活性氧與腫瘤研究進展

1、學號：20145071235基因組學論文學 院 生命科學學院 專 業(yè) 生物科學 年 級 生科2班 姓 名 方海燕 論文題目 活性氧與腫瘤研究進展 指導教師 陳磊 職稱 講師 2017 年 5 月 3 日目 錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc481595595 【摘要】 PAGEREF _Toc481595595 h 3 HYPERLINK l _Toc481595596 Abstract PAGEREF _Toc481595596 h 3 HYPERLINK l _Toc481595597 Keywords: PAGEREF _Toc481595597 h 4

2、 HYPERLINK l _Toc481595598 1概述 PAGEREF _Toc481595598 h 4 HYPERLINK l _Toc481595599 2腫瘤患者氧化還原狀態(tài)改變 PAGEREF _Toc481595599 h 4 HYPERLINK l _Toc481595600 3腫瘤患者ROS增多機制 PAGEREF _Toc481595600 h 5 HYPERLINK l _Toc481595601 3.1遺傳分子生物學改變 PAGEREF _Toc481595601 h 5 HYPERLINK l _Toc481595602 3.2能量代謝改變 PAGEREF _To

3、c481595602 h 5 HYPERLINK l _Toc481595603 3.3炎性因子參與 PAGEREF _Toc481595603 h 5 HYPERLINK l _Toc481595604 3.4杭腫瘤藥物使用 PAGEREF _Toc481595604 h 5 HYPERLINK l _Toc481595605 4 ROS與腫瘤生物學特性關(guān)系 PAGEREF _Toc481595605 h 5 HYPERLINK l _Toc481595606 4. 1與腫瘤形成研究發(fā)現(xiàn) PAGEREF _Toc481595606 h 5 HYPERLINK l _Toc481595607

4、4.1.1脂質(zhì)過氧化生物膜磷脂中的多不飽和脂肪酸 PAGEREF _Toc481595607 h 5 HYPERLINK l _Toc481595608 4.1.2 DNA損傷ROS通過誘導核DNA ( nDNA ) PAGEREF _Toc481595608 h 6 HYPERLINK l _Toc481595609 4.1.3蛋白質(zhì)破壞 PAGEREF _Toc481595609 h 6 HYPERLINK l _Toc481595610 4.2 ROS與腫瘤轉(zhuǎn)移 PAGEREF _Toc481595610 h 6 HYPERLINK l _Toc481595611 5 ROS與腫瘤治療

5、PAGEREF _Toc481595611 h 6 HYPERLINK l _Toc481595612 6結(jié)語 PAGEREF _Toc481595612 h 7 HYPERLINK l _Toc481595613 參考文獻 PAGEREF _Toc481595613 h 7活性氧與腫瘤研究進展姓名：方海燕 學號：20145071235學院：生命科學學院 指導老師：陳磊 職稱：講師【摘要】目的：探討活性氧與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療之間的關(guān)系。方法：應用 和 期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)，以“活性氧和腫瘤”為關(guān)鍵詞，檢索的相關(guān)文獻。共檢索到英文文獻條，中文文獻條，納入標準：）活性氧與腫瘤發(fā)生；）活性氧與

6、腫瘤轉(zhuǎn)移；）活性氧與腫瘤治療。根據(jù)納入的標準，最后分析文獻篇。結(jié)果：腫瘤患者體內(nèi)氧化還原失衡，表現(xiàn)為氧化應激水平增高，國內(nèi)外在胃腸道腫瘤、舌癌和乳腺癌等的研究中均發(fā)現(xiàn)了氧化應激狀態(tài)改變。腫瘤患者 活 性 氧 增 多 的 機 制 主 要 集 中 在 如 下 幾 個 方 面：）遺 傳 分 子 生 物 學 的 改 變，包 括 轉(zhuǎn) 入 因 子及其抑制蛋白 、途徑的相關(guān)突變，癌基因蛋白（比如 、 和 ）的過度表達，抑癌基因（如）的沉默；）腫瘤細胞處于高代謝狀態(tài)，患者正常營養(yǎng)素攝取減少，引起活性氧的堆積；）免疫系統(tǒng)非特異性的慢性激活，產(chǎn)生過多的前炎性因子；）抗腫瘤藥物特別是多柔比星和順鉑等的使用。活性氧與

7、腫瘤生物學特性密切相關(guān)。一方面，它通過脂質(zhì)過氧化、 損傷和蛋白質(zhì)破壞等參與腫瘤的形成；另一方面，活性氧也參與腫瘤的轉(zhuǎn)移，這不僅表現(xiàn)在其清除劑可以降低細胞轉(zhuǎn)移能力，也包括其可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞遷移和侵襲；再者，活性氧和轉(zhuǎn)錄因子 相互作用可以誘導上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生?；钚匝醯淖饔门c其濃度有關(guān)，高濃度的活性氧可能導致細胞凋亡，而低濃度可致細胞增殖和癌變，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)許多抗腫瘤藥物通過增加細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生來誘導腫瘤細胞凋亡，如乙烷硒啉、三氧化二砷、順鉑、柔紅霉素和 等。結(jié)論：活性氧不僅影響腫瘤的生物學特性，而且與腫瘤的治療有密切關(guān)系，尋找合適的活性氧濃度，將為腫瘤的防治提供幫助?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤；活

8、性氧；治療；綜述文獻。Abstract：OBJECTIVE; To discuss the relationship between reactive oxygen species (ROS) and tumor, including the development，metastasis and treatment of tumor. METHODS; Using reactive oxygen species and tumor as key words to trace related papers from January 2000 to June 2013 in the databas

9、e system of PubMed and CNKI. Thirty-nine literatures were finally selected according to the inclusion criteria as follows; 1) reactive oxygen species and development of tumor;2) reactive oxygen species and metastasis of tumor; 3)reactive oxygen species and treatment of tumor. RESULTS; Tumor patients

10、 suffered from redox imbalance, manifesting as increasing of the oxidative stress level. Domestic and foreign studies of gastrointestinal tumor tonguc carcinoma brcast cancer all found the change of oxidative stress level. The main mechanisms why reactive oxygen species (ROS) arc ample in tumor pati

11、ents arc as follows:1) the change of genetic molecularbiology, including relative mutations of transcription factor Nrf2，its inhibitor protein Kcapl and in RAS pathway, overexpression of oncogene protein(such as Raf, Mos, MEK and Myc) and silence of tumor suppressor gene(such as p53);2) tumor cells

12、arc in high metabolic state, thus patients obtain inadequate nutrition and result to the accumulation of ROS;3) chronic and nonspecific activation of immune system gives birth to abundant prion flam matory cytokines;1)the use ofantitumor drugs, especially doxorubicin and cisplatin. ROS arc closely r

13、elated to tumor biological characteristics. On the one hand ROS involved in the development of tumor by mechanisms of lipid peroxidation, DNA damage and protein injury. On the other hand they also participated in the metastasis of tumor. For instance，its scavenger could decrease the metastasis of tu

14、mor. Besides, ROS can regulate migration and invasion of tumor. Whats more, the interaction of ROS and transcription factor Snail can induce the production of epithelial mesenchymal transition (EM丁).It is noticeable that the action of ROS is related to their concentration, In other words, high conce

15、ntration may lead to cell apoptosis, while low one can induce cell proliferation and carcinogenesis. Many antincoplastic drugs killed tumor cells by facilitating the production of ROS, uch as ethasclen,arsenic trioxide,cisplatin,rubidomycin and 5-FU. CONCLUSIONS; ROS not only affects biological prop

16、erties of tumor, but exists intimate relationship with tumor therapy. Seeking appropriate ROS concentration offers prodigious help for prevention and treatment of tumor.Keywords: ncoplasms; reactive oxygen specics; therapy; revicw literature腫瘤是臨床的常見病與多發(fā)病，嚴重威脅著人類的健康。目前，致力于腫瘤防治的研究很多，學者們發(fā)現(xiàn)，自由基與腫瘤之間的關(guān)系密

17、切，特別是活性氧(reactive oxygen species, ROS)。隨著現(xiàn)代科學技術(shù)的發(fā)展，學者們突破了自由基測定的屏障，從分子水平觀察半衰期極短ROS在生物細胞內(nèi)的變化情況。同時，逐步研究發(fā)現(xiàn)，ROS不僅與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，還和腫瘤的治療有著密切聯(lián)系。1概述ROS形式多樣，有自氧化過程形成的單電子態(tài)，如超氧陰離子(superoxide anion, O2 )，也有雙電子還原狀態(tài)，如過氧化氫(hydrogen peroxide, H2O2)，三電子態(tài)，如輕自由基(hydroxyl radical, HO )，亦有初級激發(fā)態(tài)，如單線態(tài)氧(ringlet oxygen)等。正常生物體

18、在新陳代謝過程中，不斷生成ROS，與此同時，對抗ROS的機制也孕育而生，它們相互作用，維持機體氧化與抗氧化的一個相對平衡狀態(tài)。這些對抗ROS的物質(zhì)包括2大類:一類是抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶( cata-1ase, CAT)和谷膚甘膚過如維生素A、維生素C和還原型谷膚甘膚(reduced glutathione，USH)等1。2腫瘤患者氧化還原狀態(tài)改變 研究顯示，腫瘤患者處于一個低抗氧化狀態(tài)，并且氧化應激水平增高團。張眾等2采用紫外分光光度儀檢測胃腸道腫瘤患者血清中氧、總抗氧化能力SOD和CAT的水平，結(jié)果與對照組比較，胃癌、腸

19、癌組血清中O活力明顯升高(PG0. 05 ) ; T-AOC SOD, UPX和CAT明顯降低PGO.05)。提示胃腸道腫瘤患者體內(nèi)ROS成分增高，抗氧化水平降低，氧化還原狀態(tài)的失衡可能參與胃腸道腫瘤的發(fā)生。Sharma等Cn7研究發(fā)現(xiàn)，治療前舌癌患者的脂質(zhì)過氧化水平明顯高于對照組(P=0. 001),而谷膚甘膚、UPX 、SOD、維生素C和維生素E水平明顯下降。這項研究表明，氧化應激在舌癌的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。Kumaraguruparan等.2也探討了乳腺癌組織氧化應激反應指標的變化，發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織與癌旁組織相比，活性氧與丙二醛的含量明顯升高(PGO. 05)，谷膚甘膚含量、谷膚甘膚

20、過氧化物酶活性以及超氧歧化酶活性也明顯升高(PGO. 05)。由此可看出，乳腺癌組織處于較強的氧化應激狀態(tài)，其抗氧化能力也明顯增強。3腫瘤患者ROS增多機制3.1遺傳分子生物學改變 遺傳學的改變直接或間接影響ROS。有研究提示，轉(zhuǎn)錄因子Nrf2通過調(diào)節(jié)抗氧化酶來抑制ROS的產(chǎn)生，在腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)Nrf2和其抑制蛋白Keapl存在基因突變Col。另一途是Ras途徑，腫瘤患者Ras的活化存在點突變，Rai等川指出突變的RAS導致ROS水平升高，進而引起DNA損傷和轉(zhuǎn)化。癌基因蛋白過度表達(包括Raf Mos MEK和Myc等)和抑癌基因沉默(如p53)也將導致ROS的增多。3.2能量代謝改變 腫瘤

21、細胞具有很高的代謝率，患者往往伴隨有厭食、惡心和嘔吐等癥狀，這些癥狀的發(fā)生妨礙了正常營養(yǎng)素如糖、蛋白質(zhì)和維生素等的攝取，導致營養(yǎng)缺乏，引起體內(nèi)ROS的堆積。這些堆積的ROS能夠在腫瘤患者中達到新的氧化還原平衡狀態(tài)，避免腫瘤細胞的破壞。3.3炎性因子參與腫瘤患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)非特異性的慢性激活，產(chǎn)生過多的前炎性因子，這些前炎性因子可以增加ROS的產(chǎn)生3。3.4杭腫瘤藥物使用抗腫瘤藥物特別是多柔比星和順鉑等，這些藥物能產(chǎn)生過多的ROS，因而導致氧化應激。4 ROS與腫瘤生物學特性關(guān)系4. 1與腫瘤形成研究發(fā)現(xiàn)自由基一ROS通過以下的氧化過程參與腫瘤形成44.1.1脂質(zhì)過氧化生物膜磷脂中的多不飽和脂肪

22、酸因含多個雙鍵而化學性質(zhì)活潑，容易受到ROS的攻擊而發(fā)生脂類氧化反應。經(jīng)過自由基連鎖反應，形成一系列脂質(zhì)中間產(chǎn)物及終產(chǎn)物，如脂氧自由基、脂過氧自由基、氫過氧化脂、丙二醛及4-輕基烯醛等，進而改變生物細胞的功能5。4.1.2 DNA損傷ROS通過誘導核DNA ( nDNA )單鏈或者雙鏈的斷裂或交聯(lián)，引起A吟、pw A/及脫氧核糖發(fā)生nDNA突變。另一方面，線粒體DNA ( mtD-NA)也會受到R()S的攻擊，影響氧化磷酸化過程。目前，腫瘤細胞內(nèi)mtDNA突變的位點、程度及機制尚不清楚，但大部分腫瘤組織如肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌和淋巴瘤等，都發(fā)現(xiàn)mtDNA突變Ciz7。4.1.3蛋白質(zhì)

23、破壞ROS能攻擊蛋白質(zhì)形成撥基衍生物，后者能夠改變蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)，導致蛋白質(zhì)部分或全部伸展，尤其易于形成潛在有害交聯(lián)物。嚴重的氧化應激亦可誘導二硫鍵介導的蛋白交聯(lián)、蛋白質(zhì)過氧化物、脂質(zhì)過氧化物及糖基化產(chǎn)物之間加合物的形成，并且能夠進一步抑制20S和26S多催化活性蛋白酶，這必將引起生化改變，對生物學功能也將產(chǎn)生很大的影響。4.2 ROS與腫瘤轉(zhuǎn)移ROS參與腫瘤的產(chǎn)生己被肯定，越來越多的學者將目光轉(zhuǎn)移到另一領域，發(fā)現(xiàn)ROS在腫瘤轉(zhuǎn)移方面也發(fā)揮著非常重要的作用。Ishikawa6研究發(fā)現(xiàn)，細胞線粒體DNA損傷將會導致線粒體復合體I的功能低下，產(chǎn)生ROS增多，此種腫瘤細胞具有高轉(zhuǎn)移能力，ROS清除劑

24、可降低細胞轉(zhuǎn)移能力;如果采用胞質(zhì)融合技術(shù)將此種DNA突變線粒體轉(zhuǎn)移到低轉(zhuǎn)移潛能的細胞株，可以使細胞株獲得高轉(zhuǎn)移能力。提示線粒體的ROS與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。Hyoudou等7采用小鼠自發(fā)肺轉(zhuǎn)移模型研究發(fā)現(xiàn)，尾靜脈注射SOD和CAT后的小鼠肺部腫瘤轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)明顯減少，再次為ROS促進腫瘤轉(zhuǎn)移提供有力的證據(jù)。 腫瘤細胞遷移和侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移的起始步驟，它涉及生物細胞的一系列變化，包括黏附分子的表達、偽足的形成、細胞骨架的改造、相關(guān)信號通路的活化、降解基膜和細胞外基質(zhì)8。ROS通過增強FAKp130Cas和樁蛋白的磷酸化來調(diào)節(jié)腫瘤細胞的黏附過程C1%7。另外，偽足的成分Nox可以產(chǎn)生ROS，有研究表明，ROS

25、在偽足的功能中充當重要角色Cla7。再者，ROS參與MMPs uPA和組織蛋白酶的異?；罨@些蛋白酶在降解細胞外基質(zhì)和腫瘤遷移過程中發(fā)揮重要的作用。另一研究方向是上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)，它伴隨著多種類型腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移行為15。5 ROS與腫瘤治療 ROS對細胞的作用與其濃度有關(guān)。研究表明，急性、高濃度的ROS能夠損傷DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)，引起細胞凋亡和壞死;中等濃度的ROS引起細胞周期暫時性或永久性阻滯，并可能誘導細胞分化;慢性和低水平的ROS促進細胞有絲分裂與細胞增殖，并且增加基因組不穩(wěn)定性而誘導腫瘤的發(fā)生

26、及進展。這一研究結(jié)論需要引起學者們的重視，腫瘤細胞對于R()S清除效率減低，它們表現(xiàn)出對ROS的敏感性高于正常組織，即ROS對于癌細胞有選擇性殺傷力。利用這一點，通過提高腫瘤細胞內(nèi)的R0S含量，可以起到對腫瘤細胞的損傷和抑制作用，“促氧化療法”的概念也由此產(chǎn)生。目前，許多抗腫瘤藥物通過改變氧化應激水平而誘導腫瘤細胞的凋亡。王立輝等9，研究了以硫氧還蛋白還原酶為靶點的創(chuàng)新抗腫瘤藥物一乙烷硒琳，在不同劑量下對小鼠H22肝癌腫瘤組織中氧化還原狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)USH含量、硫氧還蛋白還原酶和SOD活性的降低以及丙二醛含量的升高，都和腫瘤生長的抑制及乙烷硒琳劑量密切相關(guān)。該項研究結(jié)果提示，乙烷硒琳可能通過

27、誘導氧化應激水平抑制小鼠體內(nèi)H22腫瘤細胞的生長。劉母佩等10研究青蒿素及其衍生物抗腫瘤作用機制，發(fā)現(xiàn)其細胞毒性效應主要與ROS的產(chǎn)生有關(guān)。易靜等11。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞對三氧化二砷、順鉑和柔紅霉素等促凋亡藥物的易感性，與細胞固有ROS水平正相關(guān)，用大黃素等化合物或強制表達Nox質(zhì)粒等手段提高ROS水平，造成重度氧化應激，可以增強白血病和實體瘤細胞對藥物促凋亡的易感性。Afzal等14研究也發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物5-FU和奧沙利鉑的細胞毒性與ROS生成相關(guān)。近幾年人們還在不斷開發(fā)利用ROS誘導腫瘤細胞凋亡的抗腫瘤新藥。6結(jié)語綜上所述，腫瘤患者體內(nèi)存在氧化還原失衡，表現(xiàn)出ROS水平的升高和抗氧化酶活性

28、的降低。ROS通過脂質(zhì)過氧化、DNA損傷和蛋白質(zhì)破壞等過程介入腫瘤的形成，并且在腫瘤的轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要的作用。同時還與腫瘤的治療密切相關(guān)，并由此形成了“促氧化療法”的概念。ROS對于細胞的作用具有濃度相關(guān)性，高濃度可以誘導細胞凋亡，而低濃度會促進細胞增殖，甚至癌變。目前，人們不斷地在開發(fā)利用ROS誘導腫瘤細胞凋亡的新藥，但是如何掌握ROS的濃度，如何調(diào)節(jié)機體抗氧化酶的活性，使抗腫瘤藥物的療效最佳，同時毒副作用最小，依然是一個棘手的問題。期望以后能夠?qū)ふ倚碌耐黄瓶?，積極利用ROS有利的一面，為腫瘤防治提供新的方向。參考文獻1 孫士勇，韓銳.活性氧與腫瘤發(fā)生J7.國外醫(yī)學腫瘤學分冊，1990，17

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