新藥的非臨床藥效學(xué)研究與評(píng)價(jià)課件

1、沈陽 2011年4月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心 孫 濤新藥的非臨床藥效學(xué)研究與評(píng)價(jià)沈陽 2011年4月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心 本報(bào)告所涉及觀點(diǎn)僅代表講者個(gè)人，不代表SFDA或CDE。 申 明 本報(bào)告所涉及觀點(diǎn)僅代表講者個(gè)人， 申 明 一、非臨床藥效學(xué)研究概述二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究八、結(jié)語主要內(nèi)容一、非臨床藥效學(xué)研究概述主要內(nèi)容新藥非臨床藥效學(xué)研究主要藥效學(xué)試驗(yàn)： 研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)，是新藥非臨床評(píng)價(jià)的主要內(nèi)

2、容之一。目的：確定受試藥物有無療效 闡明受試藥物的作用特點(diǎn) 揭示可能的作用機(jī)制一、非臨床藥效學(xué)研究概述支持?jǐn)M定適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)可能對(duì)疾病有效的藥物。新藥非臨床藥效學(xué)研究主要藥效學(xué)試驗(yàn)：一、非臨床藥效學(xué)研究研究方式：體外試驗(yàn)（分子、細(xì)胞、病原體） 體內(nèi)試驗(yàn)（相關(guān)動(dòng)物疾病模型）主要研究?jī)?nèi)容：在不同系統(tǒng)/模型上的有效性有效劑量范圍最佳給藥周期起效時(shí)間和療效維持時(shí)間與陽性藥物比較的作用特點(diǎn)作用機(jī)制探索一、非臨床藥效學(xué)研究概述研究方式：體外試驗(yàn)（分子、細(xì)胞、病原體）一、非臨床藥效學(xué)研實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）： 藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測(cè)的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關(guān)性。一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)模

3、型需符合以下基本要求：模型對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關(guān)聯(lián)。模型應(yīng)該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對(duì)其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽性數(shù)據(jù)可以反映其對(duì)病人的治療作用。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）： 藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w外試驗(yàn)：考察藥物對(duì)細(xì)胞、組織、病原體等的直接作用，為體內(nèi)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。如：細(xì)胞集落形成試驗(yàn) 動(dòng)脈條試驗(yàn) 體外抗菌試驗(yàn) 一、非臨床藥效學(xué)研究概述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w外試驗(yàn)：考察藥物對(duì)細(xì)胞、組織、病原體等的直接作實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）模型選擇考慮與臨床的相關(guān)性： 敏感動(dòng)物 發(fā)病機(jī)制 致傷因素 損傷程度其他

4、考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認(rèn)性一、非臨床藥效學(xué)研究概述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）劑量設(shè)置：可參考：體外試驗(yàn)結(jié)果 同類藥物的有效劑量 急性毒性試驗(yàn)結(jié)果 預(yù)試驗(yàn)結(jié)果劑量設(shè)置合理與否的標(biāo)準(zhǔn)： 能否得到有效劑量范圍，包括起效劑量、最佳有效劑量和量效關(guān)系。開始給藥時(shí)間、給藥持續(xù)時(shí)間和給藥間隔非常重要。一、非臨床藥效學(xué)研究概述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）考察指標(biāo)：主要藥效學(xué)指標(biāo)：抑瘤率、心肌梗死面積、半數(shù)有效量次要藥效學(xué)指標(biāo)：抗心肌缺血藥物的血清酶學(xué)指標(biāo)說明作用特點(diǎn)的指標(biāo)

5、：抗糖尿病藥物的血脂水平、抗心肌缺血藥物的血凝和血小板功能指標(biāo)提示作用機(jī)制的指標(biāo)：抗肝纖維化藥物的血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-水平、藥物靶分子表達(dá)水平或功能狀態(tài)一、非臨床藥效學(xué)研究概述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）對(duì)照組的設(shè)置：陽性藥物對(duì)照：已上市/公認(rèn)最有效/機(jī)制相同或相似溶媒對(duì)照模型對(duì)照正常動(dòng)物對(duì)照一、非臨床藥效學(xué)研究概述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述體外研究、體內(nèi)研究、機(jī)制研究的關(guān)系： 試驗(yàn)設(shè)計(jì)上相互提示 試驗(yàn)結(jié)果上相互印證根據(jù)品種和適應(yīng)癥的具體特點(diǎn)和研究進(jìn)展，各有側(cè)重。綜合評(píng)價(jià)藥物的有效性，共同支持臨床擬定

6、適應(yīng)癥。 如：抗HIV藥物 抗腫瘤藥物 抗銀屑病藥物一、非臨床藥效學(xué)研究概述體外研究、體內(nèi)研究、機(jī)制研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系： 藥效學(xué)研究與藥代動(dòng)力學(xué)研究了解藥物體內(nèi)濃度變化與藥效的關(guān)系（PK/PD）了解藥效種屬差異在藥代方面的原因（相關(guān)動(dòng)物）了解藥物分布與藥效的關(guān)系（適應(yīng)癥）了解不同劑型與藥效的關(guān)系（緩控釋、脂質(zhì)體、微球）了解不同給藥途徑與藥效的關(guān)系（給藥途徑選擇）一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系： 藥效學(xué)研究與毒理研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)上互相參考:動(dòng)物種屬、劑量、觀察指標(biāo)提供治療窗或安全范圍評(píng)

7、價(jià)新藥在同類藥中的地位預(yù)測(cè)臨床價(jià)值及開發(fā)前景一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系： 藥效學(xué)研究與臨床研究預(yù)測(cè)臨床治療價(jià)值和開發(fā)前景提示臨床試驗(yàn)擬定適應(yīng)癥范圍提示可能的患者人群估算臨床試驗(yàn)劑量預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)給藥時(shí)間/間隔一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述 （一）抗菌藥物1、作用機(jī)制：針對(duì)作用機(jī)制設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目和內(nèi)容抗葉酸代謝：甲氧芐啶（二氫葉酸還原酶抑制劑）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：青霉素、頭孢菌素影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素抑制蛋白質(zhì)合成：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈霉素抑制

8、核酸代謝：喹諾酮類、利福平二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究 （一）抗菌藥物（一）抗菌藥物2、體外試驗(yàn)2.1 體外抑菌試驗(yàn)抗菌譜和抗菌活性測(cè)定方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法菌株：國(guó)內(nèi)近期(2年)臨床分離致病菌、標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度 MIC50、MIC90、MIC范圍對(duì)照藥：已上市同類藥物、臨床常用的其它抗菌藥二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究例：XX培南對(duì)臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性菌種（菌株數(shù)）抗菌藥物MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC范圍甲氧西

9、林敏感金黃色葡萄球菌（45）XX培南0.0620.1250.062-0.5美羅培南0.1250.1250.062-1亞胺培南0.0160.0310.016-0.125厄他培南0.1250.250.125-2頭孢他啶4164-16頭孢吡肟221-4頭孢哌酮/舒巴坦221-8哌拉西林/他唑巴坦110.25-2左氧氟沙星0.2580.125-8阿米卡星120.5-4阿奇霉素642560.25-256例：XX培南對(duì)臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性抗菌藥物MIC抗菌活性判斷標(biāo)準(zhǔn)：按美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institut

10、e） 推薦標(biāo)準(zhǔn)判斷敏感與耐藥CLSI未推薦的，可參考同類藥物標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新藥應(yīng)進(jìn)行敏感與耐藥折點(diǎn)的研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究細(xì)菌抗菌藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)（mg/L)SRMRSA萬古霉素216替考拉寧832利奈唑胺48苯唑西林24阿莫西林/克拉維酸4/28/4頭孢曲松864莫西沙星0.52例：耐甲氧西林金葡菌的敏感與耐藥標(biāo)準(zhǔn)（CLSI2010）細(xì)菌抗菌藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)（mg/L)SRMRSA萬古霉素21（一）抗菌藥物2.2 體外殺菌試驗(yàn)：最低殺菌濃度（MBC，minimal bactericidal concentration):殺滅接種菌量的99%或以上所需的最低藥物濃度。時(shí)間-殺

11、菌曲線（KCs, killing curces):評(píng)價(jià)藥物的動(dòng)態(tài)殺菌速率或多種藥物的聯(lián)合殺菌活性。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究美羅培南對(duì)標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌ATCC29213的殺菌曲線 例：美羅培南對(duì)標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌ATCC29213的殺菌曲線 例（一）抗菌藥物2.3 抗菌活性的影響因素：pH值的影響：其他條件不變，改變培養(yǎng)基pH，測(cè)定MIC接種菌量的影響：其他條件不變，改變接種菌量，測(cè)定MIC血清蛋白含量的影響：測(cè)定培養(yǎng)基中含有不同濃度血清時(shí)的MIC二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物3、體內(nèi)試驗(yàn)（體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)

12、）常用動(dòng)物：小鼠或大鼠（每組10只，雌雄各半）感染模型：全身感染模型 肺部感染模型 尿路感染模型 腿部肌肉感染模型 皮膚感染模型 感染菌株：抗菌譜內(nèi)的近期臨床分離菌、標(biāo)準(zhǔn)菌株二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物3、體內(nèi)試驗(yàn)給藥途徑：臨床擬用途徑劑量設(shè)計(jì)：在最小全部治愈劑量與最大無效劑量間設(shè)計(jì)5個(gè)以上劑量對(duì)照組：陽性對(duì)照藥（抗菌譜相近、給藥途徑一致） 空白對(duì)照組（不給藥感染動(dòng)物，死亡率100%）試驗(yàn)結(jié)果：連續(xù)714天觀察動(dòng)物反應(yīng)、記錄死亡時(shí)間和數(shù)量，按Bliss法計(jì)算半數(shù)有效劑量ED50及95%可信限。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染

13、藥物的藥效學(xué)研究分組感染菌株MIC(mg/L)劑量(mg/kg)試驗(yàn)小鼠數(shù)存活小鼠數(shù)存活率(%)ED50(mg/kg)95%可信限(mg/kg)試驗(yàn)藥陽性對(duì)照空白對(duì)照例表：XXX對(duì)感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)結(jié)果分組感染MIC劑量(mg/kg)試驗(yàn)存活存活率(%)ED50（一）抗菌藥物4、耐藥性研究 預(yù)測(cè)新藥將來在臨床上細(xì)菌耐藥性的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)研究?jī)?nèi)容：對(duì)已上市同類藥物目前細(xì)菌耐藥性的調(diào)研交叉耐藥：與已上市同類藥物是否存在交叉耐藥誘導(dǎo)耐藥：細(xì)菌在一定藥物濃度下連續(xù)傳代所產(chǎn)生變異和耐藥性的快慢耐藥機(jī)制研究： 藥物滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生 藥物作用靶位的改變 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的改變 細(xì)菌對(duì)藥物的主動(dòng)外排 細(xì)

14、菌形成生物被膜 細(xì)菌代謝狀態(tài)或代謝途徑改變二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物5、PK/PD研究 研究藥物濃度與抗菌效果的關(guān)系PK/PD分類：濃度依賴型：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、 萬古霉素 主要評(píng)價(jià)參數(shù)：Cmax/MIC或AUC/MIC 時(shí)間依賴型：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、 大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南、林可霉素 主要評(píng)價(jià)參數(shù)：TMIC 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物5、PK/PD研究PK/PD研究的意義：了解新藥的體內(nèi)抗菌活性特點(diǎn)預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)臨床給藥方案的合理性 為新劑型的合理性提供依據(jù) 評(píng)

15、價(jià)聯(lián)合用藥的合理性 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物5、PK/PD研究PK/PD研究的方法：體外PK/PD模型借助體外裝置來模擬抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程和藥效動(dòng)力學(xué)的研究方法，用來研究動(dòng)態(tài)情況下抗菌藥物與細(xì)菌的作用關(guān)系。 動(dòng)物感染模型上的PK/PD研究 臨床藥理學(xué)研究 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究體外PK/PD研究模型裝置示意圖 體外PK/PD研究模型裝置示意圖 （一）抗菌藥物6、后效應(yīng)研究抗菌藥后效應(yīng)(PAE, postantibiotic effect):細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去藥物的情況下，數(shù)量

16、增加十倍所需的時(shí)間。一般為體外研究。PAE的大小反映抗菌藥物作用后細(xì)菌再生長(zhǎng)延遲相的長(zhǎng)短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用 。意義：確定給藥劑量和間隔、 指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及合理用藥注意：體外PAE不能完全預(yù)測(cè)體內(nèi)PAE二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素新復(fù)方 近年來，國(guó)內(nèi)自主開發(fā)的由-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或青霉素類抗生素組成的復(fù)方制劑的申報(bào)量日益增加，且涉及多種組方、多種配比。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸鉀、舒巴坦、他唑巴坦 抗生素：頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑啉、頭孢呋辛阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌

17、拉西林、氨芐西林抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細(xì)菌耐藥性的有效手段之一。但如果盲目大量開發(fā)，則會(huì)增大細(xì)菌選擇性壓力、加重抗生素濫用，造成更嚴(yán)重的耐藥。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方 國(guó)外上市的復(fù)方：阿莫西林克拉維酸鉀 AUGMENTIN （GSK）替卡西林鈉克拉維酸鉀 TIMENTIN（GSK）氨芐西林鈉舒巴坦鈉 UNASYN （Pfizer）頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 SULPERAZON （Pfizer）哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 TAZOCIN （ Wyeth ） 國(guó)內(nèi)已上市復(fù)方（除上述外）：頭孢哌酮鈉

18、他唑巴坦鈉 美洛西林鈉舒巴坦鈉阿莫西林鈉舒巴坦鈉 哌拉西林鈉舒巴坦鈉頭孢曲松鈉舒巴坦鈉 頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉 頭孢他啶他唑巴坦鈉二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究國(guó)外抗生素復(fù)方開發(fā)特點(diǎn)：一般一種組方只由一家公司開發(fā)（知識(shí)產(chǎn)權(quán)）一般在一定區(qū)域、一段時(shí)期內(nèi)僅有一種配比上市應(yīng)用多配比中，酶抑制劑的量不變，增加抗生素含量國(guó)外開發(fā)多配比的考慮因素：需要更高的抗菌活性防止耐藥性產(chǎn)生提高臨床順應(yīng)性針對(duì)特殊病原體導(dǎo)致的特殊感染（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效

19、學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究關(guān)于印發(fā)-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評(píng)價(jià)原則的通知（國(guó)食藥監(jiān)注200644號(hào)）（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方44號(hào)文涉及的內(nèi)容：一般原則具體技術(shù)要求： 立題依據(jù) 藥效學(xué)研究 毒理研究 臨床研究并針對(duì)新組方、已有組方新增配比的情況分別提出要求二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方與立題依據(jù)相關(guān)的藥效學(xué)研究：1、提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行病學(xué)調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)復(fù)方

20、中的抗生素單藥在我國(guó)的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證據(jù)說明該抗生素已在國(guó)內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴(yán)重的耐藥并已嚴(yán)重影響了其單獨(dú)使用的療效。2、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強(qiáng)的抗菌活性和/或特殊的抗菌譜，在臨床治療當(dāng)中具有其他藥物或治療方案不可替代的地位。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方與立題依據(jù)相關(guān)的藥效學(xué)研究：3、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑的PK/PD特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時(shí)間等，以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。4、提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明國(guó)

21、內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的具體亞型，并證明其與所用酶抑制劑的抗耐藥機(jī)制是吻合的。如耐藥菌株同時(shí)產(chǎn)生多種亞型的酶，需說明所用酶抑制劑對(duì)多種酶亞型的作用情況。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方配比篩選研究思路：1、根據(jù)抑酶率曲線得出兩單藥配比的可能范圍。2、在上述范圍內(nèi)選取多個(gè)配比，進(jìn)行體外藥效學(xué)研究，得出藥效較好的幾個(gè)配比。3、通過體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步比較所選配比的體內(nèi)保護(hù)效果，確定臨床試驗(yàn)擬用配比。4、通過良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)明確所選配比在特定患者人群的有效性和安全性。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）

22、含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：抑酶試驗(yàn)：選用不同亞型標(biāo)準(zhǔn)菌株和近2年臨床分離菌株的內(nèi)酰胺酶，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對(duì)內(nèi)酰胺酶的抑酶作用，并與單藥進(jìn)行比較，初步得出可能有效的配比范圍。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：體外抗菌試驗(yàn)在抑酶試驗(yàn)所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取多個(gè)配比（包括單藥對(duì)照），進(jìn)行MIC測(cè)定等，得出有效性較好的配比范圍。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計(jì)算。 二、抗感染藥物的藥

23、效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：體外抗菌試驗(yàn)試驗(yàn)菌株：應(yīng)有廣泛地域代表性的近2年臨床分離菌株以滿足評(píng)價(jià)的需要。在三個(gè)或以上地區(qū)的實(shí)驗(yàn)室分別進(jìn)行試驗(yàn)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)菌株數(shù)不少于300株。 對(duì)復(fù)方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌株不少于800株。 應(yīng)采用一定數(shù)量的國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)酶耐藥菌株。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：體外抗菌試驗(yàn)抗菌活性的判斷標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo) ：根據(jù)將酶抑制劑與抗生素聯(lián)合使用的目的

24、，組方后應(yīng)能使產(chǎn)酶菌由對(duì)抗生素耐藥轉(zhuǎn)為敏感。因此應(yīng)明確體外配比篩選試驗(yàn)中細(xì)菌對(duì)藥物敏感與耐藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并提供相關(guān)依據(jù)。一般按CLSI在MIC測(cè)定中，應(yīng)以MIC90為判斷敏感與耐藥的主要指標(biāo)。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方體外抗菌試驗(yàn)舉例：新復(fù)方抗生素A舒巴坦鈉體外試驗(yàn)：A舒巴坦鈉1:1、2:1、4:1、8:1、A、舒巴坦鈉結(jié)果（申請(qǐng)人）：四種不同配比對(duì)絕大部分受試菌的抗菌活性均較A單藥顯著提高（MIC50顯著降低），其中4:1的體外抗菌活性略強(qiáng)。因此選擇開發(fā)A舒巴坦鈉4:1。CLSI標(biāo)準(zhǔn)：A對(duì)受試菌的

25、MIC值16g/ml判斷為敏感， 64g/ml判斷為耐藥 。所試四種配比對(duì)幾乎所有產(chǎn)酶菌的MIC90均64g/ml 。因此可判斷盡管加入舒巴坦鈉后產(chǎn)酶菌對(duì)A的敏感性有所提高，但仍在耐藥范圍內(nèi)，即無實(shí)際療效價(jià)值。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：體內(nèi)抗菌試驗(yàn)針對(duì)體外抗菌試驗(yàn)所得出的有效性較好的幾個(gè)配比(包括擬選配比兩側(cè)相鄰的配比)，在動(dòng)物感染模型上進(jìn)一步比較體內(nèi)保護(hù)效果，求出ED50，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，初步確定組方配比。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計(jì)。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二

26、）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：陽性對(duì)照藥的選擇體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)中均應(yīng)選擇與所開發(fā)復(fù)方作用機(jī)制相同的、公認(rèn)目前有效性較好的已上市復(fù)方制劑作為陽性對(duì)照藥。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)（三）抗HIV藥物1、背景情況創(chuàng)新性抗HIV新藥研發(fā)趨勢(shì)上升抗HIV藥物的研發(fā)與評(píng)價(jià)受到各方面的關(guān)注非臨床有效性研究與評(píng)價(jià)存在一定難度國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)共識(shí)：Guidance for Industry：Antiviral Drug Development Conducting V

27、irology Studies and Submitting the Data to the Agency ，F(xiàn)DA，2005.5抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ，SFDA，2006.12二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（三）抗HIV藥物2、一般考慮不同的抗HIV藥物作用機(jī)制不同，各有特點(diǎn)，可根據(jù)具體情況確定藥效學(xué)研究的內(nèi)容和順序。體外藥效學(xué)研究是闡明藥物具有抗HIV作用的基礎(chǔ)，是抗HIV藥物研究與評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容。體內(nèi)藥效學(xué)研究對(duì)于進(jìn)一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗(yàn)有重要的參考價(jià)值。應(yīng)闡明藥物作用的主要靶點(diǎn)或病毒復(fù)制的階段，在此基礎(chǔ)上鼓勵(lì)進(jìn)

28、行深入的作用機(jī)制研究。HIV具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性研究有助于確定藥物的臨床適用范圍，鼓勵(lì)進(jìn)行該項(xiàng)研究。聯(lián)合用藥的體外藥效學(xué)研究對(duì)抗HIV藥物的臨床應(yīng)用配伍有一定的提示作用，可視具體情況考慮進(jìn)行此項(xiàng)研究。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：體外藥效學(xué)研究試驗(yàn)系統(tǒng)： 易感細(xì)胞系傳代人T淋巴細(xì)胞 原代人外周血淋巴細(xì)胞 人工構(gòu)建細(xì)胞系 多種HIV毒株實(shí)驗(yàn)室傳代株 臨床分離株 耐藥株 各種亞型毒株（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的

29、藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：體外藥效學(xué)研究 實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)株：來源方便 臨床分離株：更好地預(yù)測(cè)臨床有效性 耐藥株：為耐藥性特點(diǎn)提供信息 各種亞型毒株：基于HIV病毒易變異（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：體外藥效學(xué)研究對(duì)照組的設(shè)置： 空白對(duì)照組：細(xì)胞 陽性對(duì)照組：陽性對(duì)照藥病毒細(xì)胞 陰性對(duì)照組：藥物溶媒病毒細(xì)胞 病毒對(duì)照組：病毒細(xì)胞 藥物對(duì)照組：受試藥物細(xì)胞 試驗(yàn)組：受試藥物病毒細(xì)胞（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：體外藥效

30、學(xué)研究設(shè)置多個(gè)對(duì)照組的意義： 排除影響因素：病毒、宿主細(xì)胞、溶媒 驗(yàn)證試驗(yàn)系統(tǒng)：陽性對(duì)照藥陽性對(duì)照藥的選擇：已上市同類藥物 公認(rèn)有效藥物感染和給藥的次序: 同時(shí)培養(yǎng)/先攻毒后給藥/先給藥后攻毒（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：體外藥效學(xué)研究檢測(cè)指標(biāo)： 細(xì)胞病變 p24抗原濃度 逆轉(zhuǎn)錄酶活性藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)治療指數(shù)TITC50 /IC50（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：體外藥效學(xué)研究例：國(guó)外某抗HIV新藥進(jìn)行的體外藥效學(xué)研究

31、：對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用體外細(xì)胞毒性體外抗HIV-1臨床分離株活性（TI=16000）人血清蛋白的影響體外對(duì)HIV-1臨床分離株的選擇壓力體外對(duì)NNRTI耐藥HIV-1株的選擇壓力對(duì)包含一個(gè)或兩個(gè)NNRTI耐藥突變得SDM毒株的抗病毒活性對(duì)循環(huán)NNRTI耐藥HIV-1株的抗病毒活性與其它抗HIV藥聯(lián)合用藥（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：體內(nèi)藥效學(xué)研究 目前尚缺乏理想的HIV感染動(dòng)物模型 ，但體內(nèi)藥效學(xué)研究對(duì)于進(jìn)一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗(yàn)仍有重要的參考價(jià)值。動(dòng)物模型： 猴SIV感染模型

32、SCID-hu 小鼠模型（人淋巴組織重建的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠 ） 黑猩猩HIV1感染模型 鼠白血病病毒感染模型 （三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：體內(nèi)藥效學(xué)研究觀察指標(biāo)與臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)相對(duì)應(yīng)：病毒學(xué)：病毒滴度、病毒抗原量以及病毒載量，耐藥性病毒的分離和鑒定等免疫學(xué)：CD4+/ CD8+細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞功能等臨床：癥狀、發(fā)病率和死亡率組織病理學(xué)： 組織病理學(xué)變化 對(duì)照組設(shè)置：病毒感染對(duì)照組 同類陽性藥對(duì)照組（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)

33、研究3、主要研究?jī)?nèi)容：作用機(jī)制研究目的和內(nèi)容：對(duì)藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行初步確定 確定藥物特異性抑制病毒復(fù)制或病毒特定功能的能力意義：進(jìn)一步闡明藥物的抗HIV作用 確定藥物的臨床治療定位 確定聯(lián)合用藥方案 預(yù)測(cè)藥物的毒性 闡明耐藥機(jī)理 機(jī)制研究是有效性評(píng)價(jià)的補(bǔ)充。在缺乏充分的體外、體內(nèi)有效性支持時(shí)更為重要。（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容：抗HIV耐藥株研究研究?jī)?nèi)容：在體外選擇耐藥病毒 基因型分析 表型分析 交叉耐藥性關(guān)注問題：藥物對(duì)HIV耐藥毒株是否有抗病毒活性 藥物是否容易誘導(dǎo)病毒產(chǎn)生耐藥性 耐藥性毒株的基因型

34、和表型耐藥性特性 （三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究?jī)?nèi)容（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4、體外、體內(nèi)、作用機(jī)制研究的互補(bǔ)性：技術(shù)手段和條件的限制研究的順序和側(cè)重不是一成不變的各項(xiàng)研究互相支持和印證（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4、體外、體內(nèi)、（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4、體外、體內(nèi)、作用機(jī)制研究的互補(bǔ)性：舉例：某創(chuàng)新藥B進(jìn)行的藥效學(xué)研究機(jī)制研究：趨化因子受體結(jié)合試驗(yàn)體外試驗(yàn)：抗HIV-1實(shí)驗(yàn)株 抗HIV-1臨床分離株 抗SIV病毒體內(nèi)試驗(yàn)：食蟹猴SIV感染模型（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4、體外、體內(nèi)、三、抗銀

35、屑病藥物的藥效學(xué)研究銀屑病及其發(fā)病機(jī)制銀屑?。阂员砥そ琴|(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和分化不全、真皮淺層微血管擴(kuò)張并伴有炎癥反應(yīng)為病理特征的表皮角化性皮膚病 。 近年來抗銀屑病創(chuàng)新藥的研發(fā)與申報(bào)量逐漸增加。發(fā)病機(jī)制：多基因遺傳背景下T細(xì)胞失常的免疫性疾病， 具體機(jī)制目前尚不完全清楚。相關(guān)因素：遺傳因素 免疫學(xué)因素 炎癥介質(zhì)和神經(jīng)介質(zhì) 微循環(huán)障礙 細(xì)胞增殖與凋亡 精神因素三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究銀屑病及其發(fā)病機(jī)制銀屑病：以表皮三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體外實(shí)驗(yàn)：對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的影響 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞周期的影響 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞、細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周

36、期調(diào)控因子的影響 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞分化的影響 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的維A酸受體及維A酸結(jié)合蛋白表達(dá)的影響（針對(duì)維A酸類藥物）對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞環(huán)氧合酶-2 mRNA表達(dá)的影響 對(duì)銀屑病患者外周血淋巴細(xì)胞增殖的影響 對(duì)炎癥因子及中性粒細(xì)胞趨化過程的影響 可根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)和作用靶位選擇相關(guān)研究項(xiàng)目三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體外實(shí)驗(yàn)：三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：銀屑病的基本表皮病理特征是表皮細(xì)胞增殖過快和角化不全，以下兩種模型較為經(jīng)典：抑制小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂 小鼠陰道上皮細(xì)胞增殖活躍、上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換快促進(jìn)小鼠尾部鱗片表皮細(xì)胞、顆粒層生成小鼠尾部鱗片的表皮缺乏顆粒層的形成

37、局限性：僅能模擬銀屑病病理特征，與病因/作用機(jī)制不一定吻合三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：其他模型：對(duì)鹽酸普奈洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損的影響 對(duì)小鼠血清可溶性選擇素和血漿內(nèi)皮素水平的影響炎癥動(dòng)物模型其它相關(guān)免疫學(xué)模型誘發(fā)性動(dòng)物模型自發(fā)性或基因突變動(dòng)物模型 建議： 經(jīng)典模型與其他模型結(jié)合， 根據(jù)可能的作用機(jī)制選擇研究項(xiàng)目， 盡量提供更多的有效性支持。裸鼠-皮損移植模型轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：裸鼠-皮損移四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)惡性腫瘤疾病的發(fā)病率不斷上升惡性腫

38、瘤是城市居民前十位死因之首惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系病、損傷及中毒、內(nèi)分泌營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神經(jīng)系病、精神障礙，前十位合計(jì)占死亡總數(shù)的90.4 （衛(wèi)生部2006年報(bào)告）2007年我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率男性為130.3305.4/10萬人，女性為39.5248.7/10萬人男性前十位腫瘤（占86）：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸/直腸 癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腦腫瘤。女性前十位腫瘤（占82）：乳腺癌、肺癌、結(jié)腸/直腸癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宮癌、腦腫瘤。(第十屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì),2007 )四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀

39、和特點(diǎn)惡性腫四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)新藥品種數(shù)量多、類別多研發(fā)和上市數(shù)量?jī)H次于抗感染藥物類別：分子靶向制劑（如酪氨酸激酶抑制劑的VEGF、EGFR、 血管生成抑制劑等） 細(xì)胞毒類（如微管抑制） 免疫調(diào)節(jié)類 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)新藥品四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)臨床需求及其特殊性惡性腫瘤危及生命、死亡率較高，而現(xiàn)有治療的療效有限，因此迫切需要為患者提供新的有效抗癌藥。臨床研究的腫瘤患者多為病情進(jìn)展且致命性的。臨床劑量水平常常接近或者等于副作用劑量水平。 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)

40、臨床需四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗腫瘤非臨床研究的技術(shù)要求細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則，SFDA,2006。 http:/Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceutics. ICH S9，2009年10月，step4四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗腫瘤非臨床研究的技術(shù)要四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究的內(nèi)容體外試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)聯(lián)合用藥耐藥株研究作用機(jī)制四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究的內(nèi)容體外試驗(yàn)四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究的要求應(yīng)對(duì)主要作用機(jī)制、靶點(diǎn)、及其與活性的相關(guān)性進(jìn)行研究；需考慮對(duì)耐藥株腫瘤

41、的活性、聯(lián)合用藥的抗腫瘤活性；鼓勵(lì)開展藥物暴露量研究，即PD/PK分析；試驗(yàn)方案合理，應(yīng)與后續(xù)的毒理學(xué)試驗(yàn)方案、臨床擬定給藥方案相互支持；試驗(yàn)過程規(guī)范，如移植瘤模型選擇、給藥劑量、給藥時(shí)間、試驗(yàn)重復(fù)性、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析等；研究結(jié)果應(yīng)提示新藥具有明顯抑瘤活性，具體評(píng)價(jià)指標(biāo)可參考細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)；試驗(yàn)結(jié)果能夠提示新藥較同類藥物的優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)；試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范，如報(bào)告腫瘤大小數(shù)據(jù)、抑瘤曲線、腫瘤照片、動(dòng)物死亡和體重等。四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究的要求應(yīng)對(duì)主要作用機(jī)制、四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題體外試驗(yàn)：一般應(yīng)從敏感及天然耐藥的人癌細(xì)胞系中選用至少12種進(jìn)行。選擇

42、腫瘤細(xì)胞系時(shí)應(yīng)考慮到細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖速率，還應(yīng)同時(shí)考察藥物對(duì)正常人源細(xì)胞的影響，以考察藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞影響的差異。藥物與細(xì)胞共培養(yǎng)的時(shí)間一般為4872 小時(shí)，貼壁細(xì)胞需先貼壁24 小時(shí)后再給藥。試驗(yàn)應(yīng)設(shè)陽性及陰性對(duì)照組，陽性對(duì)照為標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥，陰性對(duì)照為溶媒對(duì)照。試驗(yàn)至少應(yīng)重復(fù)一次。 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題體外試驗(yàn)四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗(yàn)：通常采用動(dòng)物腫瘤移植模型和人癌移植模型。動(dòng)物腫瘤移植模型與臨床的相關(guān)性不強(qiáng)，僅可用于候選化合物的初步篩選。為了證明新藥可能具有明顯的抗腫瘤作用，建議在盡可能多的模型中評(píng)價(jià)其抑瘤作用。目

43、前的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是至少在3種以上模型中顯示有明顯的抗腫瘤活性。 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗(yàn)四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)：應(yīng)在移植腫瘤生長(zhǎng)至一定大小后開始給藥，如達(dá)100mm3以上。一般包括高、中、低3個(gè)劑量的治療組、陽性對(duì)照組和陰性對(duì)照組。治療組的劑量選擇應(yīng)能夠體現(xiàn)出藥物的量效關(guān)系，高劑量不宜超過受試物的最大耐受劑量。給藥途徑應(yīng)盡量與推薦臨床用藥的途徑相同。根據(jù)受試物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和毒性反應(yīng)等確定給藥頻率和周期。強(qiáng)調(diào)選用合理的陽性對(duì)照藥，用于驗(yàn)證模型的成功性，并比較新藥與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的藥效學(xué)差異。陰性對(duì)照組給予相應(yīng)的溶劑或

44、輔料。 具有抗轉(zhuǎn)移作用特點(diǎn)的新藥應(yīng)考慮選擇具有轉(zhuǎn)移作用的腫瘤疾病模型。 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗(yàn)四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗(yàn)：檢測(cè)指標(biāo)：推薦使用測(cè)量瘤徑的方法，動(dòng)態(tài)觀察受試物的抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤直徑的測(cè)量次數(shù)根據(jù)移植瘤的生長(zhǎng)情況而定，一般為每周23次。在試驗(yàn)中還應(yīng)該觀測(cè)與藥物安全性有關(guān)的指標(biāo)，如動(dòng)物體重增長(zhǎng)和死亡率，將治療組的這些數(shù)據(jù)與陽性對(duì)照組進(jìn)行比較，對(duì)于判斷藥物的安全性和開發(fā)前景具有重要的意義。試驗(yàn)中應(yīng)記錄檢測(cè)指標(biāo)的變化與給藥時(shí)間的關(guān)系，以便了解藥物的作用特點(diǎn)，減少單次記錄試驗(yàn)結(jié)果可能引起的誤差。體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)結(jié)果中還應(yīng)同

45、時(shí)附有相應(yīng)的照片。鼓勵(lì)藥效學(xué)研究中測(cè)定血液和腫瘤組織中的藥物暴露量，以進(jìn)行PD/PK分析和上臨床前新藥安全性范圍的評(píng)估。 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗(yàn)四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題聯(lián)合用藥的藥效學(xué)研究 ：臨床上抗腫瘤治療多數(shù)采用聯(lián)合用藥方案。新化合物在臨床前藥效學(xué)研究中單藥使用不一定能夠顯示出優(yōu)越的抑瘤作用，但若與其它化療藥物合用具有增效/減毒特點(diǎn)，也會(huì)提示新藥的開發(fā)潛力。因此建議在藥效學(xué)研究設(shè)計(jì)合理的聯(lián)合用藥方案，為新藥的臨床試驗(yàn)和成功性提供更多依據(jù)。 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題聯(lián)合用藥四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究

46、藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題對(duì)耐藥株的體內(nèi)和體外藥效學(xué)研究 ：為了顯示和預(yù)測(cè)新化合物抗腫瘤作用的優(yōu)勢(shì)和潛在臨床價(jià)值，建議考慮在耐藥株及其動(dòng)物模型中進(jìn)行藥效學(xué)研究。 加強(qiáng)對(duì)新作用機(jī)制的研究 ：隨著新的抗腫瘤機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，新藥開發(fā)中開始選擇新的作用靶點(diǎn)。藥效學(xué)研究中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其作用機(jī)制的研究或確證，闡明靶點(diǎn)活性與抑瘤作用的關(guān)系，并比較新化合物與同類藥物的作用強(qiáng)度，以從作用機(jī)制角度提示新藥的藥效學(xué)開發(fā)潛力。 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題對(duì)耐藥株四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究不同類別抗腫瘤藥藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)注點(diǎn) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥（抑瘤作用、曲線或率） 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（抑瘤作用和免疫功

47、能） 腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑（耐藥株的選擇） 腫瘤分化誘導(dǎo)劑（誘導(dǎo)分化細(xì)胞及其形態(tài)學(xué)） 腫瘤治療增敏劑 (增敏比)四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究不同類別抗腫瘤藥藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)注四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究舉例：某創(chuàng)新藥C的補(bǔ)充資料通知要求本品擬定位于解決紫杉醇耐藥的問題，藥效學(xué)研究應(yīng)圍繞其開發(fā)目的開展。請(qǐng)補(bǔ)充紫杉醇耐藥的腫瘤株和移植瘤模型的藥效學(xué)研究，特別是采用耐紫杉醇的獲得性乳腺癌耐藥株來評(píng)價(jià)本品藥效學(xué)可能的優(yōu)勢(shì)。藥效學(xué)試驗(yàn)方案應(yīng)結(jié)合毒理學(xué)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)（如給藥頻率），并在研究中注意觀察其毒性反應(yīng)（對(duì)于骨髓毒性的觀察，尚應(yīng)進(jìn)行骨髓組織學(xué)觀察）。建議同時(shí)進(jìn)行藥物暴露量的測(cè)定。 四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究舉例

48、：某創(chuàng)新藥C的補(bǔ)充資料通知要求五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究在非臨床研究中已經(jīng)建立了不同動(dòng)物種屬的多種缺血模型用于開發(fā)腦卒中治療藥物，但往往在非臨床研究中顯示有效的藥物，在臨床上以療效失敗告終。對(duì)于擬用于急性缺血性腦卒中治療的藥物，非臨床藥效學(xué)研究應(yīng)如何進(jìn)行，目前尚未建立成熟的技術(shù)指南。 五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究在非臨床研究中已經(jīng)建立了五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究近期臨床研究失敗的治療急性缺血性腦卒中的化合物化合物作用機(jī)制給藥時(shí)間(h)臨床（期）結(jié)果原因SelfotelNMDA受體拮抗劑6否定(III)不良反應(yīng)Cervene阿片肽受體拮抗劑6否定 (III)無效Lub

49、eluzoleNOS抑制劑與Na+通道阻滯劑8否定(III)無效GavestinelNMDA受體甘氨酸位點(diǎn)阻滯劑6否定 (III)無效Enlimomab抗ICAM抗體6否定 (III)無效不良反應(yīng)Citicoline細(xì)胞膜穩(wěn)定劑24否定 (III)無效Ca2+ 拮抗劑Ca2+通道阻滯劑6 24否定(薈萃分析)無效AptiganelNMDA受體拮抗劑6否定(III)無效ClomethiazoleGABAA受體調(diào)劑劑12否定 (III)無效BMS204352K+通道阻滯劑6否定 (III)無效五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究近期臨床研究失敗的治療急五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究非臨床研究

50、與臨床研究結(jié)果產(chǎn)生差異的可能原因 現(xiàn)有模型不能充分模擬臨床實(shí)際情況：通常使用年輕、健康的動(dòng)物，而患者多為年齡較大并可能伴有一種或多種疾病，如糖尿病、高血壓、心律失常等。動(dòng)物與人體的相關(guān)性： 動(dòng)物與人體解剖生理結(jié)構(gòu)不同 中風(fēng)時(shí)的病理生理狀態(tài)不同 動(dòng)物與人體藥物作用靶點(diǎn)不同臨床試驗(yàn)未精確按非臨床研究結(jié)果設(shè)計(jì)： 如給藥的時(shí)間、缺血的時(shí)間、藥物劑量等。 五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究非臨床研究與臨床研究結(jié)果五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 1、動(dòng)物： 模型使用的動(dòng)物種屬動(dòng)物模擬的臨床表現(xiàn)腦動(dòng)脈結(jié)扎、電凝或腔內(nèi)阻斷 非人靈長(zhǎng)類、犬、貓、家兔、沙土鼠、豚鼠、大鼠、小鼠 偏癱 上肢熟練運(yùn)動(dòng)

51、缺陷 軀體感覺損害 空間感障礙 觸覺消失 學(xué)習(xí)記憶缺陷注射血栓形成劑非人靈長(zhǎng)類、家兔、犬、貓、大鼠血管光致血栓損傷家兔、大鼠、小鼠腦內(nèi)局部注射內(nèi)皮素大鼠五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 1、動(dòng)物： 模五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 嚙齒類動(dòng)物模型是研究神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)功能恢復(fù)的基本動(dòng)物模型。大鼠的血管結(jié)構(gòu)更接近于人，但腦回結(jié)構(gòu)與人差別較大，但易于獲得、背景數(shù)據(jù)較多，模型制作簡(jiǎn)單 。猴等高等動(dòng)物的腦回結(jié)構(gòu)更接近于人，但考慮經(jīng)濟(jì)等因素通常很少用。小鼠不太常用，而轉(zhuǎn)基因小鼠模型可用于機(jī)制研究 。 五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 嚙齒類動(dòng)物模型五、急性缺血性腦卒中

52、藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 2、模型：全腦缺血：大多數(shù)腦組織或全腦血流量降低局灶性腦缺血：某個(gè)腦區(qū)域血流量降低多灶性腦缺血：多個(gè)腦區(qū)域血流量降低可逆性局灶性缺血模型比永久性模型可能與臨床的相關(guān)性更高。（臨床：血塊溶解、側(cè)枝循環(huán)、再灌注）但由于腦卒中患者自發(fā)性再灌的發(fā)生較為滯后，僅對(duì)暫時(shí)性MCAO（大腦中動(dòng)脈閉塞模型）有效或僅在再灌注模型中有效的藥物，在臨床上有效的可能性不大。 因此，通常需要同時(shí)完成暫時(shí)性及永久性缺血模型的研究 。 五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 2、模型：五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 3、觀察指標(biāo)：生理指標(biāo)檢測(cè)：進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳碇笜?biāo)監(jiān)測(cè)維持動(dòng)物適當(dāng)狀

53、態(tài)是重要的，并可減少梗塞面積變異。應(yīng)盡可能監(jiān)測(cè)血壓、血?dú)?、血紅蛋白、葡萄糖和腦血流量等指標(biāo)。腦溫是一個(gè)需要監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵指標(biāo)，在整個(gè)試驗(yàn)過程中應(yīng)盡可能維持恒定。小動(dòng)物通常采用激光多普勒流量計(jì)監(jiān)測(cè)腦血流量，信號(hào)的降低應(yīng)達(dá)到60%，以保證缺血達(dá)到合適的程度。 五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 3、觀察指標(biāo)：五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 3、觀察指標(biāo)：藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)：梗塞面積、神經(jīng)行為學(xué)指標(biāo)、局部腦血流量、腦水腫、免疫組化分析、神經(jīng)病理學(xué)分析、軀體感覺誘發(fā)電位、腦電圖分析必須對(duì)急性期（1-3 d）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如果要觀察藥物的長(zhǎng)期作用，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)（7-30 d）。在永久性和暫時(shí)

54、性結(jié)扎模型中，必須對(duì)急性期結(jié)果（通常為梗塞面積）進(jìn)行評(píng)估，并觀察藥物治療的改善作用。目前研究顯示有必要對(duì)動(dòng)物跟蹤觀察更長(zhǎng)的時(shí)間（ 24 h），以考察藥效是否隨時(shí)間延長(zhǎng)而消失。 五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 3、觀察指標(biāo)：五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 3、觀察指標(biāo)：量效關(guān)系：不同動(dòng)物種屬間PK/PD可能差別很大，因此無論在小動(dòng)物還是在大動(dòng)物中獲得劑量-反應(yīng)曲線很重要。應(yīng)在幾種動(dòng)物中測(cè)定多種指標(biāo)的劑量-反應(yīng)曲線。血腦屏障、腦血流量較低、血漿蛋白結(jié)合可能會(huì)影響人體劑量方案的確定。但是，在人體給藥時(shí)應(yīng)有一個(gè)目標(biāo)濃度以提示臨床試驗(yàn)中能否獲得神經(jīng)保護(hù)作用，該濃度是在動(dòng)物試驗(yàn)中確定的有效組織濃度，或是一些替代指標(biāo)。 五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮 3、觀察指標(biāo)：五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究總體建議 急性缺血性腦卒中是臨床上十分危重的疾病，如果藥物無效或給藥時(shí)機(jī)不當(dāng)，可能會(huì)給患者帶來嚴(yán)重后果。 因此，對(duì)于擬用于急性缺血性腦卒中的藥物，臨床前應(yīng)進(jìn)行較為充分的有效性研究，為臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供重要參考。五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究總體建議 急性六、抗高血