新版第九章1024生物制藥GMP課件

1、第九章 生物制藥生產(chǎn)GMP規(guī)范要點(diǎn) 本章重點(diǎn)：1、了解GMP的概念和內(nèi)涵2、了解生物制藥生產(chǎn)GMP設(shè)計(jì)要點(diǎn)3、了解制藥工程和設(shè)備4、了解制藥過程設(shè)計(jì) 本章思考題1、GMP是怎樣發(fā)展產(chǎn)生的？2、生物制藥生產(chǎn)GMP車間設(shè)計(jì)分為幾類？各有什么 特點(diǎn)？3、制藥工程和設(shè)備同一般生物工程及其設(shè)備有什么不同？本章內(nèi)容 第一節(jié) 車間GMP 設(shè)計(jì) 第二節(jié) 原料藥生產(chǎn)車間GMP 設(shè)計(jì) 第三節(jié) 制劑車間GMP 設(shè)計(jì) 第四節(jié) 設(shè)備GMP 設(shè)計(jì) 第五節(jié) 制藥工程和設(shè)備概述 第六節(jié) 制藥過程設(shè)計(jì)概論第一節(jié) GMP GMP Good Manufacturing Practices for Drug ”：指從負(fù)責(zé)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)

2、質(zhì)量控制的人員和生產(chǎn)操作者的素質(zhì)，到生產(chǎn)廠房、設(shè)施、建筑、設(shè)備、倉儲(chǔ)、生產(chǎn)過程、質(zhì)量管理、工藝衛(wèi)生、包裝材料與標(biāo)簽，直至成品的貯存與銷售的一整套保證藥品質(zhì)量的管理體系.GMP 的基本點(diǎn)是為了要保證藥品質(zhì)量，必須做到防止生產(chǎn)中藥品的混批、混雜污染和交叉污染，以確保藥品的質(zhì)量。GMP 基本內(nèi)容涉及到人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生條件、起始原料、生產(chǎn)操作、包裝和貼簽、質(zhì)量控制系統(tǒng)、自我檢查、銷售記表、用戶意見和不良反應(yīng)報(bào)告等方面。在硬件方面要有符合要求的環(huán)境、廠房、設(shè)備；在軟件方面要有可靠的生產(chǎn)工藝、嚴(yán)格的管理制度、完善的驗(yàn)證系統(tǒng)。 （1 ）生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的平面和空間，要有足夠的地方合理安放設(shè)備和材料，防止

3、不同藥品的中間體之間發(fā)生混雜，防止由其他藥品或其他物質(zhì)帶來的交叉污染。存放待檢原料、半成品的面積；中間體化驗(yàn)室面積；設(shè)備清洗面積；清潔工具間面積；原輔料的加工、處理面積；存放待處理的不合格時(shí)原材料、半成品的面積，以免錯(cuò)誤投產(chǎn)。 （2 ）有相應(yīng)措施保證不同操作不在同一區(qū)域同時(shí)進(jìn)行；（3 ）相互聯(lián)系的潔凈級(jí)別不同房間之間有防污染措施；（4 ）布置上要有與潔凈級(jí)別相適應(yīng)的凈化設(shè)施與房間；（5 ）原輔料、半成品和成品以及包裝材料的存貯區(qū)域應(yīng)明顯，待驗(yàn)品、合格品和不合格品應(yīng)有足夠區(qū)域存放并嚴(yán)格分開，存放區(qū)與生產(chǎn)區(qū)的距離要盡量縮短；（6 ）全車間的人流、物流應(yīng)簡(jiǎn)單、合理，避免人流、物流混雜； （10 ）應(yīng)

4、有設(shè)備及容器具洗滌區(qū)在滿足工藝條件的前提下，有潔凈級(jí)別要求的房間按下列要求布置：潔凈級(jí)別高的潔凈室（區(qū)）宜布置在人員最少到達(dá)的地方，并宜靠近空調(diào)機(jī)房；不同潔凈度等級(jí)的潔凈室（區(qū)）宜按潔凈度等級(jí)的高低由里及外布置；空氣潔凈度等級(jí)相同的潔凈室（區(qū)）宜相對(duì)集中；不同空氣潔凈度等級(jí)房間之間人員及物料的出入應(yīng)有防止污染措施，如設(shè)置更衣間、緩沖間，傳遞窗等； 潔凈室（區(qū)）的凈化空氣應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。 潔凈室（區(qū)）內(nèi)安裝的水池、地漏不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染；100 級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng)不可避免時(shí)手部應(yīng)及時(shí)消毒；10000 級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)

5、別區(qū)域；100 000 級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。質(zhì)量檢驗(yàn)部門的設(shè)計(jì)要求： 檢驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣觀察室以及其他各類實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開；生物檢定室、微生物檢定室、放射性同位素檢定室應(yīng)分別設(shè)置；有特殊要求的儀器應(yīng)設(shè)專門儀器室；對(duì)精密儀器室、需恒溫的樣品留樣室需設(shè)置恒溫恒濕裝置。 一、化學(xué)制藥生產(chǎn)車間GMP 設(shè)計(jì)要點(diǎn) （1 ）化學(xué)制藥合成車間的生產(chǎn)級(jí)別一般為甲類，耐火等級(jí)一般為1 級(jí)。（2 ）化學(xué)制藥合成車間獨(dú)立設(shè)置，并采用敞開或半敞開式的廠房，要設(shè)置必要的瀉壓設(shè)施，頂棚應(yīng)盡可能平整，避免死角，廠房上部空間應(yīng)通風(fēng)良好。與其他建筑的距離應(yīng)在

6、10 米以上。（3 ）車間平面布置做到人、物流分開，工藝路線暢通，物流路線短捷、不返流。（4 ）防爆防靜電處理（5 ）產(chǎn)塵、散熱的處理 二、中藥提取車間GMP 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 1 、車間一般分為提取區(qū)、濃縮區(qū)、醇沉區(qū)、干燥包裝區(qū)；2 、提取一般采用立體式布置，充分考慮到操作方便、提取罐及冷卻系統(tǒng)的高度排渣的方式及空間。3 、醇提、醇沉、液媒回收區(qū)要采取防火、防爆措施。4 、提取車間最后工序，即干燥、包裝區(qū)按與所對(duì)應(yīng)的制劑廠房的潔凈級(jí)別要求，采取相應(yīng)的潔凈措施。 二、注射劑車間GMP 設(shè)計(jì) 注射劑是非腸道給藥中一個(gè)相當(dāng)重要的組成部分，注射劑按容量大小劃分為小容量和大容量注射劑。有無菌、無熱源以及澄明度

7、、pH 、穩(wěn)定性等方面的特殊要求。因此，在它的車間設(shè)計(jì)過程中除了車間環(huán)境及設(shè)備布置要符合GMP 的規(guī)范外，要高度關(guān)注所有設(shè)備如滅菌柜、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)（包括蒸餾水機(jī)）的可靠性以及采用的滅菌方法的設(shè)計(jì)。 1 最終滅菌小容量注射劑車間GMP 設(shè)計(jì)車間設(shè)計(jì)要貫徹人、物流分開的原則。潔凈區(qū)溫度為18-260C ，相對(duì)濕度45-65% 。各工序需安裝紫外線燈。水針生產(chǎn)車間需要排熱、排濕，房間有濃配間、稀配間、工具清洗間、滅菌間、洗瓶間、潔具室等，滅菌檢漏考慮通風(fēng)。 2 最終滅菌大容量注射劑車間GMP 設(shè)計(jì)大容量注射劑系指供靜脈滴注、裝量在100ml 以上的，并經(jīng)滅菌的輸液制劑。（1 ）車間設(shè)計(jì)時(shí)

8、合理布置人、物流，要盡量避免人、物流的交叉。（2 ）熟練掌握工藝生產(chǎn)設(shè)備。（3 ）合理布置好輔助用房。 第四節(jié) 設(shè)備GMP 設(shè)計(jì) 一、GMP 對(duì)制劑生產(chǎn)設(shè)備的要求（1 ）具有滿足藥物生產(chǎn)所需的工藝功能和衛(wèi)生、安全等配套功能；（2 ）設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗，消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修，保養(yǎng)；（3 ）與藥品直接接觸的設(shè)備應(yīng)光潔、平整，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備傳動(dòng)部件要密封良好；（4 ）純化水，注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；（5 ）設(shè)

9、備安裝、維修、保養(yǎng)操作不得影響產(chǎn)品質(zhì)量； （6 ）對(duì)生產(chǎn)中發(fā)塵量大的設(shè)備如粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、包衣等設(shè)備宜局部加設(shè)捕塵，吸粉裝置和防塵圍簾；（7 ）無菌藥品生產(chǎn)中，與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組合和釋放異物。禁止使用含有石棉的過濾器材；（8 ）與藥物直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體等均應(yīng)設(shè)置凈化裝置。（9 ）無菌潔凈室內(nèi)的設(shè)備還應(yīng)滿足滅菌需要。 二、制藥機(jī)械GMP 設(shè)計(jì)通則 1 設(shè)備的設(shè)計(jì)與安裝應(yīng)符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求，安全、穩(wěn)定、可靠，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)

10、，并能防止差錯(cuò)和交叉污染；2 控制設(shè)備材質(zhì)選擇。與藥品直接接觸的零部件均應(yīng)選用無毒、耐腐蝕，不發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥的材質(zhì)；3 與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面及工作零件表面應(yīng)平整、光滑、無死角，易清洗與消毒；4 設(shè)備應(yīng)不對(duì)裝置之外環(huán)境構(gòu)成污染，鑒于每類設(shè)備所產(chǎn)生污染情況不同，應(yīng)采取防塵、防漏、隔熱、防噪聲等措施；5 在易燃易爆環(huán)境中的設(shè)備，應(yīng)采用防爆電器并設(shè)有消除靜電及安全保險(xiǎn)裝置； 三、制藥設(shè)備GMP 要點(diǎn) （一）完善功能設(shè)計(jì)，加大對(duì)制藥生產(chǎn)設(shè)備的研制力度和設(shè)計(jì)能力，加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)制藥設(shè)備的質(zhì)量監(jiān)控，使GMP 的實(shí)施從設(shè)備源頭抓起，完善功能設(shè)計(jì)是生產(chǎn)設(shè)備貫徹GMP 的重要措施。 1 、凈化功能。對(duì)設(shè)備

11、來講包含兩層意思，即設(shè)備自身不對(duì)生產(chǎn)環(huán)境形成污染以及不對(duì)藥物產(chǎn)生污染。2 、清洗功能。GMP 提倡設(shè)備在線清洗(CIP) 功能，將成為清洗技術(shù)的發(fā)展方向，以保證藥品純度和有效性。3 、在線監(jiān)測(cè)與控制功能。GMP 要求藥品的生產(chǎn)應(yīng)是連續(xù)性的，且工序傳輸?shù)臅r(shí)間最短，減少人與藥物的接觸及縮短藥物暴露的時(shí)間，成為設(shè)備設(shè)計(jì)及設(shè)備改進(jìn)中重要的指導(dǎo)思想之一。4 、安全保護(hù)功能。藥物有熱敏、吸濕、揮發(fā)、反應(yīng)等不同性質(zhì)，不注意這些特性就容易造成藥物品質(zhì)的改變，這也是設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)注意的問題。1 、與藥品直接接觸的設(shè)備應(yīng)光潔、平整，易清洗或消毒，耐腐蝕；易于清洗，消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修，保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)或減

12、少污染。2 、GMP 規(guī)定無論何種情況潤(rùn)滑劑、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入、滲入等的可能。3 、制藥設(shè)備在使用過程中，較多地存在著不同程度散塵、散熱、散廢氣、水、汽等，它們對(duì)藥品生產(chǎn)構(gòu)成威協(xié)。第五節(jié) 制藥工程和設(shè)備概述制藥工程是研究批量與規(guī)?；圃焖幬镆约案淖兯幬锏奈锢怼⒘W(xué)和生物性質(zhì)的工程技術(shù)學(xué)科。制藥工程的分類 從工程與工藝技術(shù)角度可分為：生產(chǎn)工藝工程：包括生產(chǎn)單元操作、過程工藝以及系統(tǒng)控制工程；制藥廠（車間）工藝與工程設(shè)計(jì)：包括裝備及其制造工程與技術(shù)的制藥廠（車間）建設(shè)工程。 按藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)階段可將制藥工程分為：原料藥制造工程；藥物劑型加工工程；藥品貯運(yùn)工程。 按生產(chǎn)藥物的類別又可將

13、之分為：化學(xué)制藥工程；生物制藥工程；中藥制藥工程。 一、制藥設(shè)備的分類制藥設(shè)備是指藥品生產(chǎn)企業(yè)為進(jìn)行生產(chǎn)所采用的各種機(jī)械設(shè)備，包括制藥專用設(shè)備和非制藥專用的其他設(shè)備。 根據(jù)設(shè)備的用途可將其分為： 原料藥生產(chǎn)用設(shè)備及機(jī)械 藥物制劑機(jī)械與設(shè)備 藥用粉碎機(jī)械、飲片機(jī)械 制藥用水設(shè)備 藥品包裝機(jī)械 藥物檢測(cè)設(shè)備等。 二、 制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)制藥設(shè)備必須符合GMP的規(guī)范。（一） 制藥設(shè)備的基本要求： （1） 有與生產(chǎn)相適應(yīng)的設(shè)備能力和最經(jīng)濟(jì)、合理、安全的生產(chǎn)運(yùn)行；（2） 有滿足制藥工藝所要求的完善功能及多種適應(yīng)性；（3） 能保證藥品加工中品質(zhì)的一致性；（4） 易于操作和維修；（5） 易于設(shè)備內(nèi)外的清洗；（6

14、） 各種接口符合協(xié)調(diào)、配套、組合的要求；（7） 易安裝且易于移動(dòng)、有利于組合的要求；（8） 進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證(包括型式、結(jié)構(gòu)、性能等)。 設(shè)備設(shè)計(jì)與選型時(shí)還要注意： 無菌藥物生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)具備在線滅菌功能。有藥物暴露的室區(qū)潔凈度達(dá)不到要求或有人機(jī)污染可能的，在設(shè)備上設(shè)計(jì)應(yīng)有凈化功能。針對(duì)一些自動(dòng)化水平不高、分散操作、靠經(jīng)驗(yàn)操作的人機(jī)參與比例大的設(shè)備，盡可能降低傳輸周轉(zhuǎn)間隔，減少人與藥物的接觸及縮短藥物暴露時(shí)間。在設(shè)備的設(shè)計(jì)與選擇時(shí)，要注意安全保護(hù)功能與機(jī)、電、儀一體化技術(shù)在制藥設(shè)備上的應(yīng)用。 （二） 設(shè)備設(shè)計(jì)原則方法反應(yīng)器的型式、結(jié)構(gòu)尺寸、操作條件和操作方式等問題。決策的總目標(biāo) 在現(xiàn)行原料和產(chǎn)品價(jià)格的

15、條件下使反應(yīng)器的體積最小、投資最省、操作費(fèi)用最低和目的產(chǎn)物的收率最高，從而使經(jīng)濟(jì)效益最好；化學(xué)反應(yīng)器的設(shè)計(jì)通常是根據(jù)規(guī)定的生產(chǎn)能力，原料組成及產(chǎn)品規(guī)格進(jìn)行的。 一般說來，反應(yīng)器的設(shè)計(jì)可按下列步驟進(jìn)行：（1）深入了解反應(yīng)系統(tǒng)的特性 （2）選擇操作條件（3）選擇反應(yīng)器的型式 （4）選擇換熱方式（5）確定反應(yīng)器的尺寸（6）研究最優(yōu)的操作方式 關(guān)鍵設(shè)備除了要遵循上述原則外，還要研究對(duì)產(chǎn)品生物學(xué)性質(zhì)的影響，與GMP規(guī)范的符合程度。對(duì)設(shè)備設(shè)計(jì)，也必須具有有效的容積或空間，故其設(shè)計(jì)原則及方法與原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備反應(yīng)器等的相同或相似。（三） 設(shè)備生產(chǎn)能力的設(shè)計(jì)設(shè)備的生產(chǎn)能力在一定程度上取決于設(shè)備的大小，要根

16、據(jù)給定的生產(chǎn)任務(wù)進(jìn)行設(shè)計(jì)。在掌握一些必要的工程參數(shù)后，結(jié)合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)或擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)方程式、物料衡算式和熱量衡算式聯(lián)立求解就可完成設(shè)備大小選擇的工程計(jì)算與設(shè)計(jì)。但必須知道反應(yīng)器內(nèi)物料的流動(dòng)混合狀況。制劑設(shè)備的設(shè)計(jì)同樣是要根據(jù)給定的生產(chǎn)任務(wù)進(jìn)行設(shè)計(jì)，使制劑設(shè)備的生產(chǎn)能力、類型和操作方法符合GMP規(guī)范。生產(chǎn)能力的計(jì)算取決于設(shè)備模具運(yùn)動(dòng)周期以及同臺(tái)設(shè)備上模具裝備的數(shù)量。（四） 制藥設(shè)備的結(jié)構(gòu)與外觀設(shè)備的結(jié)構(gòu)具有不變性，如果設(shè)備結(jié)構(gòu)(整體或局部)不合理、不適用，一旦投入使用，要改變是很困難的。必須注意的是設(shè)備與廠房設(shè)施、設(shè)備與設(shè)備、設(shè)備與使用管理之間都存在互相影響與銜接的接口。 （五） 材質(zhì)的

17、選擇GMP規(guī)定應(yīng)考慮設(shè)備與藥物等介質(zhì)接觸。 第六節(jié) 制藥過程設(shè)計(jì)概論 需要將制藥過程分解為一系列的獨(dú)立轉(zhuǎn)化步驟，每個(gè)轉(zhuǎn)化步驟就是一個(gè)中間加工過程。一旦確定了各個(gè)獨(dú)立 轉(zhuǎn)化步驟，就必須把它們相互連接起來以實(shí)現(xiàn)總的轉(zhuǎn)變。制藥過程集成包括兩大任務(wù)： 第一：轉(zhuǎn)化步驟； 第二：轉(zhuǎn)化步驟相互連接構(gòu)成一個(gè)完整的系統(tǒng)。流程圖 制藥過程設(shè)計(jì)它要求:制藥過程生產(chǎn)的藥品是安全和有效的，設(shè)計(jì)并采用的過程技術(shù)在藥品生產(chǎn)中的廢棄物產(chǎn)生量以及能量消耗必須達(dá)到既實(shí)際又經(jīng)濟(jì)的最小值。工藝流程設(shè)計(jì)過程模擬與優(yōu)化過程與工序方案單元設(shè)備與裝置的 設(shè)計(jì)選擇確定獨(dú)立步驟GMP規(guī)范主要涉及原料藥合成與提取過程、藥物成型加工（藥物制劑）過程以及制藥公用工程的設(shè)計(jì)。作為工藝設(shè)計(jì)，其基本程序是根據(jù)（生產(chǎn)）設(shè)計(jì)任務(wù)選擇并設(shè)計(jì)技術(shù)方案，然后進(jìn)行物料能量恒算，再進(jìn)行設(shè)備選型或條件設(shè)計(jì)，最后繪制工藝流程圖和廠區(qū)及車間設(shè)備布置圖，并編制設(shè)計(jì)說明書。 在設(shè)計(jì)過程應(yīng)及時(shí)將安全和產(chǎn)品質(zhì)量第一的思想以及健康和環(huán)境等問題納入每一個(gè)設(shè)計(jì)層次中，具體要做到以下幾點(diǎn)： 避免使用或使用較少的有毒物質(zhì)，或在較低的溫度和壓力下使用，或用