NK 細胞與復發(fā)性自然流產母胎免疫紊亂

1、NK 細胞與復發(fā)性天然流產母胎免疫紊亂【關鍵詞】天然殺傷細胞;外周血天然殺傷細胞;子宮天然殺傷細胞;復發(fā)性天然流產編者按：張建平傳授，中山大學孫逸仙思念病院產科主任，博士生導師?，F(xiàn)為中華婦產科學會妊娠期高血壓疾病學組副組長、中華婦產科學會產科學組委員、廣東省圍產醫(yī)學分會副主任委員、廣東省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會委員。擔當?中華婦產科雜志?、?中華圍產醫(yī)學?、?生殖醫(yī)學?、?中國有用婦科與產科雜志?、?當代婦產科希望?、?有用婦產科雜志?等多本雜志的編委，是internatinaljurnalfgynelgyandbstetris特邀審稿專家。從事婦產科圍產醫(yī)學二十余年，近十年來針對頑固性不孕、屢次試管嬰兒

2、失敗、復發(fā)性流產等涉及的母體與胎兒間細胞免疫、體液免疫和細胞因子表達等諸多環(huán)節(jié)舉行深化研究，如復發(fā)性天然流產患者外周血淋巴細胞fas表達及其與nk細胞毒性的相干性研究、絨毛滋養(yǎng)細胞凋亡相干卵白配體的表達、nk細胞毒性、t淋巴細胞亞群等。別的針對流產及種種不孕患者的微循環(huán)易栓傾向又開展了凝血因子、血栓前狀態(tài)、抗凝血等一系列底子及臨床研究，獲得了精良的成效。對頑固性不孕、屢次試管嬰兒失敗、復發(fā)性流產患者舉行綜合免疫學治療，加強母體對妊娠產物的容受性從而使其得到精良的妊娠了局，成效明顯，躋身海內領先程度。本刊特約張建平傳授構造了“免疫與流產專題。摘要：存在于外周血與子宮內膜層面的天然殺傷細胞(nk細

3、胞)在妊娠免疫機制內里起著緊張的調治作用，與復發(fā)性天然流產(rsa)中母胎免疫免疫紊亂機制相干。母胎界面存在種種差異的布局，促使其上差異成效的nk細胞亞群直接作用于滋養(yǎng)細胞。rsa婦女妊娠前后nk細胞數(shù)目和/或活性的變革不停是臨床研究的熱門。本文對nk細胞成效和導致rsa的大概機制舉行回首和綜述，總結如今已得到的對外周血nk細胞和子宮nk細胞的研究希望，以及針對nk細胞紊亂的免疫治療，探究rsa的免疫學機制以及以后可行的治療標的目的。abstrat：thenaturalkiller(nk)ellsinperipheralbldandendetriallayershavebeenassiated

4、iththeaintenanefpregnanyiunlgialintlerane.andtheregulatinrlesfnkellsarerevieedinrelatintaternal-fetalinterfaeiunedysfuntininreurrentspntaneusabrtins(rsa).theplaentahasaplexanatialstrutureanddifferentsubsetsfnkellsithvariusfuntinandiretlyinteratithtrphblasts.thealteratinsinnkellnubersand/rativityinen

5、ithrsabefreandafterneptinarearitiallinialnern.ehaverevieedartilesabutnkells從上世紀edaar提出胎兒是特別的同種異基因移植物以來，隨著生殖免疫學研究的希望，妊娠被視為一個奇特的半同種移植歷程。在母體免疫成效正常時，免疫體系既庇護母胎不受外來微生物的侵占，又維持針對宮內胚胎移植物的免疫耐受。這種母胎免疫干系的平衡表示為免疫排擠反響的削弱和免疫庇護作用的加強。一旦母胎界面免疫耐受出現(xiàn)紊亂，那么會導致不良妊娠了局，最常見的表示就是天然流產的產生。復發(fā)性天然流產(reurrentspntaneusabrtin，rsa)是指一連

6、產生兩次或兩次以上的天然流產，病因龐大，約有50%病因不明，而顛末近20年的生長，漸漸明白所謂緣故原由不明天然流產80%以上都與免疫因素相干1。天然殺傷細胞(naturalkillerell，nk細胞)屬于淋巴細胞譜系的細胞群，也稱大顆粒淋巴細胞。nk細胞具有細胞毒性效應，無需抗原預先致敏就能自覺殺傷靶細胞。nk細胞重要漫衍于外周血，占外周血淋巴細胞數(shù)目的10%15%，可以隨血循周游走至各構造發(fā)揮效應，由于剖解布局和局部受體等影響大概使其在靶器官聚攏定位而發(fā)揮作用2。非妊娠時期子宮nk細胞數(shù)目隨月經(jīng)周期的差異階段而變革。在增殖期數(shù)目很少，排卵后敏捷增長，排泄晚期達岑嶺。妊娠后，子宮細胞(ute

7、rinenkell，unk細胞)將一連存在于孕早期蛻膜中，尤其在底蛻膜上含量最為富厚。蒔植期和早孕期間，nk細胞是子宮上最重要的淋巴細胞群體。由于unk細胞可以或許與胎兒滋養(yǎng)細胞直接打仗作用，因此unk細胞的毒性殺傷作用如出現(xiàn)亢進，將大概成為胚胎損傷的致命因素。從aki初次報道開始，nk細胞數(shù)目和成效等狀態(tài)的非常不停被以為是導致rsa的緊張因素3。1nk細胞亞群及其特點1.1外貌標記及分類人類nk細胞漫衍在外周血，種種淋逢迎及源自d34+il-2rb鏈陽性造血干細胞前體的非淋逢迎器官。由于漫衍和作用器官差異，這些nk細胞在成效和表型上都表現(xiàn)出差異。絕大多數(shù)nk細胞表示為缺乏d3因子，但表達d5

8、6抗原。按照d56抗原的密度，分為d56+(d56bright)和d56-(d56di)nk細胞。而是否存在friii大概d16因子又可進一步對nk細胞舉行分類。大多數(shù)外周血nk細胞為d56-d16+，別的為d56+d16-。人類nk細胞大部門(近90%)為d56-，險些不表達nk細胞源性的細胞因子，但卻是抗體依靠細胞毒性反響(ad)、lak反響和天然細胞毒性反響的介導。這些細胞是有用的殺傷細胞，比其他的nk細胞亞群毒性更強。乃至靜止態(tài)的d56-細胞都比d56+細胞具有更大的細胞毒性3-4。女性生殖道(包羅子宮內膜、宮頸和輸卵管)nk細胞重要為d56+d16-d9+d94+。d56+nk細胞被

9、視為nk細胞源性的細胞因子的重要泉源，也是緊張的炎性和調治性亞群5-6。d56+細胞與d56-細胞在成效與表型上完全差異，相較于d56-細胞，d56+細胞排泄的il-10多25倍。多數(shù)的子宮nk細胞為d56+d16-，因此，重要起炎性反響或調治作用。這些細胞是一系列促血管天生因此的緊張排泄器，誘導蛻膜上血管天生7。1.2按捺性受體和激活受體迄今已創(chuàng)造數(shù)10種nk細胞受體，分為按捺性和激活性受體。nk細胞的活化發(fā)揮殺傷成效是由激活和按捺性受體信號的龐大彼此作用操縱，并由細胞因子調治。人類和小鼠的滋養(yǎng)細胞中都不具備h-ii類分子，h-i類分子也是限定性表達。高度多態(tài)性的人類白細胞抗原i類分子hla

10、-a和hla-b在絨毛和絨毛外滋養(yǎng)細胞上都不表達。但是侵入子宮生長的絨毛外滋養(yǎng)細胞(evt)上卻表達hla-。evt細胞也表達非經(jīng)典性的h-i類分子，好比hla-g和hla-e。侵入生長的滋養(yǎng)細胞上父系hla-分子的出現(xiàn)，使得這些細胞大概成為同種異體免疫反響的埋伏打擊目的。但在正常妊娠中hla-和hla-g、hla-e都可以被nk細胞上的h-i特異性按捺受體識別，而免受打擊2。evt細胞可以或許被子宮nk細胞上的多種按捺性受體識別，如kir2dl2/3與kir2dl1，免疫球卵白樣轉錄體2(ilt2)和d94/nkg2a等，這些受體也別離是hla-，hla-g和hla-e的特異性受體，構成差異

11、的hla/kir配對，并影響nk細胞的排泄成效。差異的hla/kir配對作用，維持了unk細胞的活化程度平衡。缺乏按捺性受體信號時，nk細胞的活化增長;而按捺性受體過多，導致按捺性信號占主體時，子宮nk細胞會表示出低反響性，以致胎盤形成不良，引發(fā)流產。不明緣故原由rsa婦女h-i特異性按捺受體表達受限，胎兒表達按捺性kirs也更少，導致胎兒滋養(yǎng)細胞被unk識別而受到損傷8。激活性受體是比年研究的結果，分屬于h型和非h型。前者一樣平常與相對應的按捺性受體彼此交聯(lián)，通報活化激活信號。rsa患者在體內h-i按捺性受體表達受限同時，h-i特異性活化受體基因數(shù)目增長。這意味著子宮nk細胞擔當?shù)礁嗟幕罨?/p>

12、信號，釀成高反響性，也有大概發(fā)揮殺傷細胞作用8。nk細胞受體含有殺傷細胞免疫球卵白樣受體(kir)可以或許識別表達在靶細胞上的hla-的特異性等位基因。這些kir具備多態(tài)性。kir位點的基因變革會影響其對付rsa的易感性。同一婦女的蛻膜和外周血nk細胞上的kir表達存在表型差異9。因此，蛻膜和外周血nk細胞上的kir表達必需別離舉行探究。rsa婦女的蛻膜nk細胞上創(chuàng)造白一組限定性kir家屬按捺性受體(inhkir)。很多蛻膜nk細胞缺乏對胎兒kla-抗原特異的inhkirs。因此，rsa婦女體內母體限定性inhkir與缺乏母體inhkir的胎兒hla-抗原決定基無法樂成匹配，不克不及開釋信號按

13、捺nk細胞活化，庇護胚胎。淘汰inhkirs的配體能低落由激活受體介導的nk細胞活化的閾值，因此大概部門說明rsa的發(fā)病機制8。2外周血淋巴細胞綜前所述，外周血nk細胞(pnk)與子宮nk細胞(unk)在外貌標記、受體表達及受體基因調控等方面均存在差異。外周血nk細胞研究由于取樣相對便捷，而且可以恒久追蹤，如今大部門的研究及文章均以pnk細胞為重要研究工具。2.1外周血nk細胞程度按照研究資料表現(xiàn)，無論在rsa患者或正常比擬婦女中，妊娠前后外周血nk細胞程度并沒有顯著改變1。詳細闡發(fā)到nk細胞亞群，相較于非妊娠婦女，d56+/16+nk細胞在妊娠婦女中顯著落調10。37.3%的rsa患者外周血

14、d56+nk細胞表示為輕到中度升高(幅度12%18%)，14.7%為明顯升高(18%)。nk細胞增長程度12%的患者，通常可以維持妊娠至足月10-11。在rsa患者中，落調nk細胞程度每每可以或許改進妊娠了局。rsa患者d56+nk細胞表達的d69也比正常比擬婦女顯著升高12。外周血高程度的nk細胞也意味著下次不伴染色體核型非常的妊娠大概產生生化妊娠或天然流產13。舉行概率盤算，妊娠婦女(去除供卵，或擔當isi治療，未顛末ivig治療，也不是多胎妊娠)d56+細胞程度升高預示下次非染色體非常的妊娠大概產生流產，其特異性為87%，陽性猜測值也到達78%。該項查驗的特異性在不孕和rsa患者中都相稱

15、高，而在rsa患者中，敏感性更到達86%。yaada等14報道接納外周血d56+nk細胞的比例作為染色體正常妊娠產生生化妊娠和天然流產的猜測指標(截點選擇d56+16.4%)。此中產生生化妊娠和天然流產的相對風險比為4.9。查抄d56nk細胞比例變革有助于有rsa婦女孕期監(jiān)測;nk細胞程度變革能猜測病理妊娠了局。以后，還必要更深化的研究進步敏感性和陽性猜測值?；颊叩倪x擇指標，nk細胞亞群的丈量，新的查抄指標，研究舉行的機遇和闡發(fā)本領都必要舉行更進一步考量。2.2nk細胞毒性(活性)很多研究nk細胞毒性和妊娠了局的文章已經(jīng)頒發(fā)。孕前高程度外周血nk細胞毒性與rsa婦女再次妊娠產生流產相干。胚胎染

16、色體正常而產生流產的婦女，其孕前nk細胞活性已經(jīng)顯著比那些之后可以或許樂成妊娠的婦女高得多2，14。nk細胞毒性增長與il-2升高相干;nk細胞毒性和il-2的同時增長大概是產生rsa的傷害因素17。a2v-atp酶在pb外貌表達，調治細胞外情況，促進nk細胞毒性大概細胞因子表達18。rsa患者體內，d56+nk細胞上的nkp46，nkp44，nkp30的表達和a2v-atp酶都比d56-nk細胞上明顯上調19。這項研究表現(xiàn)了rsa患者體內nk細胞毒性和細胞因子產物的失控狀態(tài)。流式細胞闡發(fā)nk細胞毒性，正確可靠，可以或許對患者樣本舉行查抄。有研究表現(xiàn)，外周血nk細胞活性與d56+/16+，d5

17、6+/16-或d3+/56+淋巴細胞亞群的計數(shù)和比例不相干。因此，nk細胞毒性查抄和外周血nk細胞數(shù)目代表了nk細胞作用的差異方面，二者并不相干聯(lián)20。對外周血nk細胞的種種查抄闡發(fā)為rsa的診斷提供幫助。對nk細胞的免疫調治也大概成為有用的治療方法。2.3對nk細胞的免疫治療由于研究條件的限定，針對nk細胞非常舉行的免疫治療，療效不雅察和機制研究仍舊會合于外周血nk細胞的不雅察。在因nk細胞缺陷而導致rsa的小鼠模子上，腹腔注射ivig后，小鼠可以或許樂成臨盆。dr.sher等也報道ivig可以或許顯著按捺nk細胞活性。一些日本的研究者在不明緣故原由rsa患者利用ivig后，創(chuàng)造ivig通過

18、增長外周血nk細胞中d94的表達發(fā)揮對胚胎的庇護作用21。larkda對3個公然頒發(fā)臨床隨機比擬實行結果舉行了eta闡發(fā)，創(chuàng)造利用免疫球卵白治療可進步活胎消費率，并有統(tǒng)計學意義。而對別的兩個行列比擬研究的eta闡發(fā)也有同樣結果。從而在更普及的層面上對關于免疫球卵白治療的結果舉行了確認。但是由于ivig是血源性成品，仍存在著血源性感染疾病的大概。而且由于代價昂貴，臨床利用的范疇并不大。因此，研究職員也在不竭探求可以交換ivig舉行治療的新藥物。脂肪乳劑(intralipid)可以或許活化免疫體系。動物和人類試驗都證明靜脈注射脂肪乳可以或許增長蒔植樂成率并能維持妊娠。russevrg等22創(chuàng)造利用

19、20%intralipid(靜脈內用脂肪乳劑)可以或許在體外樂成按捺重復生養(yǎng)失敗的婦女的外周非常nk細胞的細胞毒性作用。脂肪乳劑代價自制，由于不是血成品，利用相對寧靜。假設脂肪乳劑的治療結果可以得到末了的必定，將會在臨床得到更普及應用。恩利(enbrel)為腫瘤壞死因子tnf受體，是一種新型的重組卵白藥物，最初的順應癥是類風濕樞紐炎。它重要的作用機制是按捺由活化nk細胞排泄的內膜毒性因子tnf-a。比來有研究表現(xiàn)enbrel在阻斷tnf-a開釋的同時還可以滅活活性nk細胞23。假設以后的研究可以或許得到證明，那么enbrel將大概交換ivig對升高的毒性nk細胞程度舉行治療。已經(jīng)有部門試驗證明

20、enbrel確著實治療復發(fā)性天然流產中發(fā)揮作用。3子宮nk細胞妊娠時，nk細胞在母胎界面大量聚攏。蒔植期和早孕期間，nk細胞是子宮上最重要的淋巴細胞群體。子宮nk細胞能直接與胚胎滋養(yǎng)細胞作用，因此，如今對付子宮nk細胞的研究也越來越深化。3.1unk細胞泉源蛻膜上的d56+d16-nk細胞的泉源尚不明晰，但由于它們同血液中少量無顆粒性d56+nk細胞群精細接洽，一種推斷以為血液內的nk細胞游走進入子宮增殖，分化。但d56+子宮nk細胞與d56+外周血nk細胞并不雷同，由于二者在d9，d103和kir的表達上差異。外周血d56+d16-nk細胞由于表達l選擇素(d62l)和受體xr4可以或許與蛻

21、膜上的絨毛外滋養(yǎng)細胞上的配體xl12作用，而被召募到內膜和蛻膜24。子宮nk細胞(d56+)的召募和增長并不依靠必要蒔植的胚胎的出現(xiàn)，它是被激素操縱的(雌激素和/或孕激素)25。比來有報道，蛻膜基質細胞產生tgf-b可以或許將d56-d16+nk細胞轉化為d56+d16-nk細胞，這意味著構造存在特異性終末分化選擇25。這大概是個可逆性的轉化歷程。但是體外試驗顯然是個相稱龐大的歷程，而且無法模擬體內的召募歷程。3.2unk成效妊娠時(無論正?；蛄鳟a)母胎界面出現(xiàn)的大量unk細胞聚攏，有來由以為unk細胞并不但僅發(fā)揮細胞毒性作用，更大概是維持妊娠的一個緊張因素。妊娠的產生，必要提供一個富足的需氧

22、情況滿意胎盤的形成，早期胚胎生長和胎兒發(fā)育。這在進化上表示為母體螺旋小動脈的重構。正常的血管平滑肌彈性布局變化為螺旋小動脈管腔更大，壁更薄，阻力最小的可擴張的布局。妊娠期間子宮nk細胞的成效就是支持子宮螺旋動脈的重構，通過調治滋養(yǎng)細胞侵入生長而促使胎盤形成27。人類中早孕期間，子宮nk細胞占蛻膜免疫細胞的70%擺布。這些子宮nk細胞具備d56+d16-的細胞表型標記物，而外周血中95%的nk細胞為d56-d16+，僅有5%表示為d56+d16-。外周血中的d16-nk細胞表示出猛烈的細胞毒性，而d56+nk細胞那么是低毒性效應，而且可以排泄種種細胞因子。ifn-是子宮nk細胞排泄的緊張細胞因子

23、，促使血管重構，以及正常內膜的蛻膜化變革28。子宮nk細胞還排泄其他幾種緊張的血管天生因子，比方血管內皮生長因子(vegf)，血管卵白-2和胎盤生長因子(pigf)29。子宮nk細胞還能調治滋養(yǎng)細胞侵入生長。子宮nk細胞至少在成效上可以部門促進胎盤形成，對維持妊娠起正面影響。與活化的外周血nk細胞一樣，子宮nk細胞也能表達細胞毒性受體，并具有溶解靶細胞的本領，但是正常妊娠中表示為低毒性和血管天生活性。因此有研究者以為正是由于unk細胞表示出了強盛的血管天生活性，因此不表示其毒性殺傷作用30。固然這種機制尚不明白，但是一旦內情況改變大概產生炎癥反響，子宮nk細胞大概從庇護性作用轉化為毒性殺傷作用

24、。比來的報道都表現(xiàn)rsa患者的發(fā)病機制確實與毒性unk細胞的作用相干。與選擇性人工流產的患者比擬，rsa婦女在蒔植位點上創(chuàng)造白更高比例的非常胎盤損傷。對終極自覺流產的患者舉行免疫病理學查抄，創(chuàng)造胎盤蒔植位點上存在顯著升高的d57+nk細胞(29.6%)，細胞滋養(yǎng)細胞腐蝕深度不敷(54.1%)，合體滋養(yǎng)細胞形成不全(44.1%)，蛻膜血管血栓形成(33.9%)31。這一發(fā)顯著示由于缺乏細胞間信息傳導，改變了正常的蒔植歷程，誘發(fā)了胚胎殞命，導致了流產的產生32。對rsa患者子宮內膜和蛻膜舉行免疫組化研究，仍舊存在必然的范圍性。在nk細胞闡發(fā)上存在種種差異的意見。每一組研究中，對nk細胞群體，標記物

25、的選擇，調控方法都各不雷同。利用d57單克隆抗體舉行研究，創(chuàng)造蛻膜上nk細胞增長;接納d56就不會創(chuàng)造有任何變革33。這種差異大概是由于選擇病例的指征差異，樣本網(wǎng)羅的機遇無法把握，黃體成效不全出現(xiàn)的影響，nk細胞亞群和標記物選擇不克不及同一等造成34。4結論正常妊娠的維持是母胎免疫耐受的結果，不明緣故原由rsa患者是免疫耐受機制被粉碎的結果，nk細胞正是這種免疫病理損傷的部門緣故原由。由于外貌標記物、受體和基因調控的差異，對rsa患者存在影響的是外周血nk細胞和子宮nk細胞。外周血nk細胞的數(shù)目/比例和毒性代表了nk細胞作用的差異方面，因此對付rsa患者舉行nk細胞數(shù)目/比例和毒性查抄可以或許

26、對診斷和治療提供幫助。母胎界面的unk細胞大量聚攏，直接作用于胎兒滋養(yǎng)細胞，因此在這種免疫損傷內里發(fā)揮直接作用。unk細胞與外周血nk同樣具備細胞毒性，但其在未被活化時具有的血管生樂成能對維持妊娠的起緊張作用，一旦被激活那么才發(fā)揮細胞毒性，成為胚胎損傷流產產生的直接緣故原由。但是對unk細胞舉行構造學查抄時仍舊存在范圍性。以后研究的標的目的仍舊是對nk細胞在導致rsa免疫病理機制的繼承研究，并探究更可行的治療要領。【參考文獻】kak-kij，gilan-sahsa.linialipliatinfnaturalkillerellsandreprdutinj.ajreprdiunl，2022，59

27、(5)：388-400.larkda，hauatg，ngk，etal.tleraneehanissinpregnany：areappraisalftherleflassipaternalhantigensj.ajreprdiunl，2022，63(2)：93-103.kalkuntes，hihester，gtshf，etal.evlutinfnn-yttxiuterinenaturalkillerellsj.ajreprdiunl，2022，59(5)：425-432.hibyse，alkerjj，shaughnessyk，etal.binatinsfaternalkirandfetalhla

28、-genesinfluenetheriskfpreelapsiaandreprdutivesuessj.jexped，2022，200(8)：957-965.rbertsn，ritzj.bilgyandlinialrelevanefhuannaturalkillerellsj.bld，1990，76(12)：2421-2438.brregf，asilaani，arusinaai，etal.thed94/nkg2failyfreeptrs：frleulesandellstlinialrelevanej.iunlres，2022，35(3)：263-278.rangejs，ballaszk.nat

29、uralkillerellsinhuanhealthanddiseasej.liniunl，2022，118(1)：1-10.rileyjk，ykyaa.nkelltleraneandtheaternal-fetalinterfaej.ajreprdiunl，2022，59(5)：371-387.gilan-sahsa，duhateaubk，aslaksnj，etal.naturalkiller(nk)ellsubsetsandnkellyttxiityinenithhistriesfreurrentspntaneusabrtinsj.ajreprdiunl，1999，41(1)：99-105

30、.beerae，kakjy，ruizje.iunphentypiprfilesfperipheralbldlyphytesinenithreurrentpregnanylssesandininfertileenithultiplefailedinvitrfertilizatinylesj.ajreprdiunl，1996，35(4)：376-382.avrilt，ihanns，brandd，etal.huanhriarinaellresistanetnaturalkillerlysisduetdefetivetriggeringfnaturalkillerellsj.bilreprd，2022

31、，69(2)：627-633.disinen，ernipl，depapan，etal.antiphsphlipidantibdiesaffettrphblastgnadtrpinseretinandinvasivenessbybindingdiretlyandthrughadheredbeta2-glyprteinij.arthritisrheu，2000，43(1)：140-150.hlesa，lip，petersdrfe，etal.struturalstudiesfallelidiversityfthehlassihlgi-b，astress-induibleligandfrtheativ

32、atingiunreeptrnkg2dj.jiunl，2002，169(3)：1395-1400.yaadah，rikaa，kateh，etal.pre-neptinalnaturalkillerellativityandperentageaspreditrsfbiheialpregnanyandspntaneusabrtinithnralhrsekarytypej.ajreprdiunl，2022，50(4)：351-354.ihuvi，kanavarsp，athanassiuv，etal.fratinftheperipheralbldnentratinfd56+/d16-/d3-ellsi

33、nttalnaturalkillerellsasanindiatinffertilityandinfertilityj.fertilsteril，2022，80(suppl2)：691-697.ntrivalasei，kak-kijy，gilan-sahsa，etal.statusfperipheralbldnaturalkillerellsinenithreurrentspntaneusabrtinsandinfertilityfunknnaetilgyj.hureprd，2001，16(5)：855-861.hadinedushanh，irahadian，aflatuniana.inrea

34、sednaturalkillerellyttxiityandil-2prdutininreurrentspntaneusabrtinj.ajreprdiunl，2022，58(5)：409-414.agaraln，ghshr，jaina，etal.elevatedperipheralnaturalkillerellandinfertilityj.ajreprdiunl，2022，56(1)：77-78.perriner，diuzig，perrine，etal.highlevelsfperipheralbldnkellsinensufferingfrreurrentspntaneusabrtin

35、arerevertedfrhigh-dseintravenusiunglbulinsj.ajreprdiunl，2022，55(3)：232-239.shakhark，ben-eliyahus，leenthalr，etal.differenesinnuberandativityfperipheralnaturalkillerellsinpriaryversussendaryreurrentisarriagej.fertilsteril，2022，80(2)：368-375.shiadas，takeda，nishihiraj，etal.ahighdsefintravenusiunglbulini

36、nreasesd94expressinnnaturalkillerellsinenithreurrentspntaneusabrtinj.ajreprdiunl2022，62(5)：301-307.russevrg，aaib，ngs，etal.duratinfintralipid?蒺ssuppressiveeffetnnkell?蒺sfuntinalativityj.ajreprdiunl，2022，60(3)：258-263.jerzak，knitek，rzekj，etal.sildenafilitratedereasednaturalkillerellativityandenhanedha

37、nefsuessfulpregnanyinenithahistryfreurrentisarriagej.fertilsteril，2022，90(5)：1848-1853.keskindb，allands，rybalvb，etal.tgfbetaprtesnversinfd16+peripheralbldnkellsintd16-nkellsithsiilaritiestdeidualnkellsj.prnatlaadsiusa，2022，104(9)：3378-3383.sentanl，eadssk，irar，etal.reruitentfuterinenkells：indutinfxhekineligands10and11inhuan