仿制藥一致性評價

1、關(guān)于仿制藥一致性評價第1頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 第一部分仿制藥的基本概括PART 01什么是仿制藥仿制藥一致性評價的對象仿制藥一致性評價的時限要求仿制藥與原研藥的一致性4第2頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四仿制藥的基本概括什么是仿制藥？仿制藥：一般是指原研藥專利過期后，在療效上同原研藥一致的、以原研藥的“化學(xué)名”或“通用名”經(jīng)批準后上市的藥品。趙曦. 原研藥與仿制藥的較量美國Hatch-Waxman法案簡介.中國發(fā)明與專利, 2009(10):80-81.5第3頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四仿制藥的基本概括仿制

2、藥一致性評價的對象123評價對象化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，均須開展一致性評價。國產(chǎn)仿制藥進口仿制藥原研藥品地產(chǎn)化品種原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種6第4頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四仿制藥的基本概括仿制藥一致性評價對象品種分類是否需要開展一致性評價能否成為參比制劑原研進口品種無需經(jīng)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則申報和審評的，需按照有關(guān)規(guī)定開展一致性評價。上市前按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則申報和審評的,可列為參比制劑。進口仿制

3、品種/國內(nèi)仿制品種上市前按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則申報和審評的，按原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種上市前按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則申報和審評的程序執(zhí)行。上市前未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則申報和審評的，需按有關(guān)規(guī)定開展一致性評價。改劑型、改鹽基的仿制品種需按照CFDA發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則開展一致性評價。國內(nèi)特有、膳食補充、輔助治療等品種由CFDA發(fā)布品種名單，并會同行業(yè)協(xié)會等機構(gòu)共同研究評價方法，經(jīng)專家委員會論證后，另行發(fā)布。7第5頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四仿制藥的基本概括仿制藥一致性評價的時限要求基本藥物口服固體制劑 2007年前上市同劑型、同規(guī)格

4、 需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形 2007年后上市基本藥物口服制劑 不同劑型、不同規(guī)格 不同酸根、不同堿基2018年2021年其他化學(xué)藥品口服固體制劑自第一家品種通過后，三年后不再受理申請。8第6頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四仿制藥的基本概括仿制藥與原研藥的一致性1化學(xué)物質(zhì)一致性23產(chǎn)品功能一致性生物等效性API雜質(zhì)顆粒晶形穩(wěn)定性溶出度質(zhì)量規(guī)格使用條件安全性有效性活性醫(yī)藥物成分（Active pharmaceutical ingredient）簡稱API，指的是藥物活性成分。9第7頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 第二部分參比制劑的選擇和要

5、求PART 02第8頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評價的對照藥品，可為原研藥品或國際公認的同種藥物。原研藥品是指在全球市場率先上市的，擁有或曾經(jīng)擁有相關(guān)專利、或獲得了專利授權(quán)的原創(chuàng)性藥品。國際公認的同種藥物是指在歐盟、美國獲準上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。原研藥品和國際公認的同種藥物通常具有完善的臨床研究數(shù)據(jù)或生物等效性研究數(shù)據(jù)。參比制劑的概念第9頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四13優(yōu)先選擇原研上市許可持有廠家原產(chǎn)地進口產(chǎn)品選擇原研上市許可持有廠家其他產(chǎn)地進口產(chǎn)品，但該產(chǎn)品須在歐盟、美國、日本上市，并具有參比制

6、劑地位。原研上市許可持有廠家和產(chǎn)地均發(fā)生變化的，需證明其為原研產(chǎn)品，且在歐盟、美國、日本上市，并具有參比制劑地位。上述兩項仍無法確定的，可以選擇國際公認同種藥物作為參比制劑。（一）選擇已在國內(nèi)上市藥品作為參比制劑，按以下順序進行參比制劑的選擇原則2第10頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四1優(yōu)先選擇原研上市許可持有廠家原產(chǎn)地產(chǎn)品。若原研產(chǎn)品有其他產(chǎn)地，該產(chǎn)品須在歐盟、美國、日本上市，并具有參比制劑地位。選擇國際公認同種藥物作為參比制劑。（二）選擇未在國內(nèi)上市的藥品品種作為參比制劑，按以下順序進行2參比制劑的選擇原則第11頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期

7、四1同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)的原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品，同時在歐盟、美國或日本上市的，由原研企業(yè)提供確證資料，按照關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種分類的指導(dǎo)意見(正在征求意見，以下簡稱品種分類指導(dǎo)意見)中所述程序，證明原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研藥品質(zhì)量和療效一致的，經(jīng)專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。（三）原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種參比制劑的選擇原則第12頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四2原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等均未發(fā)生改變的，由原研企業(yè)提供確證資料，按照品種分類指導(dǎo)意見中所述程序，證明原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研藥品質(zhì)量和療效一致的，經(jīng)專

8、家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。（三）原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種參比制劑的選擇原則第13頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四3原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等有改變，其生產(chǎn)企業(yè)需證明地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致后，按照品種分類指導(dǎo)意見中所述程序，證明原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研藥品質(zhì)量和療效一致的，經(jīng)專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。（三）原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種參比制劑的選擇原則第14頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四4原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等有改變，其生產(chǎn)企

9、業(yè)無法自證一致性的，需另外確定國外原研藥品參比制劑。（三）原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種參比制劑的選擇原則第15頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四（四）改規(guī)格、改劑型、改鹽基的仿制品種按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮、仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品(普通口服固體制劑)評價一般考慮、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮的要求，選擇參比制劑。參比制劑的選擇原則第16頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四參比制劑的獲得途徑企業(yè)自主購買。藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的主體，應(yīng)自主購買參比制劑

10、。需從國外購買的，應(yīng)與一致性評價品種名單的品種規(guī)格核對后，按照食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關(guān)事宜的公告的要求，采用一次性進口的方式進行。1第17頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四參比制劑的獲得途徑(三)協(xié)助企業(yè)購買。特殊品種、通過市場途徑無法購買的品種，可由食品藥品監(jiān)管總局通過政府間合作渠道與原研企業(yè)協(xié)商等方式，協(xié)助企業(yè)購買。(二)委托第三方購買。鼓勵擁有進出口資質(zhì)的第三方貿(mào)易公司提供參比制劑采購服務(wù)。食品藥品監(jiān)管總局也可公開已獲得的參比制劑相關(guān)信息，供企業(yè)參考。23第18頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四參比制劑要求

11、（三）一致性評價辦公室可以將企業(yè)備案的、行業(yè)協(xié)會推薦選擇的以及企業(yè)主動申報的參比制劑信息向社會公開，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考。（一）參比制劑由企業(yè)自行購買，應(yīng)有合法證明文件。在境外購買用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究用的參比制劑，應(yīng)提供辦理一次性進口所需的進口藥品批件。其獲得參比制劑的批次和數(shù)量應(yīng)滿足企業(yè)自身研究及藥品檢驗機構(gòu)復(fù)核檢驗的需要。（二）主動申報作為參比制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)保障參比制劑的質(zhì)量與可及性。（四）食品藥品監(jiān)管總局及時公布確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價。1432第19頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 第三部分一致

12、性評價的方法PART 03體內(nèi)外評價方法藥學(xué)研究生物等效性實驗臨床有效性實驗22第20頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法體內(nèi)外評價方法體外評價方法12反映內(nèi)在質(zhì)量特征的關(guān)鍵指標（如特征性雜質(zhì)、原料晶型、輔料等）體外溶出曲線比較法體內(nèi)評價方法12生物等效性試驗（BE）臨床有效性試驗與參比制劑進行全面比對研究23第21頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法藥學(xué)研究藥學(xué)研究（CMC）01制劑處方工藝02質(zhì)量研究（雜質(zhì)及溶出曲線等）03穩(wěn)定性考察24第22頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性

13、實驗生物等效性（BE）：在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序為藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。藥代動力學(xué)研究藥效動力學(xué)研究臨床研究體外研究25第23頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗藥代動力學(xué)研究對于大多數(shù)藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進入體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進行比較。在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的生物等效性研究又可表述為：

14、通過測定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學(xué)參數(shù)作為終點指標，藉此反映藥物釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學(xué)終點指標Cmax和AUC進行評價。如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標物質(zhì)難以測定，也可通過測定尿液中的藥物濃度進行生物等效性研究。26第24頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗藥效動力學(xué)研究在藥動學(xué)研究方法不適用的情況下，可采用經(jīng)過驗證的藥效動力學(xué)研究方法進行生物等效性研究。臨床研究當上述方法均不適用時，可采用以患者臨床療效為終點評價指標的臨床研究方法驗證等效性。體外研究體外研究僅適用

15、于特殊情況，例如在腸道內(nèi)結(jié)合膽汁酸的藥物等。對于進入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價等效性。27第25頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求1研究總體設(shè)計根據(jù)藥物特點，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗設(shè)計（一般藥物）；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗設(shè)計（半衰期較長的藥物）；3）重復(fù)試驗設(shè)計（部分高變異藥物；個體內(nèi)變異30%）。28第26頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求2受試者選擇受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1）年齡在18周歲以上（含1

16、8周歲）；2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當?shù)男詣e比例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的受試者；5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力。29第27頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求3參比制劑的選擇仿制藥生物等效性試驗應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。30第28頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要

17、求4單次給藥研究通常推薦采用單次給藥藥代動力學(xué)研究方法評價生物等效性，因為單次給藥在評價藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法更敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋藥行為的差異。31第29頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求5穩(wěn)態(tài)研究若出于安全性考慮，需入選正在進行藥物治療，且治療不可間斷的患者時，可在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行生物等效性研究。32第30頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求6餐后生物等效性研究食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進行餐后

18、生物等效性研究來評價進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進行餐后生物等效性研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風(fēng)險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風(fēng)險，則僅需進行餐后生物等效性研究。對于口服調(diào)釋制劑，建議進行空腹和餐后生物等效性研究。33第31頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要

19、求7生物樣品分析用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、精密度、準確度、重現(xiàn)性等方面應(yīng)符合要求。34第32頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四一致性評價方法臨床有效性實驗改變已批準處方、工藝的臨床有效性實驗未改變處方、工藝的應(yīng)按一致性評價辦公室的要求進行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開展試驗研究。按照藥品注冊管理辦法補充申請有關(guān)要求開展試驗研究。35第33頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 第四部分一致性評價研究內(nèi)容PART 04第34頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)，其正確的定義是

20、：有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)中間體聚合體起始原料副產(chǎn)物降解產(chǎn)物第35頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，涉及藥品的安全性和質(zhì)量可控性，因此對有關(guān)物質(zhì)的認知，尤其是對藥品質(zhì)量有顯著影響的有關(guān)物質(zhì)的認知，非常必要。由于有關(guān)物質(zhì)的相對不確定性，往往使得有關(guān)物質(zhì)的控制變得繁雜而缺少頭緒。當前的仿制藥一致性評價中，如何對仿制藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 有關(guān)物質(zhì)進行評價，成為瓶頸之一。第36頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四仿制藥物有關(guān)物質(zhì)來源仿制藥物

21、API 的合成過程, 可能帶來相應(yīng)的工藝雜質(zhì)API 的降解特性，包括在制劑工藝中的降解和自然放置過程中的降解仿制藥的定義是具有與被仿制藥相同的活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient，API）、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，可見被仿制藥的信息應(yīng)該是明確而清晰的，因此，在仿制藥一致性評價中，從被仿制藥的活性成分進行解讀，應(yīng)該是評價的源頭。API 與輔料的相容性差異第37頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四仿制藥有關(guān)物質(zhì)的文獻分析方法評估 分析方法的系統(tǒng) 適用性試驗特點分析方法評估 有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)及理化特 性的分析與文獻分析方 法中分離

22、系統(tǒng)的相關(guān)性 有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點確 定文獻分析方法的檢測 系統(tǒng)是否具有針對性 已知雜質(zhì)的歸屬 分析方法的修 正與完善第38頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四方法評估 有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)及理化特性的分析與文獻分析方 法中分離系統(tǒng)的相關(guān)性有關(guān)物質(zhì)與API 是否存在極性差異，可以從文獻分析方法的如下特征加以判斷：1）分離模式是否特殊，其中包括分離色譜系統(tǒng)是否特殊，如使用離子柱或氰基柱等，且各種文獻中分離系統(tǒng)是否存在差異。2）色譜柱是否有特殊性要求，如對品牌是否有規(guī)定、對色譜柱的封端（spherical base-deactivated end-capped）是否有特殊要求等。3）流動

23、相是否含離子對（陽離子系統(tǒng)或陰離子系統(tǒng)）試劑。4）分離度試驗的提示，分離度試驗的方式：雜質(zhì)對照品法，提示與哪些雜質(zhì)的分離至關(guān)重要，要求一組分離度或兩組分離度；系列對照品法，提示系統(tǒng)的復(fù)雜性，并非一組分離度可以明確；降解破壞法，提示降解途徑等等。5）是否采用多種液相方法進行測定，提示單一色譜系統(tǒng)不足以解決問題。第39頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四方法評估文獻分析方法的檢測系統(tǒng)是否具有針對性有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點確定當采用紫外檢測器進行分析時，有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的共軛體系與API 結(jié)構(gòu)是否有差異非常重要，當差異較大時，API 與有關(guān)物質(zhì)的紫外響應(yīng)值會產(chǎn)生差異造成有關(guān)物質(zhì)的計算誤差。

24、而文獻檢測方法的以下特征可提示有關(guān)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上與API 可能存在差異：1）檢測方法是否特殊，是否采用了非常規(guī)檢測手段，如熒光檢測、電化學(xué)檢測等，這種情況通常意味著紫外檢測器有局限性，不能完成檢測目的。2）檢測波長的針對性，是否有多波長檢測或檢測波長切換現(xiàn)象，這種情況通常意味著API 與雜質(zhì)的紫外吸收有差異，采用單一波長檢測會造成誤差。3）有關(guān)物質(zhì)的計算方法是否采用外標法或校正因子法，通常如果API 與有關(guān)物質(zhì)的紫外吸收相近，采用自身對照法是最簡便易行的方法，但若采用外標法或校正因子法，則意味著API與有關(guān)物質(zhì)的紫外吸收有差異，不能采用自身對照法。4）除了液相色譜法以外，是否采用了其他方法對有關(guān)

25、物質(zhì)進行監(jiān)控，如薄層色譜法或顏色控制方法等，這同樣說明液相方法有局限性。第40頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四方法評估分析方法的系統(tǒng)適用性試驗特點系統(tǒng)適用性試驗對分離度的要求，提示分離系統(tǒng)的關(guān)鍵點；對峰谷比的要求，提示系統(tǒng)完全分離是有困難的；對拖尾因子的要求，提示色譜峰尾部會有雜質(zhì)峰，應(yīng)注意；對連續(xù)進樣精密度的要求，提示系統(tǒng)中最容易出現(xiàn)問題的色譜峰，也是系統(tǒng)平衡的最低條件。以上這些信息在分析方法的可操作性上都有著重要的提示作用。第41頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四方法評估分析方法的修正與完善在對文獻分析方法評估的基礎(chǔ)上，確定測定方法是否已經(jīng)完善

26、以及尚存在的問題，針對問題進行修改。同時，可通過強制破壞試驗，從多角度探知API 的降解途徑，確認所建立的色譜條件的有效性以及方法是否能真實反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。而且，在強制破壞試驗之后，應(yīng)注意是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn)，特別應(yīng)該關(guān)注新增雜質(zhì)是否與加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的雜質(zhì)相重合，如果有，應(yīng)關(guān)注其實際含量，并根據(jù)其含量是否超過鑒定限，確認有無必要進行雜質(zhì)的定性和后續(xù)的安全性研究。修改后的分析方法通過方法學(xué)驗證，確認其有效性和可操作性，為后續(xù)的雜質(zhì)譜分析奠定基礎(chǔ)。分析方法的驗證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進行，重點關(guān)注專屬性和靈敏度的驗證。第42頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四

27、方法評估已知雜質(zhì)的歸屬從相關(guān)的文獻資料中，可以了解到對原研產(chǎn)品或被仿制藥已認知的安全性要求，即對已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及雜質(zhì)總量的限度要求。從歐洲藥典或美國藥典中，即可了解到許多關(guān)于已知雜質(zhì)的信息，包括化學(xué)名和結(jié)構(gòu)式，并通過對其的分析和解讀，推測被仿制產(chǎn)品可能的合成工藝路線、可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)以及降解雜質(zhì)，直至了解到已知雜質(zhì)的歸屬。而通過對雜質(zhì)限度的解讀，則能對這些雜質(zhì)的安全性和工藝允許達到的水平有所了解，這些信息對了解被仿制產(chǎn)品的雜質(zhì)歸屬及安全水平有重要意義牛劍釗, 林蘭, 馬銳, 等我國仿制藥研究及監(jiān)管現(xiàn)狀J. 中國新藥雜志, 2014, 23 (1): 6-10第43頁，共75頁，2022年

28、，5月20日，21點4分，星期四仿制藥與被仿制藥實際樣品的雜質(zhì)譜分析在仿制藥有關(guān)物質(zhì)一致性評價中，通過上述文獻方法評估，采用相對完善的分析方法進行測定，完成以下雜質(zhì)譜的比較仿制藥與被仿制藥實際樣品的雜質(zhì)譜仿制藥與被仿制藥的穩(wěn)定性影響因素試驗的雜質(zhì)譜仿制藥工藝變更前后的雜質(zhì)譜仿制藥既往加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗?zāi)┢诋a(chǎn)品（甚至是過期產(chǎn)品）的雜質(zhì)譜原料藥與制劑的雜質(zhì)譜第44頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四雜質(zhì)限度的確定質(zhì)量研究中確立了有關(guān)物質(zhì)的具可操作性的有效檢測方法，同時應(yīng)確定有關(guān)物質(zhì)的限度范圍，使制劑的安全性與質(zhì)量具備可控性。已知雜質(zhì)（特定雜質(zhì)）的限度超過鑒定限的未知雜質(zhì)的

29、限度未超過鑒定限的未知雜質(zhì)的限度總雜質(zhì)的限度第45頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四1已知雜質(zhì)2超過鑒定限的未知雜質(zhì)通常人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH) 成員國藥典同品種標準中控制的結(jié)構(gòu)已知及結(jié)構(gòu)未知（如僅以RRT 認定）的特定雜質(zhì)，其安全性已經(jīng)通過相關(guān)審核，因此其限度應(yīng)參照相應(yīng)標準中的要求進行控制。若出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，且其含量超過鑒定限時，應(yīng)分析、評估雜質(zhì)的來源，并對其進行定性分析，在結(jié)合工藝等信息而排除其為遺傳毒性雜質(zhì)或其他高毒性雜質(zhì)的情況下，按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，進行安全性求證或鑒定限度控制，且采用RRT或其他方式指認，作為特定雜質(zhì)進行控制，

30、同時，根據(jù)安全性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，結(jié)合生產(chǎn)工藝，綜合評估和確定雜質(zhì)限度的科學(xué)性與合理性。而遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進一步積累，除了目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)的遺傳毒性雜質(zhì)如烷化劑、黃曲霉等之外，其他遺傳毒性雜質(zhì)的限度控制應(yīng)參考歐洲藥品管理局（EMA）、ICH 等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本思路，一般限度不超過1.5 g.d-1 或1 ppm（1 ppm=0.000 1%）。雜質(zhì)限度的確定第46頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四1未超過鑒定限的未知雜質(zhì)的限度2總雜質(zhì)的限度對于與原研藥中相同或不相同的非特定雜質(zhì)，需按標準中任一單個雜質(zhì)的限度進行控制?？傠s質(zhì)的限度需參考標準的要求進行控制，但應(yīng)注

31、意雜質(zhì)總量的限度，不是單純每個已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的加和，而應(yīng)該綜合考慮；另外雜質(zhì)總量的計算，要注意校正因子法中的峰面積應(yīng)校正后進行加和或計算。雜質(zhì)限度的確定李雪梅, 張哲峰. 我國仿制藥雜質(zhì)研究中常見問題分析J. 中國新藥雜志, 2015, 24 (8): 865-868.第47頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四有關(guān)物質(zhì)小結(jié)仿制藥一致性評價中有關(guān)物質(zhì)研究的目的是對藥品安全性問題的認知，以致在安全性保障的前提下，做到藥品質(zhì)量的可控性。因此，隨著人們對藥物研發(fā)、藥品質(zhì)量管理與控制科學(xué)規(guī)律的進一步認識，秉承QbD 和質(zhì)量風(fēng)險管理的理念，在仿制藥的生產(chǎn)過程中建立并保證產(chǎn)品的可控狀

32、態(tài)，不斷促進產(chǎn)品質(zhì)量的提升和改進，對仿制藥的研發(fā)將帶來深刻的影響。對保證仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，同時有效保障患者利益，都有著積極的意義。第48頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四第五部分仿制藥一致性評價程序PART 05確定擬評價品種產(chǎn)品一致性評價確定參比制劑臨床實驗數(shù)據(jù)核查藥品復(fù)核檢驗資料匯總技術(shù)審評資料結(jié)果公告第49頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四1評價品種名單的發(fā)布2選定原則國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）的品種名單。藥品生產(chǎn)企業(yè)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的品種名單，對所

33、生產(chǎn)的仿制藥品開展一致性評價研究。評價品種的選定原則是以基本藥物中用藥人群廣泛， 內(nèi)在質(zhì)量差異大的品種優(yōu)先。前期挑選擁有原研信息的且原研企業(yè)在國內(nèi)有生產(chǎn)的相同的劑型和規(guī)格的品種先行探索， 積累經(jīng)驗，然后逐步推開，全面推進。 確定擬評價品種2第50頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四確定參比制劑參比制劑確定01參比制劑選擇02參比制劑要求第51頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四產(chǎn)品一致性評價（1）化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑一致性評價申報資料要求； （2）普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則 。藥學(xué)一致性評價以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥

34、人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 。體內(nèi)生物等效性評價按照仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則。體外生物等效性評價第52頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四（1）對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數(shù)據(jù)的真實性、規(guī)范性和完整性的核查，由核查中心負責(zé)總體組織協(xié)調(diào)。其中對申請人提交的國內(nèi)仿制藥品的臨床研究數(shù)據(jù)，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門進行核查，核查中心進行抽查；（2）對申請人提交的進口仿制藥品的國內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)，由核查中心進行核查；對申請人提交的進口仿制藥品的國外臨床研究數(shù)據(jù)，由核查中心進行抽查。一致性評價辦公室可根據(jù)一致性評價技術(shù)評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題，通知核查中心開展有因核查。

35、填臨床實驗數(shù)據(jù)核查第53頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四承擔(dān)一致性評價和補充申請復(fù)核檢驗的藥品檢驗機構(gòu)，收到申報資料和三批樣品后進行復(fù)核檢驗，并將國內(nèi)仿制藥品的復(fù)核檢驗結(jié)果報送藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門；進口仿制藥品的復(fù)核檢驗結(jié)果報送受理中心。藥品復(fù)核檢驗藥品復(fù)核檢驗第54頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四資料匯總各省級食品藥品監(jiān)督管理部門將形式審查意見、研制現(xiàn)場核查報告、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告、境內(nèi)臨床研究核查報告、復(fù)核檢驗結(jié)果及申報資料進行匯總初審，并將初審意見和相關(guān)資料送交一致性評價辦公室。由核查中心開展的國內(nèi)仿制藥品的境內(nèi)抽查、進

36、口仿制藥品的境外檢查和境外核查的結(jié)果，及時轉(zhuǎn)交一致性評價辦公室。受理中心對進口仿制藥品的申報資料進行形式審查，將形式審查意見、境內(nèi)研制現(xiàn)場核查報告、境內(nèi)臨床研究核查報告、復(fù)核檢驗結(jié)果及申報資料進行匯總初審，并將初審意見和相關(guān)資料送交一致性評價辦公室。第55頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四技術(shù)評審一致性評價辦公室形成的綜合意見和補充申請審評意見，均提交專家委員會審議。審議通過的品種，報國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布。一致性評價辦公室組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及其他技術(shù)人員，對初審意見、藥品研制現(xiàn)場核查報告、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告、境內(nèi)臨床研究核查報告、已轉(zhuǎn)交的境外檢查和核查報告、藥品復(fù)核

37、檢驗結(jié)果和申報資料進行技術(shù)評審，必要時可要求申請人補充資料，并說明理由。第56頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四結(jié)果公告國家食品藥品監(jiān)督管理總局對通過一致性評價的結(jié)果信息，及時向社會公告。信息公開結(jié)果公告對一致性評價工作中參比制劑備案信息、接收與受理信息、核查和檢查結(jié)果、復(fù)核檢驗結(jié)果、評審結(jié)果和專家審議信息等內(nèi)容，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局及時向社會公布，確保一致性評價工作的公開和透明。第57頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 第六部分相關(guān)政策解讀PART 06第58頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四相關(guān)政策解讀WHY有些藥品在

38、療效上與原研藥存在一些差距使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥保證公眾用藥安全有效第59頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四1保障措施建抓手，食品藥品監(jiān)管總局在藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革領(lǐng)導(dǎo)小組的框架下，設(shè)立了仿制藥一致性評價辦公室建督導(dǎo)機制，同時要落實好資料受理、現(xiàn)場核查和抽樣檢驗、資料匯總和報送工作建信息平臺，強化信息公開建專家隊伍，一致性評價辦公室組織設(shè)立專家委員會，專業(yè)范圍覆蓋藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、法學(xué)34第60頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 第 七 部分藥品生產(chǎn)企業(yè)與一致性評價PART 07第61頁，共

39、75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對一致性評價： 一致性評價工作，既是挑戰(zhàn)也是機遇。意見明確規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展一致性評價的主體。食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布開展一致性評價的品種名單后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對照總局發(fā)布的名單，分期分批對所生產(chǎn)的仿制藥品開展一致性評價的研究。初步統(tǒng)計，2007年10月前批準上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，在基藥目錄中有289個品種、17740個批準文號或注冊證號，涉及1817家國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)、42家進口藥品企業(yè)。一致性評價對企業(yè)是生死問題，是優(yōu)勝劣汰的過程，文號多少沒有意義，質(zhì)量療效與原研藥一致的品種才能有市場價值。第62頁，共75頁，202

40、2年，5月20日，21點4分，星期四 企業(yè)要選擇有把握的品種，對晶型、輔料、工藝等做好基礎(chǔ)研究，進行體外溶出度試驗，再做生物利用度臨床試驗，少走彎路。一個企業(yè)有幾個品種完成一致性評價，加上上市許可持有人制度實施，可以在競爭中取得先機。我國藥品產(chǎn)能嚴重過剩，企業(yè)數(shù)量過多，部分企業(yè)通不過一致性評價很正常。通過一致性評價的藥品企業(yè)，可以作為藥品的上市許可持有人委托其他企業(yè)生產(chǎn)；通不過一致性評價的企業(yè)，可以利用自身的優(yōu)勢從事藥品的委托加工。關(guān)鍵是企業(yè)要找準定位。第63頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 企業(yè)應(yīng)當科學(xué)安排一致性評價工作：1.藥品生產(chǎn)企業(yè)對擬進行一致性評價的品種，首先

41、應(yīng)參照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第61號）的要求選擇參比制劑。按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第99號），將選擇的參比制劑向食品藥品監(jiān)管總局仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室（以下簡稱“一致性評價辦公室”）備案。行業(yè)協(xié)會可向一致性評價辦公室推薦參比制劑，原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國際公認的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)可向一致性評價辦公室申報參比制劑。一致性評價辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報信息向社會公開。食品藥品監(jiān)管總局及時公布推薦和確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價。對于企業(yè)

42、找不到且無法確定參比制劑的，應(yīng)由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗。第64頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 2.在開展一致性評價的過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究。包括處方、質(zhì)量標準、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標準提供依據(jù)。對符合人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產(chǎn)企業(yè)申報，一致性評價辦公室組織審核后公布，允許該藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出試驗的方法進行一致性評價。第65頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 3.開展生物等效性試驗的品種，應(yīng)根據(jù)關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告（食品藥品監(jiān)管總局公告2015年第257號）規(guī)定的程序備案，并按照以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）等的有關(guān)要求進行試驗研究。第66頁，共75頁，2022年，5月20日，21點4分，星期四 4.對無參比制劑需開展臨床有效性試驗的品種，應(yīng)區(qū)分兩種情況處理：（1）如屬于未改變處方、工藝的，應(yīng)按一致性評價辦公室的要求進行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗指導(dǎo)原則