藥理學(xué)第二十七章-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

1、藥理學(xué)Pharmacology盧春鳳 教授基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室1第二十七章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocorticosteroids 2病例3腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormones）是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱包括：鹽皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素*性激素4 （醛固酮）（皮質(zhì)醇）5腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH下丘腦垂體前葉腎上腺皮質(zhì)7皮質(zhì)激素分泌節(jié)律正常分泌量：20mg/天應(yīng)激：200300 mg/天正常分泌的晝夜規(guī)律最高峰： 早晨 8 10 時(shí)最低： 晚上午夜12時(shí)8化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：甾核功能基團(tuán)：C3的酮基、C45的雙鍵、C20的羰基

2、引入雙鍵或甲基、羥基、氟，則抗炎作用, 水鹽代謝,如： 潑尼松(prednisone) 潑尼松龍(prednisolone) 地塞米松(dexamethasone)10糖皮質(zhì)激素（GCS）作用機(jī)制CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白；G：糖皮質(zhì)激素 ；R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體； HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPGIPHSP70HSP90R*R*R*R*DNAGRE 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體 （RNA聚合酶等）pre- mRNAmRNA生物效應(yīng)活性蛋白細(xì)胞漿細(xì)胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPGGGGGGG激素-受體 二聚體（激活）受體介導(dǎo)的基因效應(yīng)11糖皮質(zhì)激素作用在生理情況下所分

3、泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過(guò)程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質(zhì)。當(dāng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體分泌大量糖皮質(zhì)激素，通過(guò)允許作用等，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激。超生理劑量時(shí), 除影響物質(zhì)的代謝外，還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用。12二、允許作用糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用。例如糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用胰高血糖素的升血糖作用14三、藥理作用*抗炎作用*免疫抑制與抗過(guò)敏作用抗休克作用*其他作用退熱作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼及心血管系統(tǒng)15抗炎作用特點(diǎn)強(qiáng)，廣-各種炎癥：急性、慢性, 感染、非感染性炎癥。炎癥早期

4、：緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。炎癥后期：防止粘連及瘢痕形成。降低機(jī)體的防御功能-感染擴(kuò)散、創(chuàng)口愈合延緩對(duì)病原菌毫無(wú)抑制和殺滅作用17抗炎作用機(jī)制*GCS與R結(jié)合后,通過(guò)或一些參與炎癥的基因的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。對(duì)炎癥抑制蛋白和某些靶酶 的影響對(duì)細(xì)胞因子和粘附分子的影響誘導(dǎo)炎細(xì)胞的凋亡。18抗炎作用的利和弊利：改善炎癥早期的紅、腫、熱、痛癥狀; 防止炎癥后期的組織粘連及瘢痕形成弊: 降低機(jī)體防御功能感染擴(kuò)散、創(chuàng) 口愈合延遲。192、免疫抑制與抗過(guò)敏作用免疫抑制作用：作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié) 小劑量抑制細(xì)胞免疫 大劑量干擾體液免疫 注意：GCS對(duì)正常生理免疫和病理免疫無(wú)特異性，長(zhǎng)期使用可使機(jī)體免

5、疫力下降，易發(fā)生感染。抗過(guò)敏作用：減少過(guò)敏介質(zhì)的釋放203、抗休克作用*用于各種嚴(yán)重休克，尤其是感染性休克。機(jī)制：抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）所致的 心肌收縮無(wú)力與內(nèi)臟血管收縮；興奮心臟、加強(qiáng)心肌收縮力，使心輸出量增多；擴(kuò)張痙攣收縮的血管，改善微循環(huán)；提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。214、其它作用退熱作用：具有迅速而良好的退熱作用，但在發(fā)熱診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。血液及造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血使RBC、Hb、PLT;中性粒細(xì)胞但功能被; 淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性：焦慮、抑郁、躁狂 降低致癲癇閾值誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。骨

6、質(zhì)疏松、骨折：GCS可抑制成骨細(xì)胞活性，減少骨中膠原的合成。心血管系統(tǒng)：兒茶酚、AT敏感性 高血壓22臨床應(yīng)用（一）嚴(yán)重急性感染：伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。中毒性感染先用足量有效的抗菌藥，后用激素。帶狀皰疹等一般病毒感染不用。但對(duì)嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。24臨床應(yīng)用（二）防止某些炎癥的后遺癥：結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性瓣膜病、睪丸炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等。自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾?。鹤陨砻庖咝约膊。褐痪徑獍Y狀，采取綜合療法。器官移植排斥反應(yīng)：抑制免疫反應(yīng) 過(guò)敏性疾病：一般

7、采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。替代療法：垂體功能減退，腎上腺次全術(shù)后等。 腎上腺皮質(zhì)功能不全。25臨床應(yīng)用（三）抗休克治療：對(duì)各種休克均有一定療效，但必須同時(shí)采用綜合性治療措施。及早、短時(shí)間、大量突擊應(yīng)用感染性休克：首選中毒性休克：足量有效抗菌藥合用。過(guò)敏性休克：首選腎上腺素；本藥為次選。低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時(shí)血液病：兒童急淋，對(duì)非淋效果差，再障、粒細(xì)胞減少癥、易復(fù)發(fā)。局部應(yīng)用 ：接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等。27糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)*長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)停藥反應(yīng)281、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)*醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥*誘發(fā)或加重感染心血管系統(tǒng)并發(fā)

8、癥消化系統(tǒng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮傷口愈合遲緩糖尿病其他：精神病或癲癇。29醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥痤瘡、多毛、水腫皮膚變薄向心性肥胖高血壓、高血脂低血鉀、肌無(wú)力高血糖傾向骨質(zhì)疏松302、停藥反應(yīng)*醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等。原因：長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用，由于負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，引起腎上腺皮質(zhì)功能不全防治方法：緩慢減量，不可驟然停藥，停藥后連續(xù)應(yīng)用ACTH 7天。反跳現(xiàn)象：表現(xiàn)：原病復(fù)發(fā)或惡化原因：病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制處理：增大劑量重新治療。31禁忌癥腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥嚴(yán)重的精神病和癲癇潰瘍?。夯顒?dòng)性潰瘍病、角膜潰瘍一些疾?。簢?yán)重高血壓、糖尿病

9、特殊時(shí)期：骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期；孕婦抗菌素不能控制的感染：水痘、麻疹及霉菌感染等。32糖皮質(zhì)激素，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥當(dāng)適應(yīng)癥與禁忌癥同存時(shí), 應(yīng)權(quán)衡利弊慎重決定。33療程與用法大劑量突擊療法：危重病人的搶救一般劑量長(zhǎng)期療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結(jié)締組織病等。一般開(kāi)始潑尼松，后給維持量(稍高于生理劑量）。維持量有兩種給法： （1）每日晨給藥法：每日早晨78時(shí)給予GCS。 （2）隔晨給藥法：*小劑量替代療法：用于垂體功能減退，急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全等。34隔晨給藥法*隔晨給藥法：每隔一日早晨78時(shí)給予GCS。皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律性意義：減少對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制。在長(zhǎng)期應(yīng)糖皮質(zhì)激素過(guò)程中，出現(xiàn)下列情況之一者停藥：維持量已降至正常基礎(chǔ)需要量,而且病情穩(wěn)定。激素治療效果差，應(yīng)改藥者。不良反應(yīng)重，難以繼續(xù)用藥者。35小 結(jié)一個(gè)作用機(jī)制二類不良反應(yīng)三大物質(zhì)代謝四大藥理作用五大臨床應(yīng)用六大類禁忌癥GCS與R結(jié)合基因的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)停藥反應(yīng)糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝抗炎作用免疫抑制與抗過(guò)敏作用抗休克作用其他作