化學(xué)藥物藥學(xué)研究一般方法和技術(shù)要求

1、關(guān)于化學(xué)藥物藥學(xué)研究的一般方法和技術(shù)要求1第1頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四藥審中心近期受理的新藥申請情況（包括已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種）化 藥中 藥生物制品合 計2004年數(shù)目（件）11752407162216445比例（）712541002005年16月數(shù)目（件）8474428538513144比例（）643331002第2頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四已發(fā)布的有關(guān)化學(xué)藥物藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則 1、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則2、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則3、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則4、化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)

2、指導(dǎo)原則5、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證的技術(shù)指導(dǎo)原則6、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則7、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 3第3頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四技術(shù)指導(dǎo)原則的指導(dǎo)思想以中華人民共和國藥品管理法和藥品注冊管理辦法為依據(jù) 借鑒發(fā)達國家的技術(shù)要求和評價經(jīng)驗 EMEA，European Medicines Agency FDA，US Food and Drug Administration ICH ，The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements

3、for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 結(jié)合我國藥品研發(fā)和生產(chǎn)實際 4第4頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四技術(shù)指導(dǎo)原則的目的指導(dǎo) 藥品研究單位 用科學(xué)規(guī)范的方法 開展研究工作 5第5頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四目 錄一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證二、藥物制劑研究三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定四、穩(wěn)定性研究 6第6頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證 7第7頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四研究內(nèi)容對應(yīng)的申報資料：

4、7：藥學(xué)研究資料綜述8：原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料9: 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文獻資料8第8頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（一）原料藥制備 設(shè)計路線：可設(shè)計多個路線（參考文獻如專利等）。走通路線：拿到目標(biāo)化合物，為結(jié)構(gòu)確證提供樣品。選擇路線：綜合起始原料及中間體來源、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑和溶劑、勞動保護和安全性、成本、成品質(zhì)量等因素，選擇合適的合成路線。9第9頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（一）原料藥制備工藝優(yōu)化：制定中間體質(zhì)量控制方法，積累工藝數(shù)據(jù)，積累后續(xù)研究用樣品（趕量）中試放大：是實現(xiàn)最終目的工業(yè)化生產(chǎn)的必經(jīng)之路，

5、確定工藝參數(shù)，為制劑中試、穩(wěn)定性考察等提供原料藥。 10第10頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（二）結(jié)構(gòu)確證申報資料中要求:提供樣品的精制方法和純度檢驗圖譜和數(shù)據(jù)；對照品的來源；從上市制劑產(chǎn)品中提取的，應(yīng)提供提取、精制方法。結(jié)構(gòu)確證的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。結(jié)構(gòu)解析：是指通過一系列的測定，對所獲得的波譜數(shù)據(jù)進行分析解釋，以確證被測試的化合物結(jié)構(gòu)組成的過程。 11第11頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四對照品并非確證結(jié)構(gòu)時所必須的 有對照品可能減少我們結(jié)構(gòu)確證研究的工作量及難度一些結(jié)構(gòu)相對

6、復(fù)雜或較為特殊的化合物，還要結(jié)合運用一些其他手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等 （二）結(jié)構(gòu)確證12第12頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四二、藥物制劑研究 13第13頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四研究內(nèi)容對應(yīng)的是申報資料： 7：藥學(xué)研究資料綜述 8：制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料 13:原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書 14第14頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（一）劑型的選擇 根據(jù)藥物的理化性質(zhì)（如在酸中不穩(wěn)定的藥物宜制成腸溶制劑）根據(jù)生物學(xué)特點（如半衰期很短的藥物

7、可考慮緩釋制劑）根據(jù)臨床治療的需要（如急救藥通常選擇注射劑）根據(jù)患者的用藥順應(yīng)性（如兒童用藥可考慮選擇顆粒劑、泡騰片）15第15頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四處方前研究 查閱有關(guān)文獻資料，對原料藥進行必要的測試 掌握主藥的理化性質(zhì)，特別要根據(jù)原料藥的初步穩(wěn)定性結(jié)果或文獻資料了解熱、濕及光對藥物穩(wěn)定性的影響 主藥與輔料的相容性試驗，確定哪些輔料與主要不存在相互作用（二）處方及工藝研究 16第16頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四相容性試驗方法加速降解法按主藥：輔料=1：5（或20：1）的比例混合影響因素的試驗驗（高溫、高濕、強光等）純原料做平行

8、對照試驗 DSC 法 17第17頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（二）處方及工藝研究處方設(shè)計和篩選 輔料選擇：如片劑一般需要考慮稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等試驗設(shè)計：正交設(shè)計、均勻設(shè)計等處方評價：制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價 18第18頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四幾種典型劑型的基本性能評價項目 劑型 制劑基本性能評價項目片劑膠囊劑顆粒劑注射劑 滴眼劑 軟膏劑 性狀、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格） 性狀、內(nèi)容物流動性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格） 性狀、粒度、流動性（休止角）、溶化性、溶出度或釋放度

9、 性狀、色澤、澄明度、pH 、不溶性微粒、滲透壓、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌 溶液型：性狀、可見異物、澄明度、pH 、滲透壓；混懸型：性狀、沉降體積比、再分散性、粒度 、pH 性狀、粒度、稠度或粘度 19第19頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（二）處方及工藝研究工藝研究與放大 工藝重現(xiàn)性研究：制備連續(xù)3批的樣品，進行全檢和質(zhì)量分析，考察工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性 中試放大：取得中試工藝參數(shù)，對放大產(chǎn)品全檢，進行長期穩(wěn)定性試驗 20第20頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 21第21頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19

10、分，星期四研究內(nèi)容對應(yīng)的是申報資料7：藥學(xué)研究資料綜述10：質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料 11:藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品 12: 樣品的檢驗報告書 22第22頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 原料藥 性狀：包括外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性、溶解度、熔點、吸收系數(shù)、比旋度等 鑒別：包括化學(xué)法、色譜法、光譜法等 檢查：包括一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、水分；酸堿度、溶液顏色、異構(gòu)體檢查等 含量測定：通常采用容量法、重量法等經(jīng)典方法，也可采用色譜法，一般不用光譜法。 23第23頁，共49頁，2022年，5月20日，13點1

11、9分，星期四（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容制劑性狀：主要是外形和顏色等。鑒別：與原料藥相仿，但需注意排除輔料的干擾。檢查：有關(guān)物質(zhì)（降解物）、溶出度（釋放度）、按中國藥典對各種劑型通則下所要求的檢查、含量均勻度檢查等。含量測定：與原料藥不同，制劑含量測定多選擇光譜法、色譜法等，需注意輔料干擾問題。24第24頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（二）方法學(xué)研究（分析方法驗證） 方法學(xué)驗證術(shù)語 專屬性、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性）、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性 25第25頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四 專屬性： 是指在一些可能存在的

12、組分如雜質(zhì)、降解物、輔料等存在時，對被分析物準(zhǔn)確可靠測定的能力。鑒別試驗、雜質(zhì)檢查和含量測定都需要進行專屬性驗證。26第26頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四準(zhǔn)確度： 也稱真實度，是指該方法在規(guī)定范圍內(nèi)的測量值與真實值或參考值接近的程度。含量測定、雜質(zhì)定量檢測需要進行準(zhǔn)確度驗證。27第27頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四 精密度 是指在規(guī)定條件下對均質(zhì)供試品多次取樣進行一系列測定結(jié)果之間的接近程度（離散程度），通常用SD或RSD表示。雜質(zhì)定量檢測和含量測定需要進行精密度驗證。重復(fù)性：是指在相同條件下，由同一個分析者測定結(jié)果的精密度。中間精密度：

13、是指在同一個實驗室，不同日、不同分析者、不同儀器測定結(jié)果的精密度。重現(xiàn)性：是指在不同實驗室、不同分析者測定結(jié)果的精密度。28第28頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四檢測限： 是指樣品中被測物能被檢測出的最低量，一般不考慮準(zhǔn)確性。驗證方法有非儀器目視法和信噪比法。雜質(zhì)限度檢查應(yīng)確定檢測限。 29第29頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四定量限： 是指在合適的準(zhǔn)確性和精密度下，能夠定量測定樣品中被測物的最低量。驗證方法常用信噪比法。雜質(zhì)定量檢測應(yīng)確定定量限。 30第30頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四線性： 是指在給定的范圍內(nèi)

14、檢測結(jié)果與樣品中被測物的濃度（量）成比例關(guān)系的程度，表現(xiàn)為線性回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性坐標(biāo)圖。含量測定、雜質(zhì)定量檢測需要進行線性驗證。 31第31頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四范圍： 是指樣品中被測物的較高濃度（量）和較低濃度（量）的一個區(qū)間，并已證實在此區(qū)間內(nèi)，該方法具有合適的準(zhǔn)確性、精密度和線性。 32第32頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四耐用性： 是指試驗條件發(fā)生細(xì)小改變時，衡量測定結(jié)果保持不受影響的能力，以說明分析方法正常使用時的可靠性。鑒別試驗、雜質(zhì)檢查和含量測定都應(yīng)考慮其耐用性。33第33頁，共49頁，2022年，5月20日，1

15、3點19分，星期四 驗證項目鑒別試驗雜質(zhì)檢查含量測定定量限度專屬性準(zhǔn)確度精密度 重復(fù)性中間精密度檢測限定量限線性范圍耐用性幾種分析方法的方法學(xué)驗證項目一覽表 分析類型34第34頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（三）質(zhì)量研究舉例 雜質(zhì)檢查 有關(guān)物質(zhì)檢查 殘留溶劑檢查 溶出度檢查35第35頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四有關(guān)物質(zhì)檢查 已知雜質(zhì) 采用外標(biāo)法測定 考察分離度、線性范圍、回收率等 未知雜質(zhì) 主成分自身稀釋對照法或面積歸一法 考察分離度（特別是與主峰的分離度）、信噪比 36第36頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四殘

16、留溶劑檢查 殘留溶劑分類 第一類溶劑（應(yīng)該避免使用的溶劑） 第二類溶劑（應(yīng)該限制使用的溶劑） 第三類溶劑（在GMP或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制使用的溶劑） 第四類溶劑（沒有足夠毒性資料的溶劑） 殘留溶劑限度 C（ppm）1000PDE(mg/天)10(g/天)殘留溶劑測定（GC法）溶液直接進樣法 頂空進樣法 37第37頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四溶出度檢查 溶出方法的選擇 漿法、轉(zhuǎn)籃法、小杯法溶出介質(zhì)的選擇水、0.1N HCl、pH4.5-7.5緩沖液、含酶的人工胃液或人工腸液 取樣時間點的選擇至少選擇4個時間點進行測定，直到藥物溶出90%以上或達到平臺統(tǒng)計分析方法We

17、ibull模型、方差分析 均一性要求除0時外，第1個時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)不得過20%，從第2個時間點至最后1個時間點的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10% 38第38頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 格式中國藥典。內(nèi)容根據(jù)一般要求，結(jié)合藥物特點、制備工藝、方法學(xué)驗證結(jié)果和積累的測定數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性研究結(jié)果等確定。 樣品有代表性，多批，小試和中試的樣品都要有。 39第39頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四四、穩(wěn)定性研究 40第40頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四研究內(nèi)容對應(yīng)的是申報資料 7：藥學(xué)研究資料綜述

18、14：藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料 15:直接接觸樣品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 41第41頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（一）一般內(nèi)容 影響因素試驗 高溫試驗、高濕試驗、強光試驗、低溫/凍融試驗 加速試驗一般在402、RH755對溫度敏感的原料藥或制劑，在252、RH6010乳劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、栓劑、眼膏劑、氣霧劑、泡騰劑在 302、RH655 長期試驗一般在252、RH6010對溫度特別敏感的藥品，在6242第42頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（二）考察項目 中國藥典二部附錄列有原料藥和各種制劑穩(wěn)定性試驗的重

19、點考察項目 43第43頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四（三）幾個應(yīng)重視的問題 穩(wěn)定性試驗用的樣品來源 方法學(xué)驗證檢測結(jié)果的表述 檢測指標(biāo)“顯著變化”的界定 有限期的確定 多濃度規(guī)格或多包裝規(guī)格的穩(wěn)定性試驗 44第44頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四參考資料指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則45第45頁，共49頁，2022年，5月20日，13點19分，星期四參考資料中華人民共和國藥典2005年版二部附錄 P 殘留溶劑測定法附錄 A 藥品質(zhì)量