法瑪新膀胱癌術(shù)后灌注新選擇課件

1、法瑪新（表柔比星）非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)TURBT術(shù)后膀胱灌注治療新選擇法瑪新（表柔比星）膀胱癌亞型膀胱移行細(xì)胞癌：最常見(jiàn) (90%)鱗癌與腺癌：較少見(jiàn)鱗癌：5%腺癌：1%繼發(fā)腫瘤：出現(xiàn)在結(jié)腸、子宮、卵巢、前列腺及淋巴等處Colombel M, et al. European Urology Supplements 2008; 7:618626.膀胱癌亞型膀胱移行細(xì)胞癌：最常見(jiàn) (90%)Colombe膀胱癌分期T：原發(fā)腫瘤TX原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估T0無(wú)原發(fā)腫瘤的證據(jù)Ta非浸潤(rùn)性乳頭狀腫瘤Tis原位癌T1侵入皮下結(jié)締組織T2侵入肌層T2a侵入淺表肌層T2b侵入深肌層T3侵入膀胱周圍組織T

2、3a經(jīng)顯微鏡檢查T3b目測(cè)T4任何腫瘤但凡侵及前列腺、子宮、陰道、骨盆壁或腹壁T4a侵入前列腺、子宮或陰道T4b侵入骨盆壁或腹壁Colombel M, et al. European Urology Supplements 2008; 7:618626.膀胱癌分期T：原發(fā)腫瘤Colombel M, et al. 膀胱癌分級(jí)WHO 1973 目前仍常用WHO 2004乳頭狀瘤乳頭狀瘤尿路上皮癌1級(jí)，分化良好 G1乳頭狀低度惡性傾向的尿路上皮腫瘤乳頭狀尿路上皮癌，低級(jí)尿路上皮癌2級(jí)，中度分化 G2乳頭狀尿路上皮癌，高級(jí)尿路上皮癌3級(jí)，分化不良 G3Colombel M, et al. Europe

3、an Urology Supplements 2008; 7:618626.膀胱癌分級(jí)WHO 1973 目前仍常用WHO 2非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)Ta（非浸潤(rùn)性乳頭狀癌）很少進(jìn)展到更高的級(jí)別，但較易復(fù)發(fā)高級(jí)別的Ta腫瘤只占所有NMIBC的2%-9%T1（腫瘤侵入上皮下結(jié)締組織）絕大部分級(jí)別較高，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與死亡風(fēng)險(xiǎn)均較高其中T1G3腫瘤中一半以上進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，前5年死亡率25%Tis (CIS原位癌、扁平癌）無(wú)論原發(fā)CIS或同時(shí)含有CIS，接受保守治療的患者中，50%進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)，20%最終因轉(zhuǎn)移病灶而死亡Aldousari S, et al. CUAJ 2010; 4(1):56

4、-64.非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)Ta（非浸潤(rùn)性乳頭狀癌）A非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)NMIBC占所有膀胱移行細(xì)胞癌的70%-80%1，2總復(fù)發(fā)率：60%-70%總進(jìn)展率：20%-30%1. Hendricksen K, et al. Current Opinion in Urology 2007; 17:352357.2. Aldousari S , et al. CUAJ 2010; 4(1): 56-64.非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)NMIBC占所有膀胱移行細(xì)治療 手術(shù)治療（TURBT） - NMIBC初始治療的金標(biāo)準(zhǔn)（初次、再次）術(shù)后輔助治療 - 膀胱內(nèi)灌注化療（

5、絲裂霉素、表柔比星等） - BCG（卡介苗）免疫治療 - 其他膀胱癌根治術(shù)治療 手術(shù)治療（TURBT）法瑪新膀胱內(nèi)灌注的藥代動(dòng)力學(xué)NMIBC患者膀胱內(nèi)灌注法瑪新20-60mg，腫瘤組織吸收的法瑪新較正常移行上皮多2-10倍1法瑪新50mg/50ml 2小時(shí)完全灌注后，腫瘤組織蛋白濃度更高1法瑪新的親脂性強(qiáng)于多柔比星，因此在腫瘤細(xì)胞中的吸收更快1法瑪新分子量高于絲裂霉素，膀胱灌注后更不易于粘膜吸收，有利于降低全身性毒副作用發(fā)生率2濃度 (mg/g)1. Onrust SV, et al. Drugs and Aging 1999; 15(4):307-333.2. 張?jiān)嫉? 中國(guó)癌癥雜志 20

6、00; 10(3):211-213.法瑪新膀胱內(nèi)灌注的藥代動(dòng)力學(xué)濃度 (mg/g)1. Onru法瑪新膀胱內(nèi)灌注化療什么時(shí)候？多少劑量？多長(zhǎng)時(shí)間？如何增效？法瑪新膀胱內(nèi)灌注化療什么時(shí)候？法瑪新即刻膀胱內(nèi)灌注與無(wú)治療的研究Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780.多中心前瞻性隨機(jī)研究TURBT=經(jīng)尿道切除術(shù)主要終點(diǎn)：至首次復(fù)發(fā)時(shí)間N=305TURBT手術(shù)+法瑪新 80mg/ 50ml生理鹽水膀胱內(nèi)灌注1小時(shí)；術(shù)后24小時(shí)(n=152) /可評(píng)估 (n=102)僅TURBT手術(shù) (n=153)可評(píng)估 (n=117)膀胱癌患者NMIB

7、C年齡85歲原發(fā)或復(fù)發(fā)低中危(Ta/T1，G1/G2)R中位隨訪時(shí)間3.9年1法瑪新即刻膀胱內(nèi)灌注與無(wú)治療的研究Gudjonsson S,患者特征n法瑪新組(n=102)對(duì)照組(n=117)總計(jì) (n=219)n%腫瘤類型 原發(fā)/復(fù)發(fā)55/4760/57115/10453/47T分期 Tx/Ta/T1/lmp8/83/10/17/101/8/115/194/18/27/84/8/1分級(jí) Gx/G1/G27/55/408/57/5215/112/927/51/42腫瘤數(shù)量 單個(gè)/2-3/445/21/3454/32/3099/53/6446/25/30年齡，歲 中位/平均71/7072/7071

8、/70性別 男/女74/2881/36155/6471/29Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780.患者特征n法瑪新組對(duì)照組總計(jì) (n=219)n%腫瘤類型 研究結(jié)果：無(wú)復(fù)發(fā)生存率 全組Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780.中位隨訪3.9年法瑪新 (n=102)對(duì)照組 (n=117)無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (%)3823HR=0.6795%CI=0.49-0.93P=0.01710075502500123456時(shí)間 (年)無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (%)法瑪新組對(duì)照組研究結(jié)果：無(wú)

9、復(fù)發(fā)生存率 全組Gudjonsson S, 研究結(jié)果：無(wú)復(fù)發(fā)生存率低危vs.中高危Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780.EORTC 0-2法瑪新 (n=49)對(duì)照組 (n=58)P無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (%)59310.006EORTC 3+法瑪新 (n=53)對(duì)照組 (n=59)無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (%)19150.35EORTC 3+10075502500123456EORTC 0-2無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (%)時(shí)間 (年)法瑪新組對(duì)照組10075502500123456無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (%)時(shí)間 (年)法瑪新組對(duì)照組研究結(jié)果：無(wú)復(fù)發(fā)生存率低危

10、vs.中高危Gudjonsso研究結(jié)論與啟示NMIBC患者，低?；颊?，強(qiáng)烈建議將單次即刻灌注作為完整的輔助治療 而對(duì)于中高?；颊?，建議單次即刻灌注化療后還應(yīng)繼以更進(jìn)一步的化療或其他治療（如至少一年的BCG治療）Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780.研究結(jié)論與啟示NMIBC患者，低?；颊?，強(qiáng)烈建議將單次即刻灌比較Ta/T1膀胱癌TURBT術(shù)后長(zhǎng)療程與短療程法瑪新膀胱內(nèi)灌注的研究Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157.2N=150復(fù)發(fā)率安全性1年：法瑪新30mg/30ml 生理鹽水1

11、9 (N=77)3個(gè)月：法瑪新30mg/30ml 生理鹽水9 (N=73)TURBT術(shù)后Ta/T1膀胱癌患者R膀胱內(nèi)灌注次數(shù)1年組3個(gè)月組1TURBT后5510：每2周59：每2周1119：每月比較Ta/T1膀胱癌TURBT術(shù)后長(zhǎng)療程與短療程法瑪新膀胱1年組3個(gè)月組5年RFS ()85.263.9Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157.研究結(jié)果：無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)率術(shù)后時(shí)間 (月)P=0.005無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)患者比例 (%)10080604020001224364860721年組3個(gè)月組1年組3個(gè)月組5年RFS ()85.263.9Koga H不良反應(yīng)/研究結(jié)

12、果研究結(jié)論：與短療程法瑪新膀胱內(nèi)灌注相比，長(zhǎng)療程（1年）法瑪新明顯降低復(fù)發(fā)率，且不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157.嚴(yán)重局部不良反應(yīng)發(fā)生率P=NS不良反應(yīng)/研究結(jié)果研究結(jié)論：與短療程法瑪新膀胱內(nèi)灌注相比，長(zhǎng)高劑量法瑪新膀胱內(nèi)灌注與BCG對(duì)中危NMIBC預(yù)防作用的研究Moutzouris G, et al. Eur Urol Suppl 2007; 6(2): 171, Abstract 595.3DFS復(fù)發(fā)安全性N=234法瑪新80mg/50ml 生理鹽水 (N=121)BCG(N=113)TURBT術(shù)后原發(fā)或復(fù)發(fā)Ta G2-

13、3, T1 G1-2 TCC患者R每周膀胱內(nèi)灌注，共六周；后續(xù)第3/6/12/18/24/30/36個(gè)月給予3次每周膀胱內(nèi)灌注中位隨訪21個(gè)月前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究高劑量法瑪新膀胱內(nèi)灌注與BCG對(duì)中危NMIBC預(yù)防作用的研研究結(jié)果研究結(jié)論對(duì)于中危NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防療效與BCG相同高劑量膀胱內(nèi)灌注作為延長(zhǎng)治療方案耐受性良好可評(píng)估患者法瑪新 (N=109)BCG (N=103)P腫瘤復(fù)發(fā) (%)31.220.40.1016中位DFS (%)23.2423.260.0778化學(xué)性膀胱炎(G1-G3)(%)47.9354.870.1213因膀胱炎停藥(%)5.799.73-Moutzo

14、uris G, et al. Eur Urol Suppl 2007; 6(2): 171, Abstract 595.研究結(jié)果研究結(jié)論可評(píng)估患者法瑪新 (N=109)BCG (N4Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490.法瑪新聯(lián)合干酪乳桿菌的研究LC：干酪乳酸菌多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究臨床診斷為NMIBC患者TURBT術(shù)后1周內(nèi)膀胱內(nèi)灌注(法瑪新30mg/30ml生理鹽水) 共2次R法瑪新組 (N=102)術(shù)后3月內(nèi)附加6次法瑪新膀胱內(nèi)灌注法瑪新聯(lián)合LC組 (N=100)術(shù)后3月內(nèi)附加6次法瑪新膀胱內(nèi)灌注口服干酪乳

15、桿菌3mg/天 持續(xù)1年評(píng)估復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展、預(yù)后及藥物不良反應(yīng)4Naito S, et al. The Journal o研究結(jié)果：復(fù)發(fā)率單藥組聯(lián)合組中位隨訪 (月)26.943.6復(fù)發(fā)率 (%)41.226.03年RFS (%)59.974.6P=0.0234Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490.100806040200012243648607284手術(shù)后時(shí)間(月)無(wú)復(fù)發(fā)生存率(%)單藥組聯(lián)合組研究結(jié)果：復(fù)發(fā)率單藥組聯(lián)合組中位隨訪 (月)26.943.6研究結(jié)果：不良反應(yīng)研究結(jié)論：NMIBC經(jīng)TURBT術(shù)后膀胱內(nèi)灌注

16、法瑪新聯(lián)合口服干酪乳桿菌是預(yù)防復(fù)發(fā)的一種新的治療方法Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490.毒性單藥組 (%)聯(lián)合組 (%)P (2測(cè)試)排尿疼痛 1級(jí)/2級(jí)33.3/7.824.0/7.00.929尿頻 1級(jí)/2級(jí)21.6/8.819.0/6.00.905肉眼血尿 1級(jí)/2級(jí)14.7/4.014.0/2.00.836便秘 1級(jí)/2級(jí)2.0/2.04.0/2.00.895腹瀉 1級(jí)/2級(jí)0/01.0/1.01.000研究結(jié)果：不良反應(yīng)研究結(jié)論：NMIBC經(jīng)TURBT術(shù)后膀胱內(nèi)法瑪新膀胱內(nèi)灌注化療研究的臨床啟示 1對(duì)于NMIBC患者，TURBT術(shù)后是否需要即刻法瑪新膀胱內(nèi)灌注？是的，獲益主要來(lái)自低?；颊?，小的復(fù)發(fā)事件得到預(yù)防對(duì)于NMIBC患者，法瑪新膀胱內(nèi)灌注，長(zhǎng)療程灌注是否優(yōu)于短療程？ 是的，1年時(shí)間長(zhǎng)療程法瑪新膀胱內(nèi)灌注顯著減低復(fù)發(fā)率，且不增加副作用。法瑪新膀胱內(nèi)灌注化療研究的臨床啟示 1對(duì)于NMIBC患者法瑪新膀胱內(nèi)灌注化療研究的臨床啟示 2對(duì)于中危NMIBC患者，TURBT術(shù)后法瑪新80mg膀胱內(nèi)灌注是否可以替代BCG？是的，預(yù)防復(fù)發(fā)的療效與BCG相同如何能進(jìn)一步提高TURB