甾體激素行業(yè)市場及產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀分析

1、甾體激素行業(yè)市場及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀分析各位領(lǐng)導(dǎo)、同事：大家下午好！今天我想就之前了解過的甾體激素類藥物的市場及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀并結(jié)合上個月參加的甾體激素原料及中間體產(chǎn)業(yè)與市場論壇了解的信息向大家做個匯報和交流。對于甾體類藥物，我們之前調(diào)研過其中間體雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，但是就我個人而言，對于這個領(lǐng)域相對比較陌生。通過參加此次行業(yè)論壇，使我對這個行業(yè)的現(xiàn)狀有了相對比較深刻的認(rèn)識。我想在此拋磚引玉，和大家一起交流學(xué)習(xí)一下。什么是甾體體類藥物物甾體激素藥藥物在防防治疾病病方面發(fā)發(fā)揮著重重要的作作用。包包括醫(yī)藥藥、獸藥藥和農(nóng)藥藥，國外已經(jīng)上上市的甾甾體和激激素類藥藥物共有有4000多種

2、，我我國臨床床常用品品種近百百種包括括劑型和和成鹽藥藥物。甾甾體激素素藥物是是僅次于于抗生素素的第二二大類藥藥物，廣廣泛用于于治療風(fēng)風(fēng)濕性關(guān)關(guān)節(jié)炎、支支氣管哮哮喘、皮皮膚??；也可用用于避孕孕安胎、減減輕女性性更年期期癥狀、減減肥等。 目前前，我國國已經(jīng)把把甾體激激素藥物物新資源源開發(fā)作作為醫(yī)藥藥行業(yè)近近期發(fā)展展的方向向和重點點之一。而而且激素素類原料料藥和中中間體的的出口已已成為我我國原料料藥走向向世界的的重要品品種。然然而我國國在甾體體藥物研研究、生生產(chǎn)和臨臨床研究究方面與與世界先先進國家家相比還還有一定定的差距距，一方方面是甾甾體藥物物合成步步驟多、反反應(yīng)復(fù)雜雜、收率率低、分分離純化化困難

3、；另一方方面，甾甾體藥物物使用的的上游原原料由植植物資源源提取向向微生物物轉(zhuǎn)化是是革命性性的。利利用生物物轉(zhuǎn)化和和化學(xué)合合成相結(jié)結(jié)合的方方法，替替代高污污染、高高成本的的植物原原料，具具有顯著著的經(jīng)濟濟效益和和社會效效益。我國已加工工的甾體體激素產(chǎn)產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)產(chǎn)品有：皂素、雙雙烯、澳澳氏氧化化物、雄雄烯二酮酮、雄烯烯二醇、去去氫表雄雄酮、表表雄酮、單單酯脫溴溴等。甾甾體激素素原料藥藥以資源源為起始始的產(chǎn)業(yè)業(yè)鏈延伸伸，受到到環(huán)保、資資源利用用和政策策門檻的的影響，使使市場對對原料需需求不斷斷增加，原原料和關(guān)關(guān)鍵中間間體價格格多變起起伏。特特別是國國家加強強了環(huán)保保在經(jīng)濟濟發(fā)展中中的重要要作用，對對傳

4、統(tǒng)的的黃姜皂皂素產(chǎn)業(yè)業(yè)提出了了嚴(yán)峻的的挑戰(zhàn)。例如我國湖湖北的十十堰市處處于南水水北調(diào)的的核心水水源區(qū)，一一度被稱稱為“黃黃姜之鄉(xiāng)鄉(xiāng)”，各各縣將黃黃姜作為為支柱產(chǎn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展展，種植植面積曾曾高達660萬畝畝，姜農(nóng)農(nóng)近1000萬人人。由于于黃姜加加工容易易造成環(huán)環(huán)境污染染，很難難達標(biāo)排排放，這這是一個個世界性性技術(shù)難難題，為為了保證證丹江口口庫區(qū)的的水質(zhì)，已已經(jīng)強制制關(guān)閉了了1066家黃姜姜加工廠廠，整治治8000多個排排污口，關(guān)關(guān)停了3329家家“十五五小”企企業(yè)。黃黃姜皂素素產(chǎn)業(yè)發(fā)發(fā)展面臨臨生死存存亡的時時期，提提取皂素素?zé)o污染染、無酸酸化清潔潔生產(chǎn)，副副產(chǎn)品的的綜合利利用等，成成為制約約產(chǎn)業(yè)發(fā)

5、發(fā)展的瓶瓶頸。據(jù)據(jù)粗略估估算，目目前市場場上現(xiàn)存存的皂素素生產(chǎn)保保有量已已經(jīng)從220000多噸銳銳減到5500多多噸。我國對黃姜姜資源開開發(fā)利用用始于550年代代，經(jīng)過過40多多年的發(fā)發(fā)展，我我國甾體體激素藥藥產(chǎn)業(yè)已已初具規(guī)規(guī)模，全全國皂素素、雙烯烯生產(chǎn)企企業(yè)已達達到2000家左右右，大中中型激素素制藥廠廠達1000多家家，已利利用薯蕷蕷皂甙配配基合成成了1000多種種藥物，年年產(chǎn)值超超過600億元，占占醫(yī)藥工工業(yè)總產(chǎn)產(chǎn)值的44%，成成為我國國醫(yī)藥工工業(yè)體系系和中的重重要組成成部分。從從產(chǎn)品結(jié)結(jié)構(gòu)看，我我國已能能生產(chǎn)皮皮質(zhì)激素素、性激激素和蛋蛋白同化化激素三三大藥物物。形成成了以天天津藥業(yè)業(yè)（

6、集團團）股份份有限公公司、浙浙江仙居居藥業(yè)股股份有限限公司為為龍頭的的藥業(yè)集集團，以以湖北芳芳通藥業(yè)業(yè)股份有有限公司司、湖北北丹奧醫(yī)醫(yī)藥化工工有限公公司、江江蘇常州州佳爾科科藥業(yè)集集團有限限公司、湖湖北人福福藥業(yè)股股份有限限公司、河河南利華華制藥有有限公司司、山東東新華制制藥股份份有限公公司、上上海新華華聯(lián)制藥藥有限公公司、揚揚州制藥藥、天津津津津藥藥業(yè)、浙浙江神州州藥業(yè)等等為代表表的甾體體激素藥藥物及甾甾體激素素藥物中中間體生生產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)業(yè)群。我我國已成成為世界界上甾體體激素藥藥物及甾甾體激素素藥物中中間體主主要生產(chǎn)產(chǎn)國和產(chǎn)產(chǎn)品出口口國。目目前，我我國以皂皂素為原原料生產(chǎn)產(chǎn)的甾體體激素藥藥物及

7、其其中間體體已有4400多多個品種種，主要要產(chǎn)品包包括：、皮質(zhì)質(zhì)激素類類：潑尼尼松、氫氫化可的的松、醋醋酸氫化化可的松松、潑尼尼松龍、地地塞米松松、 地地塞米松松磷酸鈉鈉、倍他他米松、甲甲基潑尼尼松龍等等；、孕孕激素：黃體酮酮、單脂脂、177羧羧基黃體體酮、安安宮黃體體酮、醋醋酸甲地地孕酮、炔炔諾酮；、雄雄激素：去氫表表雄酮、睪睪酮、非非那雄胺胺；、激激素中間間體：雙雙烯醇酮酮孕酸脂脂、孕烯烯羧酸內(nèi)內(nèi)脂、妊妊娠烯醇醇酮、119去甲雄雄烯二酮酮 、內(nèi)內(nèi)酰奮、雄雄烯二酮酮、雄烯烯二醇、沃沃氏氧化化物等。 甾體激激素類另另一中間間體DHHEA是是合成米米非司酮酮、屈螺螺酮、醋醋酸阿比比特龍、醋醋酸優(yōu)

8、力力司特等等多種甾甾體激素素藥物的的關(guān)鍵中中間體，其其原料嚴(yán)嚴(yán)重依賴賴來源于于天然產(chǎn)產(chǎn)物薯蕷蕷皂素的的雙烯醇醇酮醋酸酸酯。我我國是生生產(chǎn)薯蕷蕷皂素的的大國，年年產(chǎn)量在在40000噸以以上，占占全球產(chǎn)產(chǎn)量的990%左左右。然然而，環(huán)環(huán)境污染染問題一一直困擾擾著該行行業(yè)。薯薯蕷皂素素由黃山山藥（又又稱“黃黃姜”，或或“姜黃黃草”）提提取而得得。黃山山藥不僅僅生產(chǎn)周周期需三三年左右右，而且且在提取取薯蕷皂皂素的過過程中會會產(chǎn)生嚴(yán)嚴(yán)重的環(huán)環(huán)境污染染。據(jù)悉悉，每生生產(chǎn)1噸噸薯蕷皂皂素會產(chǎn)產(chǎn)生上百百噸廢水水。此外外，每氧氧化降解解1噸薯薯蕷皂素素，將產(chǎn)產(chǎn)生4噸噸含鉻污污染物。同同時，由由于國家家相關(guān)部部門

9、對藥藥企行業(yè)業(yè)環(huán)保要要求的不不斷提高高，薯蕷蕷皂素價價格也隨隨之不斷斷飆升，DDHEAA的生產(chǎn)產(chǎn)與發(fā)展展受到嚴(yán)嚴(yán)重制約約。這不不僅威脅脅到一些些甾體藥藥企的生生存，而而且將影影響中國國作為全全球甾體體原料藥藥主要生生產(chǎn)商的的地位。甾體類藥物物的市場場規(guī)模近年來，國國外主要要生產(chǎn)廠廠家為少少數(shù)大型型跨國制制藥公司司，例如如美國輝輝瑞公司司、法國國羅素公公司、賽賽諾菲公公司等。由由于環(huán)保保成本上上升及我我國具有有原材料料優(yōu)勢等等多種因因素，全全球甾體體藥物生生產(chǎn)出現(xiàn)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)業(yè)轉(zhuǎn)移的的趨勢，我我國已逐逐步成為為世界甾甾體藥物物原料藥藥生產(chǎn)中中心。皮皮質(zhì)激素素原料藥藥與 HYPERLINK /B3/B

10、335/ 抗感感染藥、 HYPERLINK /B3/B336/Index.htm 維生生素和解解熱鎮(zhèn)痛痛藥已成成為目前前我國主主要大宗宗原料藥藥出口產(chǎn)產(chǎn)品。 出口整整體概況況 據(jù)健健康網(wǎng)跟跟蹤顯示示：20013年年甾體激激素類原原料藥及及中間體體出口總總量為110000噸，同同比增加加11.36%；出口口總金額額為8.0億美美元，同同比增加加20.24%。從出出口類別別來看，孕孕激素類類出口總總量排第第一位，占占35.93%，接下下來依次次為皮質(zhì)質(zhì)激素、激激素類中中間體、雄雄激素、雌雌激素等等。而皮皮質(zhì)激素素出口金金額排第第一位，占占47.37%，接下下來依次次為孕激激素、激激素類中中間體、雄

11、雄激素、雌雌激素等等。從出出口區(qū)域域分布來來看，歐歐盟、亞亞洲和北北美是主主要出口口地區(qū)，占占出口總總量的992.771%。出出口國家家共1110多個個。從出出口企業(yè)業(yè)來看，出出口量排排名前33位是常常州佳爾爾科藥業(yè)業(yè)集團有有限公司司、浙江江仙琚制制藥股份份有限公公司和天天津市天天發(fā)藥業(yè)業(yè)進出口口有限公公司，占占38.79%。出口口金額排排名前33位是天天津市天天發(fā)藥業(yè)業(yè)進出口口有限公公司、常常州佳爾爾科藥業(yè)業(yè)集團有有限公司司和浙江江仙琚制制藥股份份有限公公司，占占32.53%。其中中常州佳佳爾科藥藥業(yè)集團團有限公公司的出出口產(chǎn)品品比較單單一，主主要是黃黃體酮、去去氫表雄雄酮、睪睪酮和中中間體

12、；而天津津市天發(fā)發(fā)藥業(yè)進進出口有有限公司司重點是是皮質(zhì)激激素類產(chǎn)產(chǎn)品，而而浙江仙仙琚制藥藥股份有有限公司司主要是是孕激素素和皮質(zhì)質(zhì)激素產(chǎn)產(chǎn)品。原料競爭激激烈國內(nèi)主要生生產(chǎn)要素素價格上上漲，成成本上漲漲向下游游傳導(dǎo)，成成為推動動原料藥藥產(chǎn)品價價格上漲漲的主要要動力。一一方面，成成本上漲漲增加了了小規(guī)模模企業(yè)的的生存壓壓力，有有利于行行業(yè)集中中度的提提高；另另一方面面，優(yōu)勢勢原料藥藥企業(yè)具具有較強強定價能能力，原原料藥企企業(yè)可以以在不影影響市場場份額的的狀態(tài)下下提價，使使企業(yè)的的凈利潤潤絕對值值迅速提提升。另另外，國國家近年年對制藥藥企業(yè)節(jié)節(jié)能減排排的治理理，也直直接加重重了企業(yè)業(yè)的生產(chǎn)產(chǎn)成本。

13、作為甾體激素類藥物的兩大主要中間體為雙烯和雄烯二酮。我國傳統(tǒng)的甾體激素藥物生產(chǎn)還主要以薯蕷皂素的化學(xué)降解得到基本中間體C21甾體的雙烯技術(shù)為主。近年來，我國已經(jīng)開始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)雄烯二酮的先進生物制造工藝，國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項目，到目前產(chǎn)能2000多噸。兩條工藝各有優(yōu)勢，皂素工藝通過清潔生產(chǎn)來解決環(huán)保；而雄烯二酮原料來源廣泛，且污染小。未來兩條生產(chǎn)工藝的博弈將會對激素類藥物產(chǎn)生巨大影響。中低端激素素類產(chǎn)品品仍然是是出口主主力具有一定出出口規(guī)模模的產(chǎn)品品仍以中中低端激激素為主主，高端端激素的的出口量量較少，曲曲螺酮、十十一酸睪睪酮、布布地奈德德、哈西西奈德等等產(chǎn)品處處于逐漸漸起步階階段

14、，像像甲基潑潑尼松龍龍出口已已成規(guī)模模。 220133年出口口量排名名前100位的產(chǎn)產(chǎn)品分別別為：黃黃體酮、潑潑尼松龍龍、普拉拉雄酮、單單酯、氫氫化可的的松、雙雙烯醇酮酮醋酸酯酯、孕烯烯羧酸內(nèi)內(nèi)酯、潑潑尼松、119-去去甲雄烯烯二酮和和倍他米米松。 總體來來說，220133年甾體體激素出出口呈平平穩(wěn)增長長趨勢，我我國甾體體激素的的生產(chǎn)規(guī)規(guī)模、工工藝以及及產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量總體體上已接接近世界界先進水水平，但但在微生生物轉(zhuǎn)化化技術(shù)和和優(yōu)良菌菌種的選選育等關(guān)關(guān)鍵生產(chǎn)產(chǎn)技術(shù)方方面與國國外先進進廠家存存在差距距，新產(chǎn)產(chǎn)品的研研發(fā)能力力也不足足。未來來，我國國甾體藥藥物的結(jié)結(jié)構(gòu)提升升仍有巨巨大的空空間，出出口仍

15、然然是激素素類藥物物的增長長點。甾體類藥物物制備的的關(guān)鍵中中間體皂皂素和雄雄烯二酮酮甾體激素類類藥物的的生產(chǎn)制制備通常常有兩條條路線：一條是是由黃姜姜提取生生產(chǎn)皂素和雙烯進進而生產(chǎn)產(chǎn)甾體藥藥物；另另一條是是從大豆豆油脂肥肥料提取取生產(chǎn)植植物甾醇醇進而生生產(chǎn)雄烯烯二酮。雙雙烯和雄雄烯二酮酮是生產(chǎn)產(chǎn)甾體類類藥物的的兩個關(guān)關(guān)鍵的中中間體。皂素是生產(chǎn)雙烯的關(guān)鍵原料，我們也對皂素和雄烯二酮進行了重點調(diào)研，接下來我們重點關(guān)注一下這兩個中間體的情況。3.1 皂皂素甾體激素藥藥物的發(fā)發(fā)展依賴賴于皂素素產(chǎn)業(yè)的的發(fā)展。我我國皂素素加工企企業(yè)方興興未艾。從從黃姜中中提取的的皂素，是是甾體激激素類藥藥物的前前體。22

16、0000年由于于皂素價價格一路路飚升，皂皂素項目目前些年年有猛增增的趨勢勢，國內(nèi)內(nèi)年生產(chǎn)產(chǎn)能力近近50000噸。例例如湖北北十堰、襄襄樊地區(qū)區(qū)就由開開始的六六、七家家發(fā)展到到大大小小小的六六十家，年年皂素生生產(chǎn)能力力達22250 噸；陜陜西黃姜姜加工企企業(yè)大大大小小也也近百家家。但皂皂素生產(chǎn)產(chǎn)存在嚴(yán)嚴(yán)重的問問題：一一是技術(shù)術(shù)沒有大大的突破破，皂素素生產(chǎn)一一直延用用自然發(fā)發(fā)酵、稀稀鹽酸水水解、溶溶劑汽油油提取的的生產(chǎn)工工藝；二二是皂素素品質(zhì)較較低，皂皂素成品品仍以結(jié)結(jié)晶體為為主；三三是低水水平重復(fù)復(fù)建設(shè)嚴(yán)嚴(yán)重。生產(chǎn)技術(shù)方方面：傳傳統(tǒng)工藝藝根據(jù)黃黃姜中的的薯蕷皂皂苷在酸酸性溶液液中其CC3位上上的

17、糖類類會發(fā)生生水解反反應(yīng)，生生成皂素素和各種種碳鏈糖糖分，同同時植物物中900%以上上的纖維維素和淀淀粉也會會水解轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)閱螁翁?、低低聚糖和和高聚糖糖等糖類類，未水水解的木木質(zhì)素和和纖維素素變?yōu)閺U廢渣。皂皂苷水解解生成皂皂素的化化學(xué)反應(yīng)應(yīng)方程式式為：游離出來的的皂素，利利用它不不溶于水水而溶于于有機溶溶劑的性性質(zhì)，用用丙酮、石石油醚、以以及汽油油等有機機溶劑可可把它萃萃取出來來。該工工藝應(yīng)用用于工業(yè)業(yè)生產(chǎn)主主要存在在三大不不足，第第一是生生產(chǎn)中產(chǎn)產(chǎn)生大量量廢水和和廢渣，排排放后環(huán)環(huán)境污染染的問題題嚴(yán)重。第第二，皂皂素的收收率較低低，主要要是因為為:(11)黃姜姜原料全全部參與與水解，薯薯預(yù)皂營

18、營被嚴(yán)密密的植物物組織包包裹，干干擾了薯薯蕷皂苷苷的水解解。(22)是CC3位上上結(jié)合的的歧鏈糖糖基產(chǎn)生生了位阻阻，使水水解不完完全。(3)是是薯預(yù)皂皂昔在黃黃姜細胞胞中與細細胞壁貼貼合較緊緊，對酸酸相對穩(wěn)穩(wěn)定，很很難水解解。第三三，對黃黃姜中的的其他成成分，如如40%的淀粉粉和500%的纖纖維素沒沒有經(jīng)濟濟有效的的利用起起來，致致使造成成嚴(yán)重的的資源浪浪費和環(huán)環(huán)境污染染。 產(chǎn)產(chǎn)業(yè)布局局方面：據(jù)了解解，我國國目前皂皂素行業(yè)業(yè)85%以上的的皂素產(chǎn)產(chǎn)能集中中于湖北北、陜西西、河南南3省，處處于南水水北調(diào)中中線工程程水源地地敏感地地區(qū)。隨隨著近年年來人們們環(huán)保意意識的增增強以及及南水北北調(diào)工程程的實

19、施施，黃姜姜加工企企業(yè)的污污水污染染問題成成為社會會關(guān)注的的焦點。 環(huán)環(huán)境污染染問題：皂素生生產(chǎn)包括括硫酸法法和鹽酸酸法兩種種工藝，每每生產(chǎn)11噸皂素素需鮮黃黃姜13301180噸噸、鹽酸酸（355%）115220噸、硫硫酸122噸，平平均排放放廢水5500噸噸以上、黃黃姜廢渣渣10噸噸。對皂皂素行業(yè)業(yè)污染源源分析，水水解工序序廢酸液液是主要要污染源源，占污污染物排排放總量量的800%以上上，這是是皂素行行業(yè)污染染治理的的主要難難題。皂皂素生產(chǎn)產(chǎn)廢水表表現(xiàn)為“五五高一難難”的特特點：即有機機物濃度度高，傳傳統(tǒng)皂素素生產(chǎn)工工藝廢水水中COOD含量量高達110萬毫毫克/升升以上，即即使采用用先進的

20、的資源綜綜合利用用工藝含含量也有有4萬毫毫克/升升；硫酸酸鹽或氯氯離子含含量高，氯氯離子難難以處理理；酸度度高，硫硫酸或鹽鹽酸濃度度為3%4%；鹽含含量高，溶溶解性總總固體55%以上上；溫度度高（990以上）。這這些因素素相互耦耦合，造造成這種種廢水難難以生物物降解?，F(xiàn)因缺乏有效處理皂素廢水的技術(shù)，經(jīng)過水解和洗滌排出的廢液含有大量的無機酸和有機物，對生態(tài)環(huán)境造成了極大的破壞，污染程度僅次于造紙企業(yè)。尤為嚴(yán)重的是，生產(chǎn)企業(yè)為追求高利潤，皂素生產(chǎn)廢水未經(jīng)任何處理直接排放，對當(dāng)?shù)厮|(zhì)安全造成極大污染。根據(jù)國務(wù)院批準(zhǔn)的南水北調(diào)工程總體規(guī)劃和當(dāng)前黃淮海地區(qū)水資源短缺的嚴(yán)峻形勢，國家強制關(guān)閉湖北絕大部份皂

21、素生產(chǎn)廠家；也相繼關(guān)閉了陜西部份皂素廠家，但監(jiān)管力度還不夠強，其他少部份企業(yè)還在偷偷摸摸的生產(chǎn)皂素。湖北情況：07年年8月下下旬，十十堰市政政府發(fā)出出通告：全市669家黃黃姜加工工企業(yè)（未未能達標(biāo)標(biāo)排放）全全部關(guān)停停，這669家企企業(yè)皂素素生產(chǎn)能能力55590噸噸，關(guān)停停這些企企業(yè)，涉涉及產(chǎn)值值19億億元，該該市皂素素產(chǎn)量占占世界市市場的220%，一一年損失失稅收445000萬元。但但生產(chǎn)一一噸皂素素意味著著產(chǎn)生5500噸噸廢水和和8噸廢廢渣，廢廢水酸度度超標(biāo)44倍、生生化需氧氧量超標(biāo)標(biāo)7500倍、氨氨氮超標(biāo)標(biāo)20倍倍。陜西情況 ：陜西西省常年年大面積積種植黃黃姜，有有80余余家皂素素生產(chǎn)企企

22、業(yè)，加加工量占占全國的的50%，其中中漢江流流域的上上游地區(qū)區(qū)漢中市市就有338家皂皂素生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)，每每年排放放污水大大約1000多萬萬噸，由由于許多多企業(yè)廢廢水直接接排入漢漢江，對對南水北北調(diào)中線線水源區(qū)區(qū)水質(zhì)污污染十分分嚴(yán)重。盡盡管不少少皂素廠廠在當(dāng)?shù)氐丨h(huán)保部部門的監(jiān)監(jiān)督下建建立起了了污水處處理設(shè)施施，對于于廢水中中的酸，加加入石灰灰拌拌能能中和下下來，但但是對于于超高的的CODD，現(xiàn)有有的能夠夠讓皂素素廠承受受的技術(shù)術(shù)卻無能能為力。根根據(jù)20007年年山西省省環(huán)境保保護工作作會議通通報，為為確保完完成年度度污染減減排目標(biāo)標(biāo)任務(wù)，安安康市關(guān)關(guān)閉5家家黃姜皂皂素（水水解物）小小企業(yè)，淘淘汰產(chǎn)

23、能能1077噸。陜陜西城固固縣關(guān)停停7家皂皂素生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè) ，同時時要求關(guān)關(guān)停企業(yè)業(yè)要拆除除生產(chǎn)設(shè)設(shè)備、縣縣有關(guān)部部門吊銷銷相關(guān)證證照，電電力部門門停止生生產(chǎn)供電電。（33）陜西西部署220077下半年年環(huán)保工工作 1100噸噸以下皂皂素企業(yè)業(yè)關(guān)閉淘淘汰。 不完全統(tǒng)計計，截至至到20013年年底，湖湖北、陜陜西、河河南三省省 關(guān)停停污染物物排放不不達標(biāo)皂皂素生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)2200余余家。 皂素新工工藝動態(tài)態(tài)我國皂素科科研工作作者將皂皂素的發(fā)發(fā)展總結(jié)結(jié)為四個個階段：直接接酸解法法急急需解決決皂素收收率的階階段自自然發(fā)酵酵-酸解解法提高皂皂素產(chǎn)率率的階段段發(fā)酵酵-酸解解-綜合合利用，降降低皂素素生產(chǎn)成成

24、本階段段 由由于南水水北調(diào)中中線工程程的上馬馬，從環(huán)環(huán)保角度度出發(fā)，解解決皂素素水污染染問題，開開始皂素素清潔生生產(chǎn)工藝藝的研究究，皂素素工業(yè)污污染源的的控制和和黃姜資資源綜合合利用，從從而實現(xiàn)現(xiàn)皂素工工業(yè)可持持續(xù)性發(fā)發(fā)展的“綠綠色工藝藝階段”。 環(huán)環(huán)境污染染嚴(yán)重與與資源消消耗量大大已經(jīng)成成為桎梏梏黃姜皂皂素產(chǎn)發(fā)發(fā)展的關(guān)關(guān)鍵問題題。要從從根本上上解決這這一問題題，就必必須著眼眼于未來來，實現(xiàn)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的的生態(tài)化化轉(zhuǎn)型，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)統(tǒng)的基于于污水末末端治理理的觀念念，將“清清潔”理理念延伸伸到產(chǎn)業(yè)業(yè)全過程程，從系系統(tǒng)的角角度出發(fā)發(fā)，綜合合考慮不不同生產(chǎn)產(chǎn)過程之之間的生生態(tài)鏈接接與資源源共享，實實現(xiàn)經(jīng)濟

25、濟與環(huán)境境兼容、產(chǎn)產(chǎn)業(yè)可持持續(xù)發(fā)展展的目標(biāo)標(biāo)。為徹底解決決黃姜皂皂素生產(chǎn)產(chǎn)造成的的水污染染問題，保保障南水水北調(diào)水水質(zhì)安全全，國家家和有關(guān)關(guān)地方出出臺了多多項政策策，鼓勵勵企業(yè)污污水末端端治理和和清潔生生產(chǎn)工藝藝的研發(fā)發(fā)。以下下例舉國國家和地地方省市市一些有有關(guān)皂素素的政策策：2006年年，國家家發(fā)布皂皂素工業(yè)業(yè)水污染染物排放放標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)規(guī)定了階階段執(zhí)行行標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)現(xiàn)有企業(yè)業(yè)20007年77月1日日至20008年年12月月31日日，執(zhí)行行表1的的規(guī)定，現(xiàn)現(xiàn)有企業(yè)業(yè)20009年11月1日日起執(zhí)行行表2的的規(guī)定，新新建(包包含改、擴擴建）企企業(yè)，自自20007年77月1日日起執(zhí)行行表2規(guī)規(guī)定。新排放標(biāo)

26、準(zhǔn)準(zhǔn)限值較較過去執(zhí)執(zhí)行的污污水綜合合排放標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)限值值有了明明顯提高高（現(xiàn)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：CCOD3000mg/L；老老標(biāo)準(zhǔn)：CODD1000mgg/L），有有利于皂皂素生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)發(fā)發(fā)展。20055年產(chǎn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)構(gòu)調(diào)整指指導(dǎo)目錄錄規(guī)定定：限制制3000噸/年年以下皂皂素（含含水解物物）生產(chǎn)產(chǎn)裝置（綜綜合利用用除外）鹽鹽酸酸解解法皂素素生產(chǎn)工工藝及污污染物排排放不能能達標(biāo)的的皂素生生產(chǎn)裝置置 （220066年）1100噸噸/年以以下皂素素（含水水解物）生生產(chǎn)裝置置 （220077年）產(chǎn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)構(gòu)調(diào)整指指導(dǎo)目錄錄(220111年本)(20013修修正) 限制類：3300噸噸/年以以下皂素素（含水水解物，綜綜合

27、利用用除外）生生產(chǎn)裝置置。淘汰汰類：1100噸噸/年以以下皂素素(含水水解物)生產(chǎn)裝裝置，鹽鹽酸酸解解法皂素素生產(chǎn)工工藝及污污染物排排放不能能達標(biāo)的的皂素生生產(chǎn)裝置置（國家家產(chǎn)業(yè)政政策已明明令淘汰汰或立即即淘汰）。20088年“丹丹江口市市水源區(qū)區(qū)黃姜新新工藝關(guān)關(guān)鍵技術(shù)術(shù)研究”被被納入科科技部支支撐計劃劃項目，并并獲得110800萬元科科技扶持持。十一五期期間，“黃黃姜皂素素生產(chǎn)水水污染控控制技術(shù)術(shù)研究與與工程示示范”列列入國家家8633項目。陜西省制制定陜陜西省薯薯蕷皂素素清潔生生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（DDB611/T4424-20008），為為企業(yè)技技術(shù)升級級、工藝藝改造，清清潔生產(chǎn)產(chǎn)審核、潛潛力與機

28、機會判斷斷、績效效評定和和績效公公告提供供技術(shù)支支持和導(dǎo)導(dǎo)向。對對于通過過清潔生生產(chǎn)審核核的企業(yè)業(yè)，安排排省級環(huán)環(huán)保專項項資金時時重點給給予傾斜斜。湖北鄖西西縣被國國務(wù)院命命名“黃黃姜之鄉(xiāng)鄉(xiāng)”，陜陜西省將將“黃姜姜種植基基地建設(shè)設(shè)”列入入“十二二五”發(fā)發(fā)展規(guī)劃劃。陜西省將將“黃姜姜產(chǎn)業(yè)鏈鏈水水解物、皂皂素、雙雙稀、黃黃體酮、激激素等”列列入“十十二五”“中中藥加工工業(yè)三大大支柱產(chǎn)產(chǎn)業(yè)”重重點發(fā)展展規(guī)劃。“皂素清清潔生產(chǎn)產(chǎn)工藝的的推廣”列列入陜西西省“十十二五”發(fā)發(fā)展規(guī)劃劃。“皂素綜綜合利用用和清潔潔生產(chǎn)技技術(shù)”列列入陜西西省“1131115”科科技創(chuàng)新新工程重重大科技技專項和和重大科科技產(chǎn)業(yè)業(yè)

29、化項目目。十一五期期間，陜陜西省完完成陜南南黃姜等等科技示示范推廣廣項目66項，多多家皂素素企業(yè)獲獲國家南南水北調(diào)調(diào)專項資資金扶持持。 近近年來，著著眼于皂皂素工業(yè)業(yè)污染源源的控制制和黃姜姜資源綜綜合利用用，實現(xiàn)現(xiàn)皂素工工業(yè)可持持續(xù)性發(fā)發(fā)展的“綠綠色工藝藝”，各各級政府府、科研研機構(gòu)、科科研院校校以及皂皂素企業(yè)業(yè)積極進進取、務(wù)務(wù)實創(chuàng)新新，加大大投入和和攻關(guān)力力度，正正在努力力探索一一套技術(shù)術(shù)成熟、環(huán)環(huán)保達標(biāo)標(biāo)、經(jīng)濟濟可行的的清潔生生產(chǎn)工藝藝，在生生化提取取、物理理分離、綜綜合利用用、末端端治理等等環(huán)節(jié)及及清潔生生產(chǎn)示范范工程建建設(shè)上已已經(jīng)取得得了一些些階段性性的成效效。以下下是湖北北、陜西西省

30、對清清潔生產(chǎn)產(chǎn)科研攻攻關(guān)企業(yè)業(yè)前期工工作的總總體評價價（引述述內(nèi)容由由當(dāng)?shù)丨h(huán)環(huán)保工作作簡報歸歸總）： 11）竹溪溪創(chuàng)藝皂皂素有限限公司：采用中中國地質(zhì)質(zhì)大學(xué)研研發(fā)的“SSMRHH清潔生生產(chǎn)工藝藝”，該該工藝是是中國地地質(zhì)大學(xué)學(xué)承擔(dān)國國家科技技部8663科技技攻關(guān)計計劃及湖湖北省重重大科技技攻關(guān)計計劃的最最新研究究成果。該該工藝在在傳統(tǒng)生生產(chǎn)工藝藝的酸水水解前增增加液化化糖化工工藝和糖糖化醪分分離工藝藝，分離離的糖液液用于生生產(chǎn)酒精精，以減減少廢水水的總量量和濃度度；末端端治理采采用“內(nèi)內(nèi)電解+UBFF+接觸觸氧化+臭氧氧氧化+生生態(tài)濕地地”的綜綜合處理理工藝?！敖ńǔ赡戤a(chǎn)產(chǎn)50噸噸皂素清清潔生

31、產(chǎn)產(chǎn)示范工工程”并并通過省省科技廳廳的驗收收和鑒定定，被納納入科技技部支撐撐計劃及及湖北省省重大科科技專項項資金項項目。220111年，竹竹溪創(chuàng)藝藝皂素有有限公司司皂素清清潔生產(chǎn)產(chǎn)工藝獲獲中央預(yù)預(yù)算內(nèi)投投資16640萬萬元。2）竹山鑫鑫源皂素素有限責(zé)責(zé)任公司司：技術(shù)術(shù)方案及及前期工工作進展展：前端端采用物物理分離離法直接接分離出出皂甙漿漿、淀粉粉、纖維維；末端端治理擬擬采用河河南沁陽陽九龍公公司提供供的“多多級綜合合生物法法”進行行處理。實實現(xiàn)了將將黃姜皂皂甙、淀淀粉、纖纖維的有有效分離離；完成成了工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)的設(shè)備備設(shè)計、選選型和定定制訂購購。但目目前尚未未解決直直接分離離法中的的漿料濃濃

32、縮問題題，沒有有進行末末端治理理。 33）房縣縣赟天生生物科技技有限公公司：技技術(shù)方案案及前期期工作進進展：前前端采用用“直接接分離法法”依次次分離皂皂甙漿、纖纖維素、淀淀粉；末末端治理理技術(shù)擬擬選用黃黃姜生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)已已實施，并并經(jīng)過監(jiān)監(jiān)測證明明切實可可行的成成熟技術(shù)術(shù)。已完完成了直直接分離離法生產(chǎn)產(chǎn)線的建建設(shè)及試試生產(chǎn)；直接分分離法中中同步分分離皂甙甙漿的工工藝技術(shù)術(shù)優(yōu)勢明明顯，工工藝用水水量大大大降低。但但尚未很很好解決決皂甙漿漿濃縮難難的問題題，末端端治理技技術(shù)還在在篩選之之中。 44）湖北北百科皂皂素有限限公司：技術(shù)方方案及前前期工作作進展：企業(yè)所所采用的的一體化化技術(shù)分分A、BB兩段

33、進進行。AA段為清清潔生產(chǎn)產(chǎn)：采用用物理-生物-化學(xué)方方法相結(jié)結(jié)合，資資源綜合合利用；B段為為廢水末末端治理理：采用用兼有脫脫硫功能能的兩相相厭氧和和基于固固定化微微生物-曝氣生生物濾池池(G-BAFF)的好好氧工藝藝集成技技術(shù)，對對黃姜加加工廢水水進行處處理。目目前A段段無實質(zhì)質(zhì)性進展展，B段段已完成成中試，經(jīng)經(jīng)工業(yè)化化放大已已取得明明顯成效效。但經(jīng)經(jīng)監(jiān)測還還沒有實實現(xiàn)達標(biāo)標(biāo)排放。 55）十堰堰元康藥藥業(yè)有限限公司：技術(shù)方方案及前前期工作作進展：前端采采用“直直接分離離法”生生產(chǎn)工藝藝依次分分離出淀淀粉、纖纖維素、皂皂甙漿；末端治治理采用用“循環(huán)環(huán)噴淋厭氧好氧三級過過濾”的的環(huán)保治治污技術(shù)術(shù)

34、。目前前已完成成了直接接分離法法工藝生生產(chǎn)線的的安裝、調(diào)調(diào)試及末末端治理理工程的的建設(shè)、安安裝。但但漿料濃濃縮的效效果有待待進一步步確認(rèn)，末末端治理理工程尚尚未進行行調(diào)試、監(jiān)監(jiān)測。 66） 十十堰秦嶺嶺中地生生物科技技公司：技術(shù)方方案及前前期工作作進展：前端采采用“直直接分離離法”生生產(chǎn)工藝藝依次分分離出淀淀粉、纖纖維素，最最后得到到皂甙漿漿，再進進行后續(xù)續(xù)處理；末端治治理擬采采用“高高效電化化床技術(shù)術(shù)厭氧氧好氧氧過濾濾”治污污技術(shù)。目目前已完完成了直直接分離離法工藝藝研究及及生產(chǎn)調(diào)調(diào)試；成成功解決決了直接接分離法法中皂甙甙漿濃縮縮難的問問題；“丹丹江口市市水源區(qū)區(qū)黃姜新新工藝關(guān)關(guān)鍵技術(shù)術(shù)研究

35、”被被納入科科技部支支撐計劃劃項目。但但分離工工藝環(huán)節(jié)節(jié)用水量量相對較較多，沒沒有進行行末端治治理。 77）陜西西省環(huán)保保局成立立了以回回收淀粉粉和纖維維素為基基礎(chǔ)的黃黃姜加工工產(chǎn)業(yè)清清潔生產(chǎn)產(chǎn)工藝和和污水處處理技術(shù)術(shù)研究攻攻關(guān)小組組，中國國環(huán)境科科學(xué)研究究院和陜陜西省環(huán)環(huán)境科學(xué)學(xué)研究設(shè)設(shè)計院合合作，在在安康市市旬陽恒恒源生物物化工有有限公司司進行中中間試驗驗。該小小組由陜陜西省環(huán)環(huán)保廳熊熊良虎副副廳長任任組長，中中國環(huán)境境科學(xué)院院清潔生生產(chǎn)中心心主任潘潘涔軒博博士主持持研發(fā)工工作。220066年6月月中試完完成并通通過了省省科技廳廳、環(huán)保保局和發(fā)發(fā)改委聯(lián)聯(lián)合組織織的驗收收。20007年年8月

36、，陜陜西省環(huán)環(huán)保局在在山陽縣縣金川封封幸化工工公司建建成的年年產(chǎn)1000噸皂皂素的清清潔生產(chǎn)產(chǎn)和污水水處理示示范工程程。目前山陽縣縣金川封封幸化工工有限責(zé)責(zé)任公司司總投資資1.669億元元，固定定資產(chǎn)889499萬元（其其中利用用各項扶扶持資金金90000余萬萬元），皂皂素生產(chǎn)產(chǎn)能力已已達到3300噸噸、淀粉粉51000噸、纖纖維素558000噸。另另外，金金川封幸幸化工公公司依照照“藥業(yè)業(yè)興縣”的的發(fā)展戰(zhàn)戰(zhàn)略，先先后開建建藥業(yè)基基地100個，發(fā)發(fā)展黃姜姜種植面面積200多萬畝畝，帶動動當(dāng)?shù)睾秃袜徔h66萬多戶戶農(nóng)民依依靠中藥藥材種植植走上了了致富之之路，實實現(xiàn)了“公公司+農(nóng)農(nóng)戶+基基地”的的運

37、行模模式（以以上內(nèi)容容摘自金金川封幸幸化工公公司企業(yè)業(yè)網(wǎng)站）。 但該項目仍仍存在諸諸如生產(chǎn)產(chǎn)成本高高、產(chǎn)品品收率較較傳統(tǒng)工工藝略低低、能耗耗增加等等諸多問問題。陜陜西省環(huán)環(huán)保廳熊熊良虎副副廳長在在接受記記者采訪訪時說：“目前前，這項項推進皂皂素清潔潔生產(chǎn)的的新工藝藝在技術(shù)術(shù)上是基基本成熟熟的，一一旦推廣廣到皂素素企業(yè)，可可以有效效消除黃黃姜皂素素加工對對漢、丹丹江水質(zhì)質(zhì)造成污污染的重重大隱患患。現(xiàn)在在的問題題是，管管理怎么么跟上，目目前黃姜姜市場行行情很好好，一些些過去的的土法提提取皂素素的企業(yè)業(yè)很有可可能死灰灰復(fù)燃，他他們用治治理環(huán)境境的成本本降低了了生產(chǎn)成成本，對對新工藝藝的推廣廣肯定是是

38、不利的的。”湖北芳通藥藥業(yè)股份份有限公公司：該該公司自自主研發(fā)發(fā)了“微微波破壁壁及醇提提與油提提技術(shù)聯(lián)聯(lián)用提取取薯蕷皂皂素工藝藝方法”，并并通過了了由國家家環(huán)保部部組織的的由清華華大學(xué)、中中科院生生態(tài)中心心、湖北北省環(huán)境境科學(xué)研研究院十十一位專專家組的的驗收。該該工藝將將粉碎的的姜料經(jīng)經(jīng)微波破破壁后發(fā)發(fā)酵，所所得物料料經(jīng)甲醇醇提取，纖纖維及淀淀粉部分分外排用用作飼料料，醇提提漿料進進行酸解解，得到到水解物物并提取取皂素。經(jīng)經(jīng)過上述述工藝的的處理，進進入酸解解的漿料料大大減減少，故故污水產(chǎn)產(chǎn)生量很很少，產(chǎn)產(chǎn)品的率率高，該該工藝總總體達到到減污、降降耗、回回收資源源的目的的。但該該工藝存存在設(shè)備備

39、投資過過高、能能耗高（消消耗蒸汽汽6099噸噸噸皂素、電電255500多多度噸噸皂素）、增增加甲醇醇消耗77.9噸噸噸皂皂素，且且該工藝藝水解產(chǎn)產(chǎn)生的水水解物為為超細粉粉末，常常規(guī)方法法無法提提取，提提取皂素素過程需需拌入稻稻糠（用用量5.4500噸噸噸皂素）。經(jīng)經(jīng)專家組組近一月月時間的的現(xiàn)場監(jiān)監(jiān)測，該該工藝噸噸皂素消消耗黃姜姜1277.566噸(傳傳統(tǒng)工藝藝消耗1153.77噸噸，同批批原材料料對照）、消消耗硫酸酸1.777噸（傳傳統(tǒng)工藝藝消耗55.999噸）、產(chǎn)產(chǎn)生廢水水47.67噸噸（傳統(tǒng)統(tǒng)工藝6660.00噸噸）、廢廢水COOD:552399.000（傳統(tǒng)統(tǒng)工藝5577440.000）

40、（以以上數(shù)據(jù)據(jù)摘自湖湖北省環(huán)環(huán)科院、清清華大學(xué)學(xué)環(huán)境工工程設(shè)計計院等單單位驗收收統(tǒng)計數(shù)數(shù)據(jù)）。該該項目列列為國家家環(huán)保部部環(huán)保公公益性行行業(yè)科研研專項基基金項目目，并獲獲得湖北北省首筆筆專利抵抵押貸款款18000萬元元。 但但該工藝藝存在設(shè)設(shè)備投資資大，其其關(guān)鍵設(shè)設(shè)備微微波破壁壁設(shè)備受受微波換換能器制制造技術(shù)術(shù)的制約約，難于于放大，因因此該工工藝難以以實現(xiàn)規(guī)規(guī)模化生生產(chǎn)，且且該工藝藝的高能能耗也降降低了其其與傳統(tǒng)統(tǒng)工藝的的競爭優(yōu)優(yōu)勢。綜上所述，雖雖然國家家及各地地政府、皂皂素企業(yè)業(yè)在探索索皂素清清潔生產(chǎn)產(chǎn)工藝上上付出了了巨大的的財力物物力，但但目前為為止，沒沒有一項項技術(shù)徹徹底解決決皂素污污染

41、問題題，且各各種工藝藝相比傳傳統(tǒng)工藝藝生產(chǎn)成成本有較較大增加加，制約約了新技技術(shù)在皂皂素領(lǐng)域域的推廣廣應(yīng)用。從甾體激素素行業(yè)論論壇上我我們了解解到，山山東植萃萃科技自自20007年起起組織科科研隊伍伍，在吸吸收國內(nèi)內(nèi)同行、科科研機構(gòu)構(gòu)及高等等院?？瓶蒲谐晒A(chǔ)之之上，緊緊密結(jié)合合皂素生生產(chǎn)實際際情況，與與多家企企業(yè)合作作，自主主研發(fā)出出了“黃黃姜資源源綜合利利用及皂皂素清潔潔生產(chǎn)工工藝”（以以下簡稱稱新工藝藝）。該該工藝創(chuàng)創(chuàng)造性的的采用超超微粉碎碎超聲聲波萃取取皂苷苷水解技技術(shù)，采采用超微微粉碎技技術(shù)將干干姜片超超微粉碎碎，用乙乙醇作為為萃取劑劑，在超超聲波作作用下將將黃姜中中的皂苷苷（皂素

42、素水解反反應(yīng)的有有效物質(zhì)質(zhì)）高效效的從組組織細胞胞中萃取取出來，實實現(xiàn)了皂皂苷與纖纖維素、淀淀粉的完完全分離離，皂苷苷濃縮后后再進行行酸水解解反應(yīng)。參參與反應(yīng)應(yīng)的皂苷苷只占原原物料的的10%左右，降降低了酸酸的使用用量，產(chǎn)產(chǎn)生的廢廢水量只只有傳統(tǒng)統(tǒng)工藝的的5%；排除了了黃姜中中所含纖纖維素和和淀粉對對酸水解解反應(yīng)的的干擾，提提高了皂皂素的收收率，與與傳統(tǒng)工工藝相比比，節(jié)省省原料 2030%；乙醇醇提取皂皂苷后的的黃姜渣渣料占黃黃姜總重重90%，其主主要成分分為纖維維素和淀淀粉，其其中淀粉粉的比例例為400%以上上，可作作為飼料料銷售，也也可作為為生產(chǎn)有有機肥的的優(yōu)質(zhì)原原料，還還可作為為生物質(zhì)質(zhì)

43、燃料（其其熱值達達到60000大大卡）。皂皂苷水解解產(chǎn)生的的廢水，主主要污染染物是硫硫酸、葡葡萄糖、鼠鼠李糖，將將其中和和后可提提取分離離鼠李糖糖。分離離鼠李糖糖需將水水濃縮蒸蒸餾，回回收蒸餾餾水，可可循環(huán)利利用。因因此，該該工藝徹徹底解決決了皂素素污染問問題，無無廢渣、廢廢水的排排放。新工藝在提提取皂苷苷的同時時，成功功地分離離出了黃黃姜中所所含黃色色素，該該色素為為-類類胡蘿卜卜素，是是天然黃黃色素的的品種之之一，有有極高的的開發(fā)價價值。新工藝對萃萃取設(shè)備備進行了了創(chuàng)新研研發(fā)，成成功實現(xiàn)現(xiàn)了超微微粉物料料的連續(xù)續(xù)萃取與與分離，減減少了有有機溶劑劑的使用用量和消消耗量，同同時減少少了能源源的

44、消耗耗，降低低了生產(chǎn)產(chǎn)成本。該該工藝對對植物提提取范疇疇內(nèi)的其其他植物物物料同同樣可提提高收率率，減少少原料使使用量。如如能在植植提行業(yè)業(yè)推廣應(yīng)應(yīng)用，將將提高土土地資源源的利用用率，為為企業(yè)創(chuàng)創(chuàng)造更高高的財富富。 以下是新工工藝與傳傳統(tǒng)工藝藝、湖北北芳通藥藥業(yè)股份份有限公公司新工工藝皂素素生產(chǎn)消消耗數(shù)據(jù)據(jù)對照表表：數(shù)據(jù)對照表表項目黃姜消耗（噸噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度度）乙醇消耗（噸噸）稻糠消耗（噸噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸噸）傳統(tǒng)工藝51.2555.991805000.00無無600.000芳通工藝41.5221.77660250000.0008.005.5018.99

45、945.000我方工藝35.0001.50150150000.0001.50無31.71120.000溶劑循環(huán)溶劑循環(huán)黃姜干料超微粉碎預(yù)浸泡多級逆流萃取超聲波萃取固液分離有機固體渣料烘干回收乙醇渣料做有機肥乙醇循環(huán)使用溶液回收循環(huán)近飽和皂苷萃取液色素分離減壓蒸餾色素粗品皂苷浸膏酸化水解有機廢水石灰乳中和活性炭脫色水解物干燥脫水石油醚萃取結(jié)晶分離離心干燥皂素發(fā)酵去除葡萄糖濃縮蒸餾蒸餾余相結(jié)晶蒸餾水甲醇精制鼠李糖3.2 雄雄烯二酮酮近年來，我我國已經(jīng)經(jīng)開始了了微生物物發(fā)酵植植物甾醇醇生產(chǎn)44AD的的先進生生物制造造工藝，標(biāo)標(biāo)志著我我國進入入了國際際先進水水平的行行列。然然而，44AD作作為C119

46、甾體體中間體體用于生生產(chǎn)雄性性激素、蛋蛋白同化化激素類類有一定定優(yōu)勢，但但是要在在C177酮位置置應(yīng)用化化學(xué)法引引入雙羥羥丙酮側(cè)側(cè)鏈生產(chǎn)產(chǎn)A環(huán)具有有4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)構(gòu)的第一一代腎上上腺皮質(zhì)質(zhì)激素尚尚需時日日。我國國在甾體體藥物生生產(chǎn)中應(yīng)應(yīng)用的微微生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)應(yīng)包括CC11-羥基化化、C11,2-脫氫。這這些微生生物轉(zhuǎn)化化反應(yīng)長長期以來來是甾體體藥物生生產(chǎn)中的的薄弱環(huán)環(huán)節(jié)，資資源利用用率不高高，與國國外差距距較大。因因此，重重視生物物制造的的研究應(yīng)應(yīng)用，實實現(xiàn)綠色色制造的的可持續(xù)續(xù)發(fā)展對對提高資資源利用用率、降降低能耗耗、環(huán)境境友好意意義重大大。2013年年12月6日，天津津天藥藥藥業(yè)股份份

47、有限公公司（以以下簡稱稱“公司司”）與與天津藥藥業(yè)研究究院有限限公司（以以下簡稱稱“藥研研院”）簽簽署兩個個項目的的技術(shù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)讓協(xié)議議，包括括：受讓讓藥研院院研發(fā)的的37111工藝藝項目和和塞來昔昔布原料料及其制制劑項目目。37711項項目為天天津藥業(yè)業(yè)研究院院有限公公司內(nèi)部部機密重重大項目目，是公公司多年年來圍繞繞皮質(zhì)激激素原料料藥產(chǎn)業(yè)業(yè)鏈工藝藝延伸進進行的重重大技術(shù)術(shù)儲備，其其主要核核心點為為以天藥藥股份自自有的雄雄烯二酮酮為起始始物，經(jīng)經(jīng)一系列列化學(xué)合合成和生生物工程程改造，制制備出多多個適用用于皮質(zhì)質(zhì)激素原原料藥合合成的關(guān)關(guān)鍵中間間體，該該中間體體可進一一步用于于甲潑尼尼龍、醋醋酸氫化化

48、可的松松、曲安安奈德等等產(chǎn)品的的生產(chǎn)。此此項工藝藝的研發(fā)發(fā)成功，將將進一步步降低原原料成本本，緩解解天藥股股份在皮皮質(zhì)激素素原料藥藥生產(chǎn)上上對于高高昂皂素素價格市市場的成成本壓力力。作為中國產(chǎn)產(chǎn)AD的主主要流向向：國內(nèi)內(nèi)需求和和出口。由由于ADD屬于蛋蛋白同化化制劑品品種，出出口受限限制，只只能以下下游產(chǎn)品品進行出出口，例例如螺內(nèi)內(nèi)酯等。從從AD向下下游延伸伸的市場場主要有有：雄性性激素、蛋蛋白同化化激素、螺螺內(nèi)酯等等，未來來皮質(zhì)激激素工藝藝研發(fā)成成功，將將有放大大趨勢。根據(jù)目前激激素類藥藥物的國國內(nèi)需求求和出口口推算，激激素類藥藥物對于于雙烯的的年需求求量為大大約40000噸噸，其中中出口需

49、需求30000噸噸左右和和國內(nèi)消消耗10000噸噸左右。近近年來由由于皂素素環(huán)保壓壓力加大大，導(dǎo)致致雙烯價價格一路路上漲，使使得雄烯烯二酮的的優(yōu)勢凸凸顯。如如果雄烯烯二酮取取代雙烯烯75%的市場場份額，年年需求量量將達到到30000噸。3.2.11 雄烯烯二酮的的工業(yè)化化現(xiàn)狀皂素價格在在02年左左右曾高高達522萬元/噸，之之后由于于黃姜種種植面積積的大量量增加，價價格一度度下跌到到15萬元元/噸。價價格的巨巨大波動動給使用用皂素路路線生產(chǎn)產(chǎn)皮質(zhì)激激素帶來來了較大大的風(fēng)險險。20008年年漲到660萬元元/噸，之之后一路路上漲，2013年5月份達到最高點，將近170萬元/噸。按照工藝路線和豆粕

50、的價格，皂素路線和甾醇路線的平衡點是皂素價格在56萬元左右。如果皂素價格低于這個價格，則使用皂素路線更經(jīng)濟，反之則使用甾醇路線更實惠。2008年開始，天藥股份研發(fā)成功甾醇路線，成為同時擁有皂素和雄烯二酮合成皮質(zhì)激素藥物技術(shù)的企業(yè)，為了防止激素價格下降，未來仍然不會放棄皂素。近幾年國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項目，到目前產(chǎn)能將近3000噸。表 SEQ 表 * ARABIC 1 雄雄烯二酮酮生產(chǎn)企企業(yè)的產(chǎn)產(chǎn)能規(guī)模模企業(yè)名稱產(chǎn)能（噸）山東東藥藥藥業(yè)股份份有限公公司200宜城共同藥藥業(yè)有限限公司300河北達瑞生生物科技技股份有有限公司司120菏澤賽托生生物科技技有限公公司1000湖南諾凱生生物醫(yī)藥藥有限公公司8

51、0河北眾盛生生物科技技有限公公司100廣東本科生生物工程程股份有有限公司司200保定九孚生生化有限限公司600其他200合計28003.2.22 生物物轉(zhuǎn)化雄雄烯二酮酮的技術(shù)術(shù)優(yōu)勢和和對比甾體激素中中間體的的生產(chǎn)工工藝經(jīng)歷歷了植物物提取皂皂素法、化化學(xué)全合合成法、半半合成法法、新型型的微生生物合成成法等幾幾個階段段。植物提取皂皂素法植物皂素是是生產(chǎn)甾甾體類藥藥物的重重要原料料，其分分子結(jié)構(gòu)構(gòu)無法通通過全化化學(xué)合成成獲得，因因此只能能通過植植物提取取的方式式獲取。目目前工業(yè)業(yè)上提取取的植物物皂素包包括薯蕷蕷皂素、劍劍麻皂素素和番麻麻皂素，其其中尤以以薯蕷皂皂素為主主，是2200余余種甾體體激素藥

52、藥物的原原材料。作作為薯蕷蕷皂素的的重要來來源，黃黃姜已成成為我國國生產(chǎn)甾甾體原料料的最主主要藥源源作物。工工業(yè)上最最初采用用直接酸酸水解法法提取薯薯蕷皂素素，即把把黃姜粉粉碎，用用稀酸加加熱回流流進行水水解，水水解產(chǎn)物物用水或或飽和碳碳酸鈉水水溶液洗洗滌至中中性，置置于800烘干后后，再用用汽油、石石油醚等等溶劑提提取皂素素。植物提取皂皂素有如如下明顯顯弊端：(1) 由于于植物細細胞壁比比較堅韌韌，提取取過程需需配合使使用生物物酶以及及大量酸酸和有機機溶劑，導(dǎo)導(dǎo)致排出出的廢水水污染物物中pHH值、BOOD、CODD 等含含量均超超標(biāo)；(2) 黃姜是是一種農(nóng)農(nóng)作物，生生長對地地理位置置要求嚴(yán)嚴(yán)

53、格，利利用其提提取薯蕷蕷皂素，必必將面臨臨工業(yè)生生產(chǎn)受制制于農(nóng)作作物生長長的問題題，會導(dǎo)導(dǎo)致生產(chǎn)產(chǎn)具有明明顯的周周期性，產(chǎn)產(chǎn)量不穩(wěn)穩(wěn)定，不不利于連連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)；(33) 提提取后不不能被二二次利用用的殘渣渣堆放會會占用土土地資源源，大量量的滲透透液又可可能污染染地下水水，造成成潛在的的威脅。由由此可見見，通過過植物提提取法生生產(chǎn)甾體體激素中中間體包包含諸多多弊端，亟亟需其他他生產(chǎn)工工藝的出出現(xiàn)?；瘜W(xué)全合成成法甾體類中間間體化學(xué)學(xué)全合成成的關(guān)鍵鍵步驟是是環(huán)戊烷烷多氫菲菲母核的的構(gòu)建。最最初的合合成方法法以A環(huán)或ABB環(huán)起始始，依次次連接CC環(huán)、D環(huán)，但但該路線線反應(yīng)流流程過長長，并無無過多經(jīng)經(jīng)濟價

54、值值。200世紀(jì)500年代，隨隨著各種種立體專專一性反反應(yīng)的發(fā)發(fā)現(xiàn)，以以往最后后引入的的D環(huán)在合合成前期期就能引引入。然然而，合合成產(chǎn)物物均為消消旋化合合物，一一般只有有一個對對映體具具有生理理活性，另另一個無無作用甚甚至有反反作用，因因此，涉涉及到手手性拆分分的問題題。上世世紀(jì)700年代后后期，不不對稱合合成開始始出現(xiàn)，通通過在CCD 環(huán)環(huán)上引入入符合天天然甾體體構(gòu)型的的手性中中心以得得到光學(xué)學(xué)活性甾甾體。與與此同時時，生物物模擬多多烯環(huán)合合法( 仿生環(huán)環(huán)合法) 的出出現(xiàn)，實實現(xiàn)了具具有適當(dāng)當(dāng)位置的的多烯烴烴一步直直接合成成天然構(gòu)構(gòu)型的甾甾體骨架架ABCCD環(huán)。此此后，環(huán)環(huán)加成法法、重排排反

55、應(yīng)、分分子內(nèi)HHeckk 反應(yīng)應(yīng)等均在在甾體類類的全合合成上得得到廣泛泛應(yīng)用。由于甾體分分子的母母核結(jié)構(gòu)構(gòu)復(fù)雜，化化學(xué)全合合成工藝藝流程長長、反應(yīng)應(yīng)步驟多多、副產(chǎn)產(chǎn)物去除除復(fù)雜、能能耗高且且易對環(huán)環(huán)境造成成污染，限限制了甾甾體藥物物的生產(chǎn)產(chǎn)和應(yīng)用用。因此此，探索索高效、綠綠色的合合成方法法是甾體體激素中中間體生生產(chǎn)工藝藝發(fā)展過過程中的的首要任任務(wù)。微生物催化化半合成成法生產(chǎn)產(chǎn)甾體激激素類藥藥物微生物半合合成法生生產(chǎn)甾體體激素類類藥物，是是利用特特殊微生生物作為為反應(yīng)器器，將特特殊非糖糖原料轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為甾甾體類產(chǎn)產(chǎn)品的方方法。它它的出現(xiàn)現(xiàn)很大程程度上改改進了生生產(chǎn)工藝藝路線，彌彌補了植植物提取取法與

56、化化學(xué)全合合成法的的缺陷。以植物皂素素為原料料的半合合成法利用特定微微生物，以以植物皂皂素為原原料，可可在甾體體母核的的任何位位置進行行羥化反反應(yīng)，使使甾體分分子具有有藥用活活性。甾甾體的羥羥化酶都都是細胞胞色素PP4500依賴型型單加氧氧酶，屬屬于末端端氧化酶酶，能將將一摩爾爾分子氧氧引入底底物，并并需要一一個NAADPHH 提供供電子轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移系統(tǒng)統(tǒng)。以動植物甾甾醇為原原料的半半合成法法由于植物皂皂素的提提取會帶帶來一系系列問題題，目前前世界上上的先進進國家大大多以動動植物甾甾醇為起起始原料料進行微微生物降降解側(cè)鏈鏈，得到到重要中中間體CC-177 酮甾甾體，如如雄甾-4-烯烯-3,17-二酮

57、(44AD)、雄甾甾-1,4- 二烯-33,177-二酮酮(ADDD)和和9-OH-AD 后進一一步制備備甾體藥藥物。作作為工業(yè)業(yè)生產(chǎn)的的廢物，動動物甾醇醇，如膽膽甾醇，以以及植物物甾醇，如如豆甾醇醇、- 谷甾甾醇、菜菜油甾醇醇等原料料來源豐豐富，且且具有甾甾體母核核，是合合成甾體體激素中中間體的的理想原原料。因因此，利利用微生生物進行行動植物物甾體的的側(cè)鏈降降解，在在工業(yè)化化應(yīng)用中中具有重重要地位位。利用用微生物物轉(zhuǎn)化進進行化學(xué)學(xué)反應(yīng)修修飾，進進而合成成甾體激激素中間間體，與與傳統(tǒng)提提取方法法相比具具有如下下優(yōu)點：(1) 生產(chǎn)產(chǎn)過程盡盡量避免免或減少少工業(yè)強強酸、強強堿的使使用，改改善操作作

58、條件；(2) 微生生物轉(zhuǎn)化化法專一一性強，具具有較好好的立體體選擇性性和區(qū)域域選擇性性。但是是，其仍仍有不足足。一方方面，特特殊底物物甾體類類物質(zhì)通通常具有有較強的的疏水性性，使得得其難以以擴散進進入細胞胞與轉(zhuǎn)化化酶接觸觸反應(yīng)，從從而導(dǎo)致致轉(zhuǎn)化率率降低；另一方方面，分分支桿菌菌發(fā)酵是是細菌發(fā)發(fā)酵，不不像酵母母等真菌菌發(fā)酵一一樣具有有很強的的魯棒性性，滅菌菌成本高高，在一一定程度度上限制制了半合合成法生生產(chǎn)甾體體激素中中間體的的工業(yè)化化應(yīng)用。生物轉(zhuǎn)化甾甾體化合合物生產(chǎn)產(chǎn)AD的方方法水相中微生生物生物物轉(zhuǎn)化方方法甾體化合物物在水中中溶解度度極低，限限制了微微生物利利用其進進行生物物轉(zhuǎn)化的的能力。細

59、細胞壁和和細胞膜膜作為底底物進入入胞漿的的屏障會會極大地地影響生生物轉(zhuǎn)化化的產(chǎn)率率。萬古古霉素、氨氨基乙酸酸、卵磷磷脂、魚魚精蛋白白、多粘粘菌素BB九肽、乙乙胺丁醇醇、桿菌菌肽和聚聚乙烯亞亞胺等都都可以引引起Myycobbactteriium 相關(guān)菌菌株的細細胞壁缺缺失。萬萬古霉素素和氨基基乙酸通通過降低低細胞壁壁上多肽肽的交聯(lián)聯(lián)度而影影響肽聚聚糖的厚厚度。魚魚精蛋白白通過改改變非共共價結(jié)合合油脂的的相關(guān)比比例而影影響細胞胞壁雙分分子層的的結(jié)構(gòu)完完整性和和流動性性。關(guān)于Tweeen、Triitonn X1000、Triitonn X1144 和卵卵磷脂對對植物甾甾醇轉(zhuǎn)化化生產(chǎn)AAD（D）的影影

60、響也有有許多研研究。卵卵磷脂既既不改變變水溶液液的界面面張力也也不會導(dǎo)導(dǎo)致如使使用表面面活性劑劑Tweeen 80 易產(chǎn)生生泡沫的的問題，具具有良好好的生物物相容性性，對細細胞的生生長沒有有不利的的影響，卵卵磷脂處處理后增增加了細細胞膜透透性，使使甾體化化合物側(cè)側(cè)鏈降解解產(chǎn)生AAD的比比活力提提高了33倍。環(huán)糊精在AAD生產(chǎn)產(chǎn)方面的的應(yīng)用有有廣泛的的報道。環(huán)環(huán)糊精可可形成包包埋化合合物，從從而有效效地提高高水相中中不溶性性有機化化合物的的微生物物轉(zhuǎn)化能能力。采采用環(huán)糊糊精包埋埋植物甾甾醇后利利用Myycobbactteriium spNRRRL BB36883 進進行生物物轉(zhuǎn)化可可以有效效地提