食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策培訓(xùn)課件

1、食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策發(fā)病率高死亡率高早診率低生存率低2食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策發(fā)病率高2食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如何勾畫？放療最佳劑量？?3食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如一、放化療最佳受益人群？組別例數(shù)殘留率復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)移率年生存率年生存率單放 61 37 59 37 10 0同步 62 25 45 21 36 26 PP0.01P0.05P0.01 P0.001 P0.001RTOG8501實(shí)驗(yàn)123例T13N01M0的食管癌患者，其中8

2、2%為鱗癌，隨機(jī)分為兩組單放64y放療50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次4食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策一、放化療最佳受益人群？組別例數(shù)殘留率復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)移率年生存率5食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策5食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Definitive chemoradiotherapy for T4 and/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagusT4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。49例 (91%) 按規(guī)定完成同步放化療。 18例 (33%) 臨床完全緩解，其中36例T4期患者有9例 (2

3、5%) 、18例非T4期有9例 (50%) 臨床完全緩解。主要毒副作用為血液學(xué)毒性和放射性食管炎，4例 (7%) 治療相關(guān)死亡 。中位隨訪43個(gè)月，中位生存時(shí)間 9個(gè)月， 3年生存率 23%。J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2915-21.6食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Definitive chemoradiotherapy f2005.1-2006.12，共153例鱗癌，不能手術(shù)3D-CRT35%同步鉑類化療中位劑量64GY（50-74GY）5Y-OS 26.3%預(yù)后因素：GTV和病灶長度7食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策2005.1-2006.12，共153例鱗癌，不

4、能手術(shù)7食管Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional CancerCROSS研究 Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery StudyN Engl J Med 2012;366:2074-84.March 2004 through December 2008carboplatin (doses titrated to achieve an area under thecurve of 2 mg per milliliter per min

5、ute) paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week), followed by surgery.8食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Preoperative ChemoradiotherapyCROSS研究9食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究9食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究10食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究10食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROS

6、S研究11食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究11食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究12食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究12食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究13食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究13食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究14食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策CROSS研究14食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0) was achieved in 92% of patients in the chemor

7、adiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.001)A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapyCROSS研究N Engl J Med 2012;366:2074-84.15食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Complete resection with no tumQuantifying the benefit of patho

8、logic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer薈萃分析了2 2篇文獻(xiàn)研究結(jié)果，進(jìn)展期術(shù)前行新輔助放化療結(jié)果：pCR者3年總生存為75.0，5年總生存率為50.0 ； 未達(dá)pCR者3、5年生存率分別為29.0和22.6( P 0.025 ) 。研究結(jié)論：綜合多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)行術(shù)前放化療治療進(jìn)展期食管癌，術(shù)后達(dá)pCR患者3、5總生存率均明顯提高。因此，行術(shù)前新輔助放化療治療進(jìn)展期食管癌，評價(jià)術(shù)后pCR對判 斷患者預(yù)后有重要的意義 。Scheer R,et

9、 al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-100116食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Quantifying the benefit 同步放化療后達(dá)PET-CR者手術(shù)和非手術(shù)預(yù)后相似17食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策同步放化療后達(dá)PET-CR者手術(shù)和非手術(shù)預(yù)后相似17食管癌放Annals of Oncology 24: 12621266, 2013Association between clinical complete response andpathological complete response after preoperati

10、vechemoradiation in patients with gastroesophagealcancer: analysis in a large cohort M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USABackground: clinCR 定義為術(shù)前同步放化療后手術(shù)前內(nèi)鏡陰性+PET陰性 pathCR 術(shù)后病理陰性Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR. The sensitivity of clinCR for

11、 pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate of pathCR was significantly different in patientswith clinCR than in those with less than a clinCR (P 0.001).18食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Annals of Oncology

12、24: 126212術(shù)前同步放化療后達(dá)PCR患者治療前分子特征是什么基礎(chǔ)研究能否找到標(biāo)記19食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策術(shù)前同步放化療后達(dá)PCR患者治療前分子特征是什么19食管癌放二、放療最佳劑量？RTOG8501 50.4GY日本 60GY中國 教科書 60GY或更高（同步） 60-70GY（根治性放療）2011衛(wèi)生部規(guī)范 50-50.4GY （同步）20食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策二、放療最佳劑量？RTOG8501 50.4GY2Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of 50.4 Gy with Electi

13、ve Nodal Irradiation for Stage IIIII Esophageal Carcinoma 60GYJpn J Clin Oncol 2013;43(6)6086159906本實(shí)驗(yàn)CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治療相關(guān)死亡5.3%050.4GY21食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Phase II Study of Concurrent C科學(xué)合理的個(gè)體化劑量應(yīng)根據(jù)腫瘤放療敏感性22食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策科學(xué)合理的個(gè)體化劑量應(yīng)根據(jù)腫瘤放療敏感性22食管癌放化療面臨三、靶區(qū)如何勾畫？23食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策三、靶區(qū)如何勾畫？

14、23食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策24食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策24食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策1. 局部失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗的主要原因2. 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確性提高：PET-CT、腔內(nèi)超聲、CT3. 8501試驗(yàn)確立了同步放化療的地位，淋巴結(jié)預(yù)防性照射3級以上毒副作用增加，患者依從性降低4. 化療藥物對隱匿病灶的作用5. Grills等推測區(qū)域淋巴結(jié)存在低劑量的放射劑量效應(yīng)，累及野照射區(qū)域淋巴結(jié)接受照射劑量曲線為處方劑量的40%-70%累及野照射產(chǎn)生背景25食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策1. 局部失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗的主要原因累及野照射26食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策26食

15、管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策27食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策27食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策28食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策28食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Cancer Letters 357 (2015) 697429食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策Cancer Letters 357 (2015) 69730食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策30食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力是最重要考量因素 局部中晚期 N- N+ 術(shù)后T3 N- N+31食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力是最重要考量因素31食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對RTOG PF 同步2周期，輔助2周期日本9906 PF 同步2

16、周期，如緩解+2周期，無效改挽救性手術(shù)國內(nèi)食管癌診治規(guī)范對于鱗癌不推薦術(shù)后化療，腺癌推薦化療鱗癌要不要化療？四、輔助化療需要嗎？32食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策RTOG PF 同步2周期，輔助2周期四、輔助化療需要嗎？四、輔助化療需要嗎？33食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策食管癌放療失敗模式局部復(fù)發(fā)約50-70%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約20-40%復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移約10-30%四、輔助化療需要嗎？33食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策食管癌黃某，64歲，2008年食管中段鱗癌肝轉(zhuǎn)移TP化療6周期原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全緩解2011年原發(fā)灶復(fù)發(fā)，放療緩解2012年肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，化療部分緩解2013年肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，肝功能衰竭死亡四、

17、輔助化療需要嗎？34食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策黃某，64歲，2008年食管中段鱗癌肝轉(zhuǎn)移四、輔助化療需要嗎既往個(gè)體化醫(yī)學(xué)存在哪些問題？35食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策既往個(gè)體化醫(yī)學(xué)存在哪些問題？35食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策治療不足？治療過度？36食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策治療不足？治療過度？36食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如何勾畫？放療最佳劑量？放療敏感性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力血行轉(zhuǎn)移能力對策37食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如基于放射治療的食管鱗癌分子分型設(shè)想 1.放療敏感不易轉(zhuǎn)

18、移 放療治愈 2.放療敏感容易轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗 3.放療不敏感不易轉(zhuǎn)移 局部復(fù)發(fā)失敗 4.放療不敏感容易轉(zhuǎn)移 局部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移38食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策基于放射治療的食管鱗癌分子分型設(shè)想 1.放療敏感不易轉(zhuǎn)移 一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究現(xiàn)狀三、食管癌分子分型研究方法四、食管癌分子分型的臨床意義對策-食管癌分子分型與個(gè)體化治療39食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究現(xiàn)狀三、食管癌一、腫瘤分子分型概況隨著醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入分子水平時(shí)代，傳統(tǒng)的病理形態(tài)學(xué)診斷(金標(biāo)準(zhǔn))已不能滿足腫瘤學(xué)研究發(fā)展的需求(臨床病理)從分子水平上尋找對腫瘤的發(fā)病機(jī)

19、制、治療手段及預(yù)后判斷有價(jià)值的標(biāo)記物進(jìn)行研究已成為當(dāng)前腫瘤研究的熱點(diǎn)（分子病理）40食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策一、腫瘤分子分型概況隨著醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入分子水平時(shí)代，傳統(tǒng)的病理 腫瘤分子分型 (molecular classification) 這個(gè)名詞最早出現(xiàn)于美國國立癌癥研究所(NCI)于 1999年1月公布的一份研究項(xiàng)目建議書。 通過綜合的分子分析技術(shù)為腫瘤分類提供更多的信息，從而使腫瘤分類的基礎(chǔ)從形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的新的分類體系 (molecularcharacteristics-based classification) 。一、腫瘤分子分型概況41食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策 腫

20、瘤分子分型 (molecular classifi1999 年Golub 及其同事發(fā)表在Science 的論文成為分子分類研究最早最有影響力的論文。此后基于表達(dá)差異的不同腫瘤分類研究得到廣泛開展 。GOLUB T R, e t a 1.Science,1999,286：531- 537一、腫瘤分子分型概況42食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策1999 年Golub 及其同事發(fā)表在Science 的論文一、腫瘤分子分型概況43食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策一、腫瘤分子分型概況43食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策一、腫瘤分子分型概況44食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策一、腫瘤分子分型概況44食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)

21、和對策食管癌組織學(xué)診斷不足之處：不能反映食管癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)異質(zhì)性;不能有效的用于評估患者預(yù)后;不利于指導(dǎo)和選擇治療方案缺少分子標(biāo)記物支持和循證依據(jù)；45食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策食管癌組織學(xué)診斷不足之處：45食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策“十一五”國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域2006年度重大、重點(diǎn)項(xiàng)目課題清單46食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策“十一五”國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）生物和醫(yī)藥47食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策47食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策48食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策48食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策49食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策49食管癌放化療面

22、臨的挑戰(zhàn)和對策利用46對食管鱗癌的癌細(xì)胞及癌旁組織，檢測了含有509個(gè)成熟MicroRNA的芯片，發(fā)現(xiàn)7個(gè)MicroRNA，可以有效區(qū)分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化有關(guān)。二、食管癌分子分型現(xiàn)狀50食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策利用46對食管鱗癌的癌細(xì)胞及癌旁組織，檢測了含有509個(gè)成熟生存分析顯示has-mir-103/107的高表達(dá)對于食管鱗癌預(yù)后差有顯著意義，單因素、多因素分析顯示has-mir-103/107可以作為食管鱗癌診斷和預(yù)后的標(biāo)志物。研制了has-mir-10

23、3/107食管鱗癌預(yù)后判斷檢測試劑盒，申請了國家及國際專利“用于食管癌診斷、預(yù)后和提高生存率的方法與組合物”，專利號200680019815.8二、食管癌分子分型現(xiàn)狀51食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策生存分析顯示has-mir-103/107的高表達(dá)對于食管鱗二、食管癌分子分型現(xiàn)狀52食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策二、食管癌分子分型現(xiàn)狀52食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策培訓(xùn)課件基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用脫節(jié)三、食管癌分子分型方法獲得臨床應(yīng)用極少腫瘤死亡率未明顯降低。54食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用脫節(jié)三、食管癌分子分型方法獲得臨床應(yīng)用極少三、食管癌分子分型方法5

24、5食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策三、食管癌分子分型方法55食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念三、食管癌分子分型方法56食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念三、食管癌分子分型方法56食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測57食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測57食管癌放化療面臨四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測58食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測58食管癌放化療面臨四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測59食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預(yù)測59食管癌放化療面臨 日本

25、學(xué)者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，結(jié)果顯示化療敏感性反應(yīng)者當(dāng)中突變型p53和野生型p53的比例分別是16.7和65.9，顯示突變型p53與ESCC化療敏感性降低存在關(guān)聯(lián) Blanchard等同期化放療治療57例ESCC患者， 發(fā)現(xiàn)盡管患者血清P53抗體水平與近期療效無關(guān)，多因素分析結(jié)果卻顯示高濃度血清P53抗體水平是預(yù)測患者不良預(yù)后獨(dú)立因子。 Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 ：17：634-642 Blanchard ，BMC Cancer 2012 ；12：119四、食管癌分子分型意義2放化療療效預(yù)測60食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策 日本學(xué)者Yamas

26、aki 等研究77例ESCC患者，結(jié)果顯 日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+順鉑+ 氟尿嘧啶聯(lián)合化療治療88例ESCC：其中37例為新輔助化療，結(jié)果EGFR過表達(dá)與其病理完全緩解有關(guān)( P=0.004)；在51例單純化療者中，多因素分析顯示EGFR過表達(dá)是化療敏感的獨(dú)立預(yù)測因子李強(qiáng)等同期化放療一線治療35例ESCC患者，EGFR陽性者完全緩解率57.7(15 /2 6), 而陰性者僅11.1 (1 /9 ) ( P=0.022)，認(rèn)為EGFR可能有助于預(yù)測同步放化療敏感性 Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012； 19：757-765 李強(qiáng)，山東大學(xué)學(xué) 報(bào)( 醫(yī)學(xué)版)2012，50：96-99四、食管癌分子分型意義2放化療療效預(yù)測61食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策 日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+順鉑+ 氟尿嘧啶聯(lián)CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0