激素和免疫抑制劑在腎小球腎炎中的應用課件

1、激素和免疫抑制劑在腎小球腎炎中的應用激素和免疫抑制劑在腎小球腎炎中的應用腎小球疾病發(fā)病機制腎臟組織血液循環(huán)機體清除原位免疫復合物形成(In Situ)循環(huán)免疫復合物沉積(CIC)抗原(Ag)+抗體(Ab)Ag-Ab復合物+補體Ag+Ab+C復合物Fc受體C3受體單核細胞吞噬系統(tǒng)腎小球細 胞免疫復合物動態(tài)變化及致病原理腎小球疾病發(fā)病機制腎臟組織血液循環(huán)機體清除原位免疫循環(huán)免疫抗抗原外源性：藥物/食物/微生物/原蟲內源性：胞漿/胞膜/胞核/免疫球 蛋白/腫瘤/腎小球小管抗體IgG、IgA、IgM免疫復合物In situ/CIC+組織沉積 啟動炎癥反應 釋放炎癥介質組織損傷(腎炎/血管炎)抗原抗體免

2、疫復合物+組織沉積 啟動炎癥反應 釋放炎癥介質糖皮質激素在腎小球疾病中的應用抗炎作用：抑制感染或非感染炎癥抑制炎性細胞向炎癥部位移動，阻止炎性介質(緩激肽、組 織胺、慢反應物質、補體等)發(fā)生反應，穩(wěn)定溶酶體膜等免疫抑制作用：藥理劑量激素影響多個免疫反應環(huán)節(jié)抑制巨噬細胞的吞噬功能，降低網狀內皮系統(tǒng)清除顆粒 的作用，溶解淋巴細胞，降低自身免疫性抗體水平抗毒作用：對抗內毒素對機體的損害抗休克作用：對中毒、低血容量、心源性休克效果好代謝影響：升高血糖，蛋白分解代謝增加血液系統(tǒng)影響：全血細胞增加，縮短凝血時間 糖皮質激素在腎小球疾病中的應用抗炎作用：抑制感染或非感染炎糖皮質激素在腎小球疾病中的應用阻止抗

3、體生成清除或封閉已生成的抗體阻斷炎性介質的作用糖皮質激素在腎小球疾病中的應用阻止抗體生成糖皮質激素在腎小球疾病中的應用血漿半衰時間(h)生物半衰時間(h)抗炎作用水鈉潴留抗炎等效劑量(mg) 氫化可的松 可的松 強的松 強的松龍 甲基強的松龍 地塞米松 倍他米松0.51.3-2.01.01.9-3.51.3-3.11.8-3.55.0+8-128-1218-3618-3618-3636-7236-721.00.84.04.05.025.025.01.00.80.80.80.5-20255540.750.75不同激素類藥相對效價及等效劑量糖皮質激素在腎小球疾病中的應用血漿半衰時間(h)生物半衰時

4、8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM皮質醇晝夜節(jié)律隔天甲基強的松龍隔天地塞米松正常生物 18 - 36 h生物 36 - 54 h8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 糖皮質激素在腎小球疾病中的應用長效類：對體內類固醇的分泌產生強烈抑制，持續(xù)48小時以上。長期使用時會導致腎上腺的萎縮，腎上腺功能的喪失，增加癥狀改善后撤藥的危險和疾病的反跳一旦患者出現應激或突然停藥，由于自身被抑制的HPA軸不能恢復功能而分泌糖皮質激素，將出現臨床上的“腎上腺危象”，危及生命。短效類：生物半衰期短，水鈉潴留較明顯中效類：清晨頓服，恰好接

5、近皮質激素分泌的高峰，因而對外源性激素的負反饋最不敏感，對腎上腺皮質抑制最少 一般均使用中效類激素治療腎小球疾病強的松、強的松龍(有肝功能損害者應選用)和甲基強的松龍。 糖皮質激素在腎小球疾病中的應用糖皮質激素在腎小球疾病中的應用禁忌證：抗菌藥物所不能控制的細菌或真菌感染癥狀明顯的消化性潰瘍病新近胃腸吻合術精神病產褥期角膜潰瘍嚴重骨質疏松癥充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、孕婦慎用對具體病人，如有使用激素的禁忌證，仍需考慮療效及不良反應之比必須使用激素者，仍應使用激素，而同時給予禁忌癥相應處理，使其不良反應盡可能減輕糖皮質激素在腎小球疾病中的應用禁忌證：糖皮質激素的用法和用量 腎病綜合征：首量

6、要足，減量要慢，維持要長 起始足量： 強的松 1 mg/kg/d，8-12周 期間不得減量，包括蛋白尿陰轉者緩慢減量：足量治療后每2周左右減量10%（有些單位每周減量為原先每日劑量的10），2030 mg/d后減量更慢小劑量：成人約為每日隔日晨頓服劑量愈少，減量愈慢 長期緩解： 以最小劑量(10 mg/d)維持6-12個月，甚至終生服藥糖皮質激素的用法和用量 腎病綜合征：首量要足，減量要慢，維持沖擊治療用于重癥和進展迅速疾病，快速糾正嚴重免疫炎癥反應。優(yōu)點是不抑制HPA軸，也不產生骨質疏松。適應癥: 原發(fā)性：急進性腎炎(型、型、型)繼發(fā)性： 甲強龍沖擊治療方案： 715mg/kg/d（一般50

7、01000mg/d）3 d 間隔7天繼續(xù)第2、3個療程（我院1g 3-5天） 糖皮質激素的用法和用量沖擊治療糖皮質激素的用法和用量治療起始劑量為4-5mg/(kgd)分2次給藥糖皮質激素的用法和用量肝功能異常：一過性ALT升高強的松、強的松龍(有肝功能損害者應選用)和甲基強的松龍。糖皮質激素在腎小球疾病中的應用，2030 mg/d后減量更慢少見：過敏性關節(jié)炎、間質性腎炎或肺炎8-10mg/(kg次)主要殺滅B細胞，降低B淋巴細胞的功能，抑制抗體形成8-10mg/(kg次)對骨髓抑制作用比對淋巴細胞強，WBC、PLT減少抑制炎性細胞向炎癥部位移動，阻止炎性介質(緩激肽、組干擾淋巴細胞的生活周期少

8、見：過敏性關節(jié)炎、間質性腎炎或肺炎副作用相對CTX和CsA輕非NS者ACEI/ARB等治療選擇性地抑制T淋巴細胞增生和B淋巴細胞增生糖皮質激素的副作用感染消化性潰瘍水電解質失調水、鈉潴留、高血壓、心衰 低血鉀 增加鈣磷排泄，減少鈣的吸收，長期大量引起骨質疏松、自發(fā)性骨折和無菌性股骨頭壞死 神經精神癥狀 ：激動、失眠、精神病 抑制生長發(fā)育：小兒長期應用激素者類似腎上腺皮質功能亢進癥 ：向心性肥胖、滿月臉、痤瘡、紫紋、多毛、無力代謝：糖尿?。杭に啬艽龠M糖原異生，降低組織對葡萄糖的利用 氮質血癥、負氮平衡：促進蛋白質分解而抑制其合成對下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)的抑制作用 白內障、青光眼、傷口愈合不

9、良、血栓形成癥和栓塞癥、多汗和夜汗，以及月經失調 治療起始劑量為4-5mg/(kgd)分2次給藥糖皮質激素的細胞毒類藥物常與激素同時應用目的可能減少激素的用量和療程，從而減少激素的副作用對激素治療無效，經激素治療不能完全緩解者，或激素依賴型或反復發(fā)作型，加用之有可能得到緩解 細胞毒類藥物常與激素同時應用常用的免疫抑制藥物環(huán)磷酰胺 硫唑嘌呤 環(huán)孢霉素A FK506霉酚酸酯 雷公藤苯丁酸氮芥 常用的免疫抑制藥物環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺（CTX）經肝臟細胞色素P450作用后氧化為具有活性的4-羥基CTX、氯乙基和醛磷酰胺烷化劑作用于C2期即DNA合成后期、有絲分裂前期。通過抑制細胞DNA合成、干擾細胞增殖

10、殺傷免疫細胞，阻止其繁殖而抑制免疫反應。主要殺滅B細胞，降低B淋巴細胞的功能，抑制抗體形成還能抑制T細胞 環(huán)磷酰胺（CTX）經肝臟細胞色素P450作用后氧化為具有活性環(huán)磷酰胺（CTX）早期副作用嚴重的骨髓抑制：血白細胞減少多在用藥過程中的10-14天出現，但在停藥2周后?？苫謴透腥境鲅园螂籽祝号c劑量呈正相關脫發(fā)：50，停藥后會恢復消化系統(tǒng)癥狀：惡心，嘔吐，肝功能損害過敏遠期副作用 睪丸生精能力損害：與本藥的療程長短呈正相關劑量應少于每日3mg/kg，療程90天，累積劑量應25g 環(huán)磷酰胺（CTX）早期副作用環(huán)磷酰胺（CTX）每日2-3mg/kg累積總劑量150mg/kg CTX間歇靜脈滴注治

11、療8-10mg/(kg次)每2-4周一次 用藥后1-2周檢查血白細胞、血小板計數、肝功能如血白細胞3109/L，應減少本藥的劑量或暫停使用 環(huán)磷酰胺（CTX）每日2-3mg/kg硫唑嘌呤 抗核酸合成代謝藥 抑制DNA、RNA蛋白合成，抑制基因復制，主要抑制T淋巴細胞 單用本藥對大多數腎小球疾病效果不佳主要用于維持性治療每日劑量為50-100mg 硫唑嘌呤 抗核酸合成代謝藥 硫唑嘌呤副作用對骨髓抑制作用比對淋巴細胞強，WBC、PLT減少腫瘤消化系統(tǒng)：肝毒性、阻塞性黃疸（可皮膚瘙癢）、胰腺炎。小于2mg/kg/d安全。停藥后最多6月恢復。脫發(fā)少見：過敏性關節(jié)炎、間質性腎炎或肺炎硫唑嘌呤副作用霉酚酸

12、酯 （MMF）抗代謝免疫抑制劑霉酚酸的前體，霉酚酸是嘌呤合成途經限速酶單磷酸次黃嘌呤脫氫酶的可逆、非競爭性抑制劑選擇性地抑制T淋巴細胞增生和B淋巴細胞增生抑制腎小球系膜細胞增生抑制血管粘附分子，對血管炎癥亦有較好的抑制作用 原發(fā)性腎炎中主要用于難治性腎病綜合征（MCN、MesPGN、MN、FSGS需聯合糖皮質激素劑量為,個別體重超大或病情嚴重者可予 每天分兩次空腹服用維持量為在 腎 功 能 損 害 時 GFR15mg/kg/d時可肝細胞壞死，ALP升高。停藥后可恢復。 神經毒性：最常見不自主手細微震顫，為過量的一個標志。有時可手掌和足底灼燒感，意識障礙（嗜睡）和抽搐（抽搐、癲癇樣大發(fā)作或小發(fā)作

13、）少見，可有。術后12月內或5mg/kg/d少見。免疫抑制過度：感染和腫瘤并發(fā)癥相對AZA較輕。CsA偶可引起溶血性貧血。代謝：5高1低：高血壓、高血糖（對胰島細胞毒性）、高血脂、高尿酸（分泌減少）、高血鉀（醛固酮減少和腎小管對ALD反應性減低）、低血鎂（排Mg過多）其他：多毛癥，面部、上肢、軀干多見。牙齦增生，多應用3月以上環(huán)孢霉素A (CsA)腎毒性 ：多數累及血管間質血管內膜增厚環(huán)孢霉素A (CsA)血藥濃度CsA肝內代謝免疫抑制作用毒性藥物抗生素（大環(huán)內脂類，酮康唑）、鈣拮抗劑（異搏定、合心爽）、激素（糖皮質激素、男性激素）、甲氫米胍增加藥效率滅吐靈抗生素（RFP、INH）、神經科用藥

14、（苯妥英鈉、苯巴比妥）-（增加毒性）對腎毒性藥物如抗生素（二性霉素、氨基糖甙類、TMPco）、NSAIDs、造影劑藥物相互作用：與P450酶系統(tǒng)有關環(huán)孢霉素A (CsA)CsA肝內代謝免疫抑制作用毒性藥物FK506結構與CsA不同，作用類似，配體是FK結合蛋白，作用比CsA強100倍主要用于MN副作用較CsA少糖尿病發(fā)生率高無多毛，可毛發(fā)脫落 FK506結構與CsA不同，作用類似，配體是FK結合蛋白，作雷公藤多甙抗炎作用非特異免疫抑制作用抑制白介素22(IL-2)的產生及其受體效應誘導淋巴細胞凋亡干擾淋巴細胞的生活周期抑制核因子B (NFB )的活性,有一定的抗炎作用20mg tid(1mg/

15、kg/d)，也有多用于蛋白尿不大的慢性腎炎（24小時尿蛋白尿1-3g）誘導緩解后的維持治療(15-20mg/d)雷公藤多甙抗炎作用雷公藤多甙副作用肝臟損害粒細胞減少長期應用可導致腎間質纖維化生殖系統(tǒng)育齡婦女服用半年后約50%以上患者閉經，閉經與用雷公藤多甙的總劑量明顯相關,總量小于2g者閉經發(fā)生率約為5.5%,而總量達8g以上時閉經發(fā)生率則高達95%影響精子生成,表現為精子減少或無精子癥,但對精原細胞影響不大,一般停藥后,生殖系統(tǒng)功能有望恢復一般于用藥6個月后停藥或換用其它藥物雷公藤多甙副作用苯丁酸氮芥 機理與環(huán)磷酰胺相同 國內、我院少用苯丁酸氮芥 機理與環(huán)磷酰胺相同 難治性原發(fā)性腎病綜合征定

16、義：微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴或抵抗型；膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬 化及膜增生性腎炎中激素抵抗型激素依賴：應用皮質激素有效，但撤藥過程中復發(fā)2次或以上，或停藥2周內復發(fā)激素抵抗：應用潑尼松或相當于潑尼松 1mg/kg/d 以上達8周以上無效經常復發(fā)：最初緩解后6月內復發(fā)2次或1年內復發(fā)3次難治性原發(fā)性腎病綜合征定義：微小病變腎病我院：足量激素8W，減量慢，開始10mg/M，30mg/d以下5mg/M，10mg/d以下維持1年復發(fā)：足量激素，待蛋白尿轉陰后3d可改40mg/1.73m2 qd6W難治性：病理錯誤？CTXCsA（激素減到）經濟允許易木蘭、驍悉 效果欠佳?微小病變腎病我院：M

17、N 我科：相當積極？NS腎功能減退、HTN、小管間質病變重老年、男性足量激素+CTX半量激素+CsAMP沖擊：1g/d3d，Pred0.4mg/kg/d27d，隨后用瘤可寧（意大利方案）療效？對非NS的MN患者一般僅ACEI/ARB治療MN 我科：相當積極？消化系統(tǒng)癥狀：惡心，嘔吐，肝功能損害藥物相互作用：與P450酶系統(tǒng)有關消化系統(tǒng)：肝毒性、阻塞性黃疸（可皮膚瘙癢）、胰腺炎。免疫抑制過度：感染和腫瘤并發(fā)癥相對AZA較輕。霉酚酸的前體，霉酚酸是嘌呤合成途經限速酶單磷酸次黃嘌呤脫氫酶的可逆、非競爭性抑制劑糖尿病：激素能促進糖原異生，降低組織對葡萄糖的利用抗毒作用：對抗內毒素對機體的損害強的松、強的松龍(有肝功能損害者應選用)和甲基強的松龍。抗毒作用：對抗內毒素對機體的損害，2030 mg/d后減量更慢主要殺滅B細胞，降低B淋巴細胞的功能，抑制抗體形成蛋白/腫瘤/腎小球小管FSGS Pred 1.0 mg/kg/d2月，后緩慢減量，總療程6M。如無效，考慮抵抗難治性NS：一線：CsA二線：CTX、瘤可寧我科：對原發(fā)性FSGS，一般采取足量激素+CTX或半量激素+CsA消化系統(tǒng)癥狀：惡心，嘔吐，肝功能損害FSGS MPGN5010年內ESRD激素、CsA、FK506治療效果不佳非NS