mg一天兩次0.5mg一天兩次普米克令舒給藥方式39Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796.普米克令舒改善夜間哮喘癥狀 中重度哮喘 00.10-0.1-0.

17、2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7夜間哮喘癥狀分自基線的平均改變值022446688101012012治療周數(shù)安慰劑0.25 mg b.i.d.0.50 mg b.i.d.1.0 mg b.i.d.*p0.05*40Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796普米克令舒改善日間哮喘癥狀 中重度哮喘 00.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7022446688101012012治療周數(shù)安慰劑0.25 mg b.i.d.0.50 mg b.i.d.1.0 mg b.i.d.日夜哮喘癥狀分自基線的平均改變值

18、*p0.05; *p0.010 vs 安慰劑*41Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796普米克令舒顯著改善PEF 中重度哮喘 -505101520PEF自基線的平均改變值*p0.050; *p0.010 vs 安慰劑晨間 PEF夜間 PEF吸入激素使用者*升/分安慰劑0.25mg一天兩次1mg一天兩次0.5mg一天兩次普米克令舒給藥方式42Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239Baker et al. Pediatrics 1999;103:414421Sha

19、piro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:78979612周研究的安全性總結(jié)安全性變量報告的不良事件、嚴(yán)重不良事件HPA軸功能體檢、生命體征、臨床實驗室檢查的改變安全性結(jié)果在下列指標(biāo)的比較方面，普米克令舒治療組和安慰劑組沒有顯著差異不良事件的類型、發(fā)生率及嚴(yán)重程度生命體征或體檢口部/鼻部真菌培養(yǎng)基礎(chǔ)的或ACTH激發(fā)的皮質(zhì)醇水平43研究設(shè)計：入院后最初24小時治療，隨機雙盲研究研究對象：46名5-16歲兒童，因急性嚴(yán)重哮喘發(fā)作 而住院研究分組： 普米克令舒治療組：每8小時2毫克，給藥 3次 口服強的松龍組：根據(jù)體重2mg/kg給藥，入組 和24小時各

20、給藥 1次Matthews et al. Acta Paediatr 1999; 88: 835840治療兒童哮喘急性嚴(yán)重發(fā)作時， 普米克令舒可替代口服激素44Matthews et al. Acta Paediatr 1999; 88: 835840治療兒童哮喘急性嚴(yán)重發(fā)作時， 普米克令舒可替代口服激素普米克令舒強的松龍0.240.220.200.180.160.140.120.100.080.060.040.020FEV1的改變值(升)*p0.01 vs 基線值接受治療24小時后45霧化布地奈德療效研究36名1-5歲兒童口服激素依賴患者平行、雙盲，安慰劑對照研究霧化吸入布地奈德1mg Bi

21、d結(jié)論：布地奈德組顯著減少口服激素的用量1.510.50布地奈德安慰劑強的松龍導(dǎo)入期 48周Ilangovan et al,199346霧化布地奈德療效研究36名1-5歲兒童口服激素依賴患者平行、雙盲，安慰劑對照研究霧化吸入布地奈德1mg Bid結(jié)論：健康評分顯著提高403020100布地奈德安慰劑健康分?jǐn)?shù)導(dǎo)入期 48周Ilangovan et al,199347普米克令舒對呼吸道合胞病毒性毛細(xì)支氣管炎的遠(yuǎn)期療效研究設(shè)計：隨機分組、開放性研究研究對象：117名患有呼吸道合胞病毒性毛細(xì)支氣管炎的嬰兒(平均年齡 2.6個月，年齡范圍0-9個月)研究分組：對癥治療組：共計41名，僅接受常規(guī)對癥治療普

22、米克令舒治療組：共計40名，對癥治療+普米克令舒每天1.5mg，持續(xù)7天普米克令舒治療組：共計36名，對癥治療+普米克令舒每天1mg，持續(xù)2個月Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-20248普米克令舒有效減少呼吸道合胞病毒性毛細(xì)支氣管炎嬰兒2年后發(fā)生哮喘的風(fēng)險Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-20240302010037%18%12%對癥治療普米克令舒(每天1.5mg，7天)普米克令舒(每天1mg，2個

23、月)哮喘發(fā)生率(%)49門急診治療嬰幼兒喘息131例平均年齡29個月，霧化吸入布地奈德1mg+特布他林2.5mg仍需留院觀察補液33例占25%仍需住院治療14例占10%020406080100120R(次/分)HR(次/分)健康評分*治療前治療后*P0.01*P0.05瑞金醫(yī)院兒科資料200050布地奈德霧化吸入不良反應(yīng)的避免吸藥后漱口(洗臉)如有咳嗽可同時加用Beta激動劑避免藥物進(jìn)入眼睛吸藥前不能抹油性面膏霧化吸入51國內(nèi)普米克令舒在兒科的臨床應(yīng)用 毛細(xì)支氣管炎喘肺急性喉炎Croup（哮吼）哮喘急性發(fā)作期哮喘慢性持續(xù)期哮喘臨床緩解期5253臨床病例介紹54病例一病史：王XX，男，93年6月出生。2歲起經(jīng)?！案忻啊焙蠹创?，反復(fù)至今已無數(shù)次，曾吸過ICS，有效。自減藥、自停藥已半年余，三天前噴嚏連續(xù)，隨后咳嗽，兩天來喘，昨夜加重不能平臥，氣急，覺憋不過氣，去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診，用氨茶堿等藥物治療效不佳，請我院會診。病兒說話斷續(xù)，呼氣延長(18次/分)，桶狀胸，雙肺喘鳴音，心率102次/分。診斷：支氣管哮喘急性發(fā)作當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的臨床處理：氨茶堿、