治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病醫(yī)學(xué)課件

1、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥1編輯版ppt1編輯版ppt 中樞神經(jīng)退行性疾病是指一組由慢性進行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。主要包括：（1）帕金森?。≒arkinsons disease,PD）（2）阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease,AD）（3）亨廷頓?。℉untington disease,HD）（4）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis,ALS） 本組疾病的病因和病變部位各不相同，但病理上可見腦或（和）脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行性變、脫失2編輯版ppt 中樞神經(jīng)退行性疾病是指一組由慢性進行性中樞神經(jīng)組織1 抗帕金森病藥 帕金森

2、病又稱震顫麻痹 是一種慢性進行性疾病，臨床主要癥狀為震顫，即累及肢體自主運動時肌肉震顫不止，運動終止時恢復(fù)，并表現(xiàn)肌肉強直或僵硬以及運動障礙3編輯版ppt1 抗帕金森病藥 帕金森病又稱震顫麻痹3編輯版p主要病變部位：黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)通路4編輯版ppt主要病變部位：黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)通路4編輯版ppt 黑質(zhì)發(fā)出上行纖維到達紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用 尾核中也有膽堿能神經(jīng)元，與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以Ach為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起興奮作用 多巴胺能神經(jīng)元 - 抑制性神經(jīng)元 膽堿能神經(jīng)元 - 興奮性神經(jīng)元 正常

3、時平衡，共同調(diào)節(jié)運動機能5編輯版ppt 黑質(zhì)發(fā)出上行纖維到達紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾6編輯版ppt6編輯版ppt 帕金森?。?-多巴胺神經(jīng)元病變 -多巴胺合成減少 -黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱 -膽堿能神經(jīng)相對占優(yōu)勢 -產(chǎn)生興奮癥狀（震顫麻痹、肌張力增高）7編輯版ppt 帕金森病：7編輯版ppt 治療方案 1、增加腦內(nèi)多巴胺含量，以恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的抑制 效應(yīng) 2、降低膽堿能神經(jīng)元的興奮性 -恢復(fù)平衡，達到緩解癥狀的目的治療藥物分類 1、擬多巴胺藥-左旋多巴、卡比多巴、金剛烷胺 2、抗膽堿藥 -苯海索8編輯版ppt 治療方案8編輯版ppt 擬多巴胺類藥本類藥物按作用機制可分

4、為：一、多巴胺前體藥(補充腦內(nèi)多巴胺含量)-左旋多巴二、左旋多巴增效藥：外周多巴脫羧酶抑制劑-卡比多巴 三、多巴胺受體激動藥-溴隱亭、利修來得、培高利特四、促多巴胺釋放藥-金剛烷胺 9編輯版ppt 擬多巴胺類多巴胺的合成及代謝過程及藥物作用的環(huán)節(jié)酪氨酸L-多巴酪氨酸羥化酶多巴胺（DA）多巴脫羧酶代謝產(chǎn)物1代謝產(chǎn)物2MAO-BCOMT1、抑制外周多巴脫羧酶：卡比多巴2、抑制腦內(nèi)MAO-B：司來吉蘭3、抑制腦內(nèi)COMT：托卡朋3-O-甲基多巴10編輯版ppt多巴胺的合成及代謝過程及藥物作用的環(huán)節(jié)酪氨酸L-多巴酪氨酸羥一、多巴胺前體藥-左旋多巴 左旋多巴(1evodopa，L-dopa)（1988年

5、）是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，是DA遞質(zhì)合成的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成作為藥用，我國目前由豆科植物常綠油麻藤（Mucuna sempervirens Hemsl.）的種子-藜豆中提取制得，也可人工合成11編輯版ppt一、多巴胺前體藥11編輯版ppt【體內(nèi)過程】 口服 主要在小腸迅速吸收 但僅約1%的藥物進入中樞而發(fā)揮抗帕金森作用 （吸收后有95%以上的藥物在外周被多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)化為DA， 加上肝臟的首過消除） 用藥后0.52小時達血高峰濃度，T12為13h 降低生物利用度的因素 * 胃排空延緩和胃內(nèi)酸度高 * 高蛋白飲食 12編輯版ppt【體內(nèi)過程】

6、12編輯版ppt代謝和排泄 L-多巴多巴胺（DA）多巴脫羧酶代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物MAO-BCOMT3-O-甲基多巴 左旋多巴在體內(nèi)大部分轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，并?jīng)肝臟代謝， 主要代謝物為3，4-二羥基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸 (HVA)，由腎排泄肝臟13編輯版ppt代謝和排泄 L-多巴多巴胺（DA）多巴脫羧酶代謝產(chǎn)物【作用及作用機制】 -抗震顫麻痹 PD患者的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變，酪氨酸羥化酶同步減少，使腦內(nèi)酪氨酸轉(zhuǎn)化為L-DOPA極度減少，但將L-DOPA轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力仍存在 左旋多巴（L-DOPA）在腦內(nèi)脫羧酶的作用下可轉(zhuǎn)變成DA，補充紋狀體中DA的不足，從而抑制膽堿能神經(jīng)元的功能，產(chǎn)生抗震

7、顫麻痹的作用14編輯版ppt【作用及作用機制】 14編輯版ppt【應(yīng)用】1.帕金森?。≒D） -廣泛治療各種類型PD病人 * 對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效 （因吩噻嗪類藥物阻斷中樞多巴胺受體，使多巴胺無法發(fā)揮作用） * 運動障礙癥狀不明顯者一般不用 左旋多巴一般奏效慢，用藥23周后才出現(xiàn)體征的改善， 16個月后才獲得最大療效 15編輯版ppt【應(yīng)用】15編輯版ppt 服藥后大多數(shù)患者 * 首先改善運動障礙和肌肉強直，然后改善震顫； * 對步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，使患者 精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改善患者對周圍事物和家 庭樂趣； * 思維表達能力有改善，但對癡呆癥狀不易

8、改善 * 用藥時間延長，本品的療效會下降，用藥3-5年后療效 已不顯著 可能原因：病程進展、受體下調(diào)16編輯版ppt 服藥后大多數(shù)患者16編輯版ppt2.肝昏迷 左旋多巴還可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷，能使肝昏迷患者的意識從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，故不能根治，僅為輔助治療 肝昏迷的偽遞質(zhì)學(xué)說認為，正常機體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶作用分別生成“偽遞質(zhì)”-苯乙醇胺和羥苯乙醇胺（ 鱆胺），取代正常的遞質(zhì)NA，阻礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。服用左旋多巴后，在體內(nèi)（特別在腦內(nèi)）轉(zhuǎn)變成DA，并進一步轉(zhuǎn)化成NA，恢復(fù)正常

9、的神經(jīng)活動，從而使肝昏迷患者蘇醒17編輯版ppt2.肝昏迷 17編輯版ppt【不良反應(yīng)】 大多是由于左旋多巴在外周生成DA大量堆積所引起 一、早期反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng) 治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由 于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）所致。繼續(xù)使用可 產(chǎn)生耐受性而逐漸消失。偶見消化性潰瘍、出血和穿孔 若與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應(yīng)明顯減少 18編輯版ppt【不良反應(yīng)】 18編輯版ppt2.心血管反應(yīng) （1）體位性低血壓（輕度） 部分病人（約1/3）早期可出現(xiàn)，通常無癥狀，但有 些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐 受性，低血壓癥狀減輕 可能原因：外周形成的D

10、A 1）作用于交感N末梢，反饋性抑制交感N末梢釋放NE 2）作用于血管壁的DA受體，舒張血管體位性低血壓19編輯版ppt2.心血管反應(yīng) 體位性低血壓19編輯版ppt（2）心律失常 新生的DA可興奮受體 -受體阻斷藥可對抗 若與MAO抑制藥、擬交感胺合用或劑量過大 可使血壓升高20編輯版ppt（2）心律失常20編輯版ppt二、長期反應(yīng)1、運動過多癥（hyperkinesia） -是異常動作舞癥的總稱，也稱運動障礙 -出現(xiàn)手足、軀體和舌的不自主運動 * 表現(xiàn)：面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各 種各樣的搖擺運動及過大的呼吸運動引起的不規(guī) 則喘氣或換氣過度 * 原因：服用大量L-DOPA后，

11、多巴胺受體過度興奮所致 * 服用二年以上的發(fā)生率達90%，用多巴胺受體拮抗藥左 旋千金藤啶堿可減輕不自主運動21編輯版ppt二、長期反應(yīng)21編輯版ppt2、癥狀波動 服藥3-5年后，有40%-80%的病人出現(xiàn)癥狀快速波動，重則出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象” (on-off phenomenon)， “開”時活動正?；驇捉?“關(guān)”時突然出現(xiàn)嚴重的PD癥狀 癥狀波動的發(fā)生與PD的發(fā)展導(dǎo)致多巴胺的貯存能力下降有關(guān)，此時病人更依賴于L-DOPA轉(zhuǎn)運入腦的速率以滿足多巴胺的生成 為減輕癥狀的波動，可使用L-DOPA/AADC（氨基酸脫羧酶）抑制藥緩釋劑或用多巴胺受體激動藥或加用MAO抑制藥如司來吉蘭等22編輯版p

12、pt2、癥狀波動22編輯版ppt3、精神障礙 部分患者（10-15%）可出現(xiàn)幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦 慮、惡夢和情感抑郁等 用非經(jīng)典安定劑如氯氮平治療 （它不引起或加重PD病人錐體外系運動功能失調(diào)或遲發(fā)性運動失調(diào)） 【注意事項】 消化性潰瘍、高血壓、精神病、糖尿病、心律失常、閉角 型青光眼、急性心肌梗死及對該藥過敏者應(yīng)禁用23編輯版ppt3、精神障礙 23編輯版ppt【藥物相互作用】1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的 活性，使DA生成增多，降低左旋多巴的療效，又能增加外 周DA引起的不良反應(yīng)-不能同服VB62.非選擇性單胺氧化酶抑制藥如苯乙肼和異羧肼，由于可阻 礙DA和

13、NA的代謝，可導(dǎo)致高血壓危象、心律失常等嚴重不 良反應(yīng)-禁止與左旋多巴合用3.抗精神病藥和利舍平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者 阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使左旋多巴失效 ，因此不宜與之合用24編輯版ppt【藥物相互作用】24編輯版ppt 二、左旋多巴增效藥（一）氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥 卡比多巴 * 為L-芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障 * 單獨應(yīng)用無藥理作用 * 將本品與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的 有效劑量減少75，從而提高療效，減輕外周副作用 復(fù)方制劑-心美寧（1：4或1：10） 現(xiàn)有心美寧控釋劑25編輯版ppt 二、左旋多巴增效藥25編

14、輯版ppt 芐絲肼 芐絲肼與卡比多巴有相同作用，與左旋多巴按1：4制成復(fù)方制劑稱美多巴用于臨床26編輯版ppt 芐絲肼26編輯版ppt（二）多巴胺降解酶抑制藥 司來吉蘭（1982年）【體內(nèi)過程】 * 口服吸收迅速，并立即通過血腦屏障，在腦中形成高濃度 * 體內(nèi)迅速代謝，但其生理作用時間長 （是由于不可逆的抑制MAO-B，因而其作用時間大大長于其在體內(nèi)從吸收到代 謝以及排出體外為止的時間） * 口服5mg,tmax1.52h，療效持續(xù)24h以上 * 亦可通過胎盤屏障，可從乳汁分泌，代謝物隨尿排出27編輯版ppt（二）多巴胺降解酶抑制藥27編輯版ppt【作用與機制】 選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MAO

15、-B -阻礙突觸前膜對多巴胺的再攝取，增加多巴胺的儲存 與左旋多巴合用時可提高紋狀體神經(jīng)細胞中多巴胺的濃度，增強左 旋多巴的作用，在治療帕金森病時還可減少開-關(guān)反應(yīng)。與其它MAO 抑制劑不同，本品不加強酪胺類物質(zhì)的增壓作用，因而特別適合于 和左旋多巴同用多巴胺 MAO-B代謝產(chǎn)物（-）司來吉蘭28編輯版ppt【作用與機制】 多巴胺 MAO-B代謝產(chǎn)物（-）司來吉蘭28【應(yīng)用】 任何階段的帕金森病及其綜合征的治療 * 可單獨用于早期病人 * 亦可作為左旋多巴治療帕金森病的輔助用藥 * 特別適用于高劑量左旋多巴治療產(chǎn)生的開-關(guān)反應(yīng)及 其它運動障礙者29編輯版ppt【應(yīng)用】 29編輯版ppt 硝替卡

16、朋、托卡朋、安托卡朋【作用與機制】 -可逆性抑制外周COMT * 在外周能阻斷左旋多巴轉(zhuǎn)換成3-O-甲基多巴，增加左旋 多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴進入腦組織 * 托卡朋也能抑制中樞COMT，便尾狀核和殼核中多巴胺的 降解減少【應(yīng)用】 與左旋多巴及多巴脫羧酶抑制藥聯(lián)用，治療兩藥單用不能 有效控制的PD患者30編輯版ppt 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋30編輯版ppt 三、多巴胺受體激動藥（一） 溴隱亭 特點 小劑量： 選擇性激動垂體D2受體,抑制催乳素和生長激素釋放 大劑量： 激動黑質(zhì)-紋狀體通路D2受體,療效與左旋多巴相似 31編輯版ppt 三、多巴胺受體激動藥31編應(yīng)用1.帕金森病 顯

17、效快，持續(xù)時間長，對僵直、少動和重癥患者效果好 常用于左旋多巴療效不好或不能耐受患者及癥狀波動者2.Huntington舞蹈病 利用小劑量溴隱亭激動D3受體使多巴胺釋放減少之故3.泌乳閉經(jīng)綜合征4.肢端肥大癥5.女性不育癥32編輯版ppt應(yīng)用32編輯版ppt（二） 利修來得 D2受體激動藥-激動作用比溴隱亭強1000倍 D1受體弱拮抗藥 優(yōu)點： 改善運動功能障礙 減少嚴重的“開-關(guān)反應(yīng)” L-DOPA引起的異常運動亢進（即舞蹈癥）33編輯版ppt（二） 利修來得33編輯版ppt （三） 培高利特作用及作用機制 1抗震顫麻痹 興奮大腦黑質(zhì)和紋狀體的D1和D2受體 （興奮D2受體強于利修來得，興奮

18、D1受體弱） 2降低血壓 明顯降低高血壓動物的血壓，對心率無明顯影響 3減少催乳素的分泌 明顯降低大鼠和猴血清催乳素水平，多次給藥(7天 以上)，血漿催乳素水平降低80，停藥后逐漸恢復(fù)34編輯版ppt （三） 培高利特34編輯版ppt應(yīng)用 1震顫麻痹 對輕癥療效較好，用藥1420周后，能改善病人的 步態(tài)、震顫、僵直和運動障礙 與左旋多巴聯(lián)合用藥，增加療效，減輕或延緩左旋 多巴的不良反應(yīng) 2溢乳和高催乳素血癥35編輯版ppt應(yīng)用35編輯版ppt（四） 羅匹尼羅 1996年開始用于震顫麻痹 作用及作用機制 -抗震顫麻痹 選擇性激動多巴胺D2 受體 有與天然多巴胺極相似的簡單的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用于紋狀

19、體內(nèi)突觸后受體，補償多巴胺的不足，補償提高交感神 經(jīng)緊張性 應(yīng)用 1、早期特發(fā)性震顫麻痹 2、治療記憶或性功能不良癥（也可激動D3受體） 36編輯版ppt（四） 羅匹尼羅36編輯版ppt （五） 普拉克索 1996年用于震顫麻痹作用及作用機制 -抗震顫麻痹 新的D2受體激動劑，對邊緣系統(tǒng)的作用比對 紋狀體更明顯應(yīng)用 主要用于震顫麻痹 37編輯版ppt （五） 普拉克索37編輯版ppt 四、促多巴胺釋放藥 金剛烷胺（原為抗病毒藥） 特點 1. 起效快（48小時達高峰） 用藥數(shù)天即獲最大療效，但持效短 -連用68周療效漸弱 2. 療效不及左旋多巴，但優(yōu)于抗膽堿藥 與左旋多巴合用有協(xié)同作用 38編輯

20、版ppt 四、促多巴胺釋放藥3.機理：（1）促進DA釋放 （2）阻斷DA再攝取 （3）直接激動DA受體 （4）抗膽堿（作用較弱） （5）拮抗興奮性氨基酸受體（NMDA）（近年認為）4.長期用藥常見皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，偶致驚厥（癲癇禁用） 劑量大（300mg）可致失眠,精神不安及運動失調(diào)等39編輯版ppt3.機理：（1）促進DA釋放39編輯版ppt 膽堿受體阻斷藥 本類藥曾是沿用已久的抗帕金森病藥，但由于外周抗膽堿作用強，不良反應(yīng)多，故后來又合成了具有選擇性中樞作用的抗膽堿藥如苯海索（安坦），但現(xiàn)也已退居次要地位,其療效不及左旋多巴 40編輯版ppt 膽堿受體阻斷藥40編輯版ppt一、苯海索（安坦

21、） 特點 1.適用于輕癥 2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 3.與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進一步改善 4.治療抗精神病藥引起的帕金森綜合癥有效41編輯版ppt一、苯海索（安坦） 41編輯版ppt二、苯扎托品（芐托品） * 作用近似于阿托品 抗膽堿作用 抗組胺作用 局部麻醉作用 大腦皮層抑制作用 * 臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)同苯海索42編輯版ppt二、苯扎托品（芐托品）42編輯版ppt2 治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆癥：（1）原發(fā)性癡呆癥 -阿爾茨海默?。ˋlzhemers disease,AD）（2）血管性癡呆癥 AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞

22、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 癥狀：記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失 視力、運動能力-無影響43編輯版ppt2 治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆癥：43編輯版ppt老年性癡呆一般是指65歲以上老年人患有的癡呆* 9月21日是國際老年癡呆宣傳日* 老年性癡呆病例：全球 2000萬（美國前總統(tǒng)里根） 中國 500萬 每年我國新增病例30萬AD占老年性癡呆癥患者總數(shù)的70%左右，其發(fā)病率 在65歲人群：5% 在95歲人群則高達90%以上 我國65歲以上老人患病率為4% 該病總病程為3-20年，確診后平均存活時間為10年左右44編輯版ppt老年性癡呆一般是指65歲以上老年人患有的癡呆44編輯版ppt本病要經(jīng)

23、歷兩種死亡： 1、精神死亡（先） 2、肉體死亡（后） 一般AD發(fā)病隱匿，發(fā)展緩慢 有研究顯示，癡呆的病理改變往往在中青年就已存在， 只是沒有癥狀或癥狀輕微而無法覺察45編輯版ppt本病要經(jīng)歷兩種死亡：45編輯版ppt AD與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別 其發(fā)病機制尚未完全明了，但出現(xiàn)： 腦組織萎縮，特別在海馬和前腦基底部神經(jīng)元脫失 兩大病理學(xué)改變： 1、細胞外淀粉樣蛋白沉積 2、神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)46編輯版ppt AD與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別46編輯版ppt AD的發(fā)病機制是各種病因相互作用的結(jié)果 對該病的發(fā)生、發(fā)展有多種假說： 遺傳、中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙、神經(jīng)元凋亡、自由基、

24、 腦內(nèi)自身免疫反應(yīng)、細胞骨架改變、微量元素、褪黑素 缺乏、雌激素缺乏、病毒感染等 47編輯版ppt AD的發(fā)病機制是各種病因相互作用的結(jié)果47編輯版ppt(一)基因?qū)W說 近年來對AD的遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究取得明顯進展 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)： 14號染色體上的S182或AD3基因突變 -是80家族性AD的病因 21號染色體上淀粉樣蛋白前體(APP)基因突變 -是23早發(fā)家族AD的病因 1號染色體上STM基因與S182基因有高度同源性，它的 突變與祖先來自德國黑森州VG家族性AD有關(guān)48編輯版ppt(一)基因?qū)W說48編輯版ppt ApoE4等位基因是晚發(fā)AD的重要危險因子，有近2/3的 AD患者與AD有關(guān)，

25、PS-2基因可引起細胞凋亡 基因突變或等位基因多態(tài)性變化 -造成腦內(nèi)大量淀粉樣蛋白(-AP)沉積的神經(jīng)元變性49編輯版ppt ApoE4等位基因是晚發(fā)AD的重要危險因子，有近2/3的(二)膽堿能學(xué)說 自20世紀70年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)后，經(jīng)過隨后大量的研究證實AD患者： 膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AchE)和Ach的合成、釋放、攝取等功能均有不同程度損害，伴膽堿能神經(jīng)元缺失和變性 -目前認為是造成AD的重要病理機制50編輯版ppt(二)膽堿能學(xué)說50編輯版ppt（三）傳染學(xué)說 AD可能類似于Kurm及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒(prion

26、)引起的 該病毒是一種缺乏核酸的蛋白性傳染顆粒。由于某種原因，朊病毒的正常形式經(jīng)過復(fù)雜的過程轉(zhuǎn)變成不正常的蛋白形式 在AD中，可出現(xiàn)嚴重的病理改變-嗜銀、嗜剛果紅的淀粉著斑，這種斑被命名為Kurm斑 病理改變相似性是AD中朊病毒感染證據(jù)，但至今尚未從AD患者腦中真正分離出病毒51編輯版ppt（三）傳染學(xué)說51編輯版ppt(四)鋁中毒學(xué)說 鋁是一種低毒且為人體非必需的微量元素，是引起多種腦疾病的重要因素。它是多種酶的抑制劑，其毒性能影響蛋白質(zhì)合成和神經(jīng)介質(zhì)。鋁可使腦內(nèi)酶的活性受到抑制，從而使精神狀態(tài)日趨惡化 流行病學(xué)調(diào)查表明，長期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高 AD患者死后腦組織檢查證實

27、，其腦內(nèi)鋁含量明顯超過正常人，是正常對照組的4倍。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽形式存在，能夠促進-AP的沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，阻抑蛋白質(zhì)的合成52編輯版ppt(四)鋁中毒學(xué)說52編輯版ppt(五)自由基學(xué)說 腦含高度不飽和脂肪酸和兒茶酚胺，進行著較高水平的氧化代謝 * 故腦是自由基最易侵襲的靶器官，而腦內(nèi)自由基清除形 成保護劑的水平相當(dāng)?shù)?，腦老化過程中，神經(jīng)元細胞膜 上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，損傷細胞膜 、細胞器，以線粒體的損傷最為嚴重53編輯版ppt(五)自由基學(xué)說53編輯版ppt(六)炎癥學(xué)說 研究表明，遺傳、年齡、環(huán)境等因素可使炎性蛋白質(zhì)和小膠質(zhì)細胞活化 在AD患者，神經(jīng)元的損害大多因機體

28、對病原體的炎癥反應(yīng)所致 炎癥反應(yīng)既對病變區(qū)的病原體碎片造成損害，也對病變區(qū)周圍旁觀神經(jīng)元造成損害而產(chǎn)生更多病灶，形成不斷加強的自身毒性環(huán)路，由病變局部的膠質(zhì)細胞產(chǎn)生并維持 膠質(zhì)細胞吞噬外源性-AP，但不產(chǎn)生分解反應(yīng)，它們在吞噬后被激活，產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，如炎性補體C1、C3、C4，細胞因子如IL-1、IL-6、TFN-等。造成AD的慢性炎癥并能促進APP合成，導(dǎo)致-AP大量產(chǎn)生而在腦細胞中沉積54編輯版ppt(六)炎癥學(xué)說54編輯版ppt(七)鈣超載學(xué)說 該學(xué)說認為，正常生理性鈣濃度是維持神經(jīng)元的正常功能所必需的，如葡萄糖代謝降低則會引起Ca2+內(nèi)流增加 -AP過度產(chǎn)生則會引發(fā)細胞內(nèi)Ca2+濃

29、度升高，導(dǎo)致神經(jīng)細胞功能紊亂 過高的Ca2+水平使Calpain激活引起細胞結(jié)構(gòu)區(qū)的破壞，促進Tau蛋白高度磷酸化，導(dǎo)致細胞進一步受損，為AD神經(jīng)變性病變提供最后共同通路55編輯版ppt(七)鈣超載學(xué)說55編輯版ppt(八)代謝紊亂 人體衰老、機體能量下降，導(dǎo)致腦功能不足，通常在正常情況下所有組織均可合成APP 在AD患者則易發(fā)生-AP沉積，進而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是腦內(nèi)興奮性氨基酸，在學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性等方面有重要作用。若腦內(nèi)谷氨酸升高使其受體過度激活，Ca2+內(nèi)流增加，細胞內(nèi)鈣超載致神經(jīng)元死亡，并可使Tau蛋白產(chǎn)生類神經(jīng)纖維纏結(jié)的聚合物56編輯版ppt(八)代謝紊亂56編輯版ppt一、膽堿酯酶抑制藥 膽堿酯酶抑制劑是AD治療過程中使用最多、歷史最久的一類藥物 該類藥物通過抑制AchE，減少乙酰膽堿的降解來提高突觸裂隙中乙酰膽堿的濃度，改善AD癥狀 其不良反應(yīng)也主要與其AchE抑制作用有關(guān)57編輯版ppt一、膽堿酯酶抑制藥57編輯版ppt（一）他克林 特點： 1、脂溶性高，極易透過血腦屏障 2、機制 可逆性抑制中樞膽堿酯酶（第一代） -與乙酰膽堿酯酶的催化部位相結(jié)合，延緩乙酰 膽堿的降解，提高大腦皮質(zhì)內(nèi)乙酰膽堿水平ACh HAC Ch AChE+(-)他克林58編輯版ppt（一）他克林ACh HAC Ch AChE+(-)他克林583、