茶堿類藥物的平喘作用機(jī)理及臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

1、茶堿類藥物的平喘作用機(jī)理及臨床應(yīng)用進(jìn)展1茶堿類藥物的平喘作用機(jī)理及臨床應(yīng)用進(jìn)展1茶堿類藥物的發(fā)展歷史1889年Kossel 從茶葉中首次發(fā)現(xiàn)茶堿1922年發(fā)現(xiàn)了茶堿的支氣管舒張作用30年代Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)報(bào)道靜脈使用茶堿治療哮喘發(fā)作 40年代第二次世界大戰(zhàn)期間,藥物開(kāi)發(fā)、臨床 試驗(yàn)研究甚少，但已在歐美臨床應(yīng)用2茶堿類藥物的發(fā)展歷史1889年Kossel 從茶葉中首次茶堿類藥物的發(fā)展歷史50年代 陸續(xù)報(bào)道茶堿的副作用及死亡病例,國(guó)內(nèi)開(kāi)始用于治療哮喘及肺心病 60年代 國(guó)際間對(duì)茶堿治療哮喘的評(píng)價(jià)及應(yīng)用情況的差異較大。 一線？二線？三線？3茶堿類藥物的發(fā)展

2、歷史50年代 3茶堿類藥物的發(fā)展歷史70年代開(kāi)展了茶堿血藥濃度的檢測(cè)(有效濃度及副作用的界限)RCT療法(Round the Clock Therapy)PDE學(xué)說(shuō)：治療哮喘的藥理機(jī)理4茶堿類藥物的發(fā)展歷史70年代4茶堿類藥物的發(fā)展歷史80 - 90年代PDE 學(xué)說(shuō)的修飾和發(fā)展抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用5茶堿類藥物的發(fā)展歷史80 - 90年代5茶堿的化學(xué)結(jié)構(gòu) OR CNCH3 N C CHN-7為其功能基團(tuán) O C C N N CH36茶堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)6茶堿類藥物的種類形成復(fù)鹽-氨茶堿(Aminophylline)茶堿與乙二胺的復(fù)鹽,含茶堿77%-83%恩丙茶堿(Enprofylline)茶堿3-甲基換

3、成3-丙基較強(qiáng)的抗炎作用無(wú)拮抗腺苷作用支氣管舒張作用較茶堿強(qiáng)5倍,有效茶堿濃度為3mg/L對(duì)中樞及心血管影響小 長(zhǎng)效 較茶堿安全7茶堿類藥物的種類形成復(fù)鹽7茶堿類藥物的種類不同基團(tuán)取代N-7位的衍生物-二羥丙茶堿(Diprophylline,喘定,甘油茶堿)二羥丙基胃刺激性小口服生物利用度低心臟興奮作用弱-多索茶堿(Doxofylline)1,3二氧環(huán)戊基-2-甲基支氣管平滑肌的舒張作用是氨茶堿的10-15倍鎮(zhèn)咳作用較強(qiáng)對(duì)胃腸道、中樞、心血管影響小1988年意大利上市(Ansimar)我國(guó)1998年上市(樞維新)8茶堿類藥物的種類不同基團(tuán)取代N-7位的衍生物8茶堿類藥物作用的重新評(píng)價(jià)一、舒張支

4、氣管平滑肌二、拮抗氣道炎癥抑制炎癥介質(zhì)的釋放和活性抑制炎癥細(xì)胞的活性三、免疫調(diào)節(jié)作用四、改善氣道粘膜纖毛輸送能力五、增加膈肌收縮力，改善通氣功能9茶堿類藥物作用的重新評(píng)價(jià)一、舒張支氣管平滑肌9對(duì)茶堿在臨床應(yīng)用的價(jià)值需要重新認(rèn)識(shí)！對(duì)茶堿在哮喘治療中的地位需要重新評(píng)價(jià)！對(duì)茶堿的研究應(yīng)進(jìn)行更高層次的展望！10對(duì)茶堿在臨床應(yīng)用的價(jià)值需要重新認(rèn)識(shí)！10一、舒張支氣管平滑肌1、通過(guò)抑制PDE介導(dǎo)2、為非選擇性PDE抑制劑3、體內(nèi)達(dá)到抑制PDE的血漿濃度為10 20mg/L， 這低于體外的25mg/L，體內(nèi)存在協(xié)同機(jī)制11一、舒張支氣管平滑肌114、對(duì)PDE亞型的抑制作用尤其對(duì)III，V亞型，產(chǎn)生平滑肌舒張

5、( c AMP , c GMP ） 對(duì)PDE IV 抑制產(chǎn)生抗炎作用124、對(duì)PDE亞型的抑制作用12二、抗炎作用 血漿濃度為510mg/L時(shí)，即可產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)室和臨床上的抗炎作用。13二、抗炎作用13 血漿茶堿濃度10 mg/L ，可保護(hù)組胺或其他炎性介質(zhì)誘發(fā)的支氣管收縮，這與其直接舒張支氣管作用無(wú)關(guān)，而提示其抗炎作用。14 血漿茶堿濃度10 mg/L ，可保護(hù)組胺或其他炎茶堿類藥物的抗炎作用體外肥大細(xì)胞減少介質(zhì)釋放巨噬細(xì)胞減少活性氧化物釋放單核細(xì)胞減少細(xì)胞因子釋放嗜酸性粒細(xì)胞減少M(fèi)BP、ECP的釋放，誘導(dǎo)凋亡T淋巴細(xì)胞減少增殖減少細(xì)胞因子釋放嗜中性粒白細(xì)胞減少活性氧化物釋放體內(nèi)試驗(yàn)動(dòng)物減輕過(guò)敏

6、原引起的遲發(fā)相反應(yīng)(豚鼠)減輕過(guò)敏原及PAF引起的氣道高反應(yīng)性(豚鼠、綿羊)減輕過(guò)敏原及內(nèi)毒素引起的氣道炎癥(豚鼠、大鼠)減輕血漿滲出(豚鼠)哮喘患者抑制過(guò)敏原引起的遲發(fā)相反應(yīng)增加外周血CD8+細(xì)胞減少氣道中的T淋巴細(xì)胞降低IL-4,IL-5血漿濃度15茶堿類藥物的抗炎作用體外15（一）對(duì)炎癥細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞的作用 抑制多種炎癥細(xì)胞的激活和介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放16（一）對(duì)炎癥細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞的作用161、肥大細(xì)胞抑制組胺、白三烯的釋放171、肥大細(xì)胞172、多形核粒細(xì)胞（PMN） 抑制其釋放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。182、多形核粒細(xì)胞（PMN）18Relatio

7、nship between STC & BAL PMN602040 012162024r = 0.77p = 0.03% Fall BAL PMNSTC mcg/mlRelationship between STC &6020% changegranulocytes-100-75-50-25025% change LTB4-50-2502550BAL - LTB4 vs Granulocytesp = 0.04r = 0.76% changegranulocytes-100-75-50Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potent

8、ial inhibitory effect of theophylline Respir Med, 2000,94:58458821Evidence of oxidative stress i目的：評(píng)價(jià)茶堿對(duì)哮喘和COPD患者肺氧化應(yīng)激反應(yīng)潛在的抑制效應(yīng)方法：測(cè)定血茶堿和脂過(guò)氧化物水平結(jié)論：哮喘和COPD患者存在增高的氧化應(yīng)激，茶堿可明顯抑制哮喘炎癥過(guò)程中的氧化應(yīng)激反應(yīng)。22目的：評(píng)價(jià)茶堿對(duì)哮喘和COPD患者肺氧化應(yīng)激反應(yīng)潛在的抑制效結(jié)果： 血漿脂過(guò)氧化物水平（nmol.ml-1）Asthma COPD COPD Controls (non or ex-smoking) (current-sm

9、oking)3.480.11 3.55 0.11 3.53 0.15 3.02 0.08脂過(guò)氧化物與FEV1/FVC負(fù)相關(guān)(r=-0.304,p0.05)哮喘患者血漿脂過(guò)氧化物與血清茶堿水平負(fù)相關(guān)(r=-0.495,p0.05)23結(jié)果：23242425253、嗜酸性粒細(xì)胞 抑制其釋放各種毒性蛋白、LTC4、氧自由基，促進(jìn)其凋亡。263、嗜酸性粒細(xì)胞26Theo. Effect on Activated Mucosal Eosinophils - LARSullivan, Lancet 343: 1994Theophylline (6.6 mcg/ml)PlaceboCells/mm BMWe

10、ek 0Week 6Week 0Week 6ns20100p 0.0520100Theo. Effect on Activated Muco 哮喘病人口服緩釋型茶堿 6周（平均血漿濃度6.6mg/L），支氣管粘膜活檢激活的嗜酸性粒細(xì)胞（EG2陽(yáng)性細(xì)胞）數(shù)明顯低于治療前，嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)降低，與LAR的抑制一致。28 哮喘病人口服緩釋型茶堿 6周（平均血漿濃Effect of a 4-week Treatment With Theophylline on Sputum Eosinophilia and Sputum Eosinophil Chemotactic Activity in Stero

11、id-nave AsthmaticsClin Exp Allergy, 2000,30:1151116029Effect of a 4-week Treatment W目的：觀察非激素治療的哮喘患者茶堿對(duì)痰嗜酸粒細(xì)胞增多和痰嗜酸粒細(xì)胞趨化活性的影響方法： 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行研究 觀察期間：4周 21例輕中度患者 30目的：觀察非激素治療的哮喘患者茶堿對(duì)痰嗜酸粒細(xì)胞增多和痰嗜酸3131 Baseline Treatment V1 V2 V3 V4Eos（%） 20.2 3.7 20.3 4.3 12.7 4.2 14.5 3.9FEV1(l) 3.92 0.2 ND ND 4.19 0

12、.25 32 Base3333343435353636 體外用IL5培育人外周血嗜酸性粒細(xì)胞存活率為100，但加入茶堿（18mg/L）則存活率降低到32.2% 提示促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。 （Ohta，1996）37 體外用IL5培育人外周血嗜酸性粒細(xì)胞存活Cellular Immunology，2000，203：95-10238Cellular Immunology，38 人外周血用PAF刺激前加入茶堿培育，低密度嗜酸性粒細(xì)胞（代表其激活）數(shù)目明顯減少。39 人外周血用PAF刺激前加入茶堿培育，低4、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞 抑制其釋放TNF、ROS和IL1b。404、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞405、降低

13、血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，抑制其滲漏415、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，抑制其滲漏41（二）對(duì)炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的作用 1、抗組胺、緩激肽、前列腺素、白三烯、P物質(zhì)等收縮支氣管作用。 42（二）對(duì)炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的作用42 2、干擾細(xì)胞因子、前炎癥因子（TNFa GMCSF）活性，抑制炎癥發(fā)展。 人氣道平滑肌GMCSF(1000mg/ml)內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶mRNA 表達(dá) 茶堿(125ng/ml)則阻斷其表達(dá)。（徐軍等，1997）43 2、干擾細(xì)胞因子、前炎癥因子（TNFa GMCS 3、用平均血漿濃度（10.9mg/L）的茶堿治療輕、 中度哮喘病人，可降低IL4及IL5的表達(dá)； 44 3、用平

14、均血漿濃度（10.9mg/L）的茶堿治療輕實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：2周 run-in 隨機(jī)分組茶堿類組（15）完成實(shí)驗(yàn)12例 安慰劑組（11）完成實(shí)驗(yàn)9例以纖維支氣管鏡取得支氣管活體組織，實(shí)驗(yàn)前和實(shí)驗(yàn)進(jìn)行6周時(shí)各測(cè)定一次Finnerty-JP etal. Eur-Respir-J，1996 Aug;9(8): 1672-745實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：45實(shí)驗(yàn)結(jié)果 安慰劑組治療前后無(wú)顯著性差異 肥大細(xì)胞數(shù)目?jī)山M均無(wú)顯著性差異 茶堿類血清濃度 10.9mg/LFinnerty-JP etal. Eur-Respir-J，1996 Aug;9(8): 1672-746實(shí)驗(yàn)結(jié)果46Theophylline induces a r

15、eduction in circulating interleukin- 4 and interleukin- 5 in atopic asthmaticsEur Respir J ，1999,13:535847Theophylline induces a reducti目的：觀察茶堿對(duì)哮喘患者血清IL-4和IL-5水 平的影響方法：8例輕度哮喘 每日一次服用茶堿150mg結(jié)論：每日應(yīng)用較低的單一劑量的口服茶堿，在輕度無(wú)癥狀哮喘患者，可以減少循環(huán)血中的IL-4和IL-5水平。48目的：觀察茶堿對(duì)哮喘患者血清IL-4和IL-5水4849495050（三）茶堿可降低中性粒細(xì)胞進(jìn)入氣道；抑制抗原誘發(fā)

16、的豚鼠LAR以及炎癥伴隨的血漿滲透。51（三）茶堿可降低中性粒細(xì)胞進(jìn)入氣道；抑制抗原誘發(fā)的豚鼠LAR.%FEV01020300153060120180240300360MINUTESchallengeTheophylline i.v. 10.5 - 10.8 mcg/mlPlacebo茶堿對(duì) LAR的作用n = 6Pauwels JACI 1985.%FEV0102030015306012018024030三、免疫調(diào)節(jié)作用（一）Th細(xì)胞亞群平衡 促使Th2轉(zhuǎn)化為T(mén)h1：茶堿治療后外周血IFN產(chǎn)生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢復(fù)。53三、免疫調(diào)節(jié)作用53（二）抑制免疫活性細(xì)胞（CD3

17、、CD4、CD8等）由外周血向氣道粘膜的轉(zhuǎn)移 1、茶堿治療6周（血漿濃度11mg/L）支氣管粘膜活檢結(jié)果：CD8、IL-4和IL-5陽(yáng)性細(xì)胞（CD4產(chǎn)生）明顯低于對(duì)照組54（二）抑制免疫活性細(xì)胞（CD3、CD4、CD8等）由外2、Jaffar （1996）進(jìn)一步研究表明口服低劑量茶堿（200mg Bid，血漿濃度4.08.3mg/L）, BALF中 CD8、CD4減少。552、Jaffar （1996）進(jìn)一步研究表明口服低劑量茶堿（3、Kidney（1995）報(bào)告用常規(guī)劑量茶堿加皮質(zhì)激素吸入6個(gè)月后，撤除茶堿，出現(xiàn)外周血CD4、CD8/HLADR、CD4/CD25 均明顯降低，但支氣管粘膜CD

18、4、CD8、CD3、CD25均明顯增加，而撤除茶堿前，支氣管粘膜與上皮組織中CD4、CD8均減少。563、Kidney（1995）報(bào)告用常規(guī)劑量茶堿加皮質(zhì)激素吸入Theophylline Withdrawal Effect on Airway LymphocytesKidney, AJRCCM 151 : 1995MucosaEpitheliumSTC = 8.60.9 mcg/mlCounts/.25mmlengthPlac.Theo.Theo.Theo.Theo.Plac.Plac.Plac.CD4+CD8+CD4+CD8+15931593*Theophylline Withdrawal

19、Effect（三）誘導(dǎo)B細(xì)胞程序化凋亡 Ment（1995）在一例B型慢性淋巴細(xì)胞性白血病病人的血樣本中加入不同濃度茶堿，共同孵育72小時(shí)，發(fā)現(xiàn)即使血漿濃度10mg/ml時(shí)，可使60的B細(xì)胞程序化凋亡。 c AMP拮抗劑Rp-c AMP可抑制這個(gè)作用。58（三）誘導(dǎo)B細(xì)胞程序化凋亡58實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照 62例病人分為兩組BUD 400 g +250 mg or 375mg TheophyllineBUD 800 g 治療期3個(gè)月，定期檢測(cè)病人肺功能并記錄病人呼氣峰流速，癥狀和 Albuterol 應(yīng)用情況，觀察治療對(duì)內(nèi)源性皮 質(zhì)醇的影響Evans DJ,etal. The Ne

20、w England Joural of Medicine,1997,337茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用59實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用59結(jié)果兩組2激動(dòng)劑用量、呼氣峰流速波動(dòng)、氣道高反應(yīng)性、哮喘嚴(yán)重程度減輕均十分顯著，無(wú)顯著性差異。高劑量激素組血清皮質(zhì)醇濃度顯著降低，茶堿低劑量激素組無(wú)顯著性差異茶堿血清濃度平均值為8.7 mg/L Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用60結(jié)果茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用60結(jié)論對(duì)于輕度哮喘和具有持續(xù)癥狀的患者，吸入低劑量 BUD加用茶堿與吸入高劑

21、量BUD的治療作用相似吸入激素茶堿可以使茶堿血清濃度低于推薦的治療范圍，并減少激素的副作用茶堿吸入糖皮質(zhì)激素可能比單純?cè)龃蠹に赜昧扛扇?，費(fèi) 用更低 Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用61結(jié)論茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用61茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用小劑量茶堿+糖皮質(zhì)激素吸入治療輕中度哮喘研究者:廣州呼吸疾病研究所分組:葆樂(lè)輝 200mg/d(血漿濃度5.732.39mg/L)+ BDP(300 mg/d)BDP (600mg/d)對(duì)象:輕、中度哮喘患者療程:13周結(jié)論:小劑量茶堿口

22、服配合小劑量皮質(zhì)類固醇的吸入,在治療輕-中度支氣管哮喘中，可取得與較高劑量皮質(zhì)類固醇吸入相當(dāng)?shù)呐R床及抗炎效果,并可降低因使用高劑量皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生的對(duì)HPA軸功能及血漿骨鈣素的抑制作用62茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用小劑量茶堿+糖皮質(zhì)激素吸入治療 在進(jìn)行激素治療的同時(shí)加入茶堿類藥物，可以減少哮喘治療中所使用資源，包括激素的用量、b2激動(dòng)劑的用量及再診的次數(shù)。 Richard M S. Annals of Allergy,Asthma & Immunology, 1999，82茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用63 在進(jìn)行激素治療的同時(shí)加入茶堿類藥物，可以Comparison of high dose

23、inhaled steroids, low dose inhaled steroids plus low dose theophylline, and low dose inhaled steroids alone in chronic asthma in general practiceThorax， 2000,55:83784164Comparison of high dose inhale目的:低劑量吸入激素+茶堿是否與高劑量吸入激素在 哮喘治療中等效方法: 155例癥狀哮喘患者, 按需使用2激動(dòng)劑分組: 低劑量吸入激素(BDP200ug,每日2次) (LDS) 低劑量吸入激素+低劑量茶堿(每日400mg) (LDT) 高劑量吸入激素(BDP500ug) (HDS) 觀察期間: 6個(gè)月65目的:低劑量吸入激素+茶堿是否與高劑量吸入激素在 結(jié)果:130例患者完成研究 組間分析: PEF晝夜變異率、癥狀評(píng)分無(wú)差異 夜間PEF：LDT、LDS、HDS組分別增加22.5、1.9和8.3l/min 惡化次數(shù)、副作用方面無(wú)差異結(jié)論：三組總體上無(wú)差異 晚間PEF：組內(nèi)改善最大者為茶堿治療組66結(jié)果:130例患者完成研究6667676868CIRCADIAN RHYTHM - PEFRPEFR16000400NORMALASTHMA69CIR