肝功能衰竭肝功能不全

1、肝功能衰竭（肝功能不全）肝臟是人體內(nèi)具有多種生理功能的器官，它既是物質(zhì)代謝的中心，又 是重要的分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化和屏障器官。肝臟的多種復(fù)雜功能， 主要由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞來(lái)完成?？莘窦?xì)胞雖僅占肝臟體積的2%,卻承擔(dān)著機(jī)體單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能的80%90%,在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定上 起著相當(dāng)重要的作用。一般而言，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生功能障礙時(shí)，首先受損的是分泌功能（高 膽紅素血癥），其次是合成功能障礙（凝血因子減少、低白蛋白血癥 等），最后是解毒功能障礙（滅活激素功能低下，芳香族氨基酸水平 升高等）?？莘窦?xì)胞除具有強(qiáng)大的吞噬功能外，尚有調(diào)節(jié)肝內(nèi)微循環(huán)， 參加某些生化反應(yīng)（如合成尿素與胰島素降解等），并可分泌多

2、種細(xì) 胞因子和炎癥介質(zhì)，對(duì)機(jī)體的防御、免疫功能有著極其重要的作用。 枯否細(xì)胞受損或功能障礙將會(huì)導(dǎo)致腸源性?xún)?nèi)毒素血癥的發(fā)生，后者又 可加重肝臟損害，并引起多種肝外并發(fā)癥，如 DIC、功能性腎衰竭、 頑固性腹水等。凡各種致肝損傷因素使肝細(xì)胞（包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞）發(fā)生嚴(yán) 重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，此 種情況稱(chēng)之為肝功能不全（hepatic in-sufficiency），患者往往出現(xiàn)黃疽、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等一系列臨床綜合 征。肝功能衰竭（hepatic failure ） 一般是指肝功能不全的晚期階段, 臨床的主要表現(xiàn)為肝性腦病與肝腎綜合征

3、（功能性腎功能衰竭）。第一節(jié) 肝功能不全的病因與分類(lèi)（Etiology and clssification of hepatic insufficiency）肝功能不全根據(jù)其發(fā)病經(jīng)過(guò)有急、慢性之分。慢性肝功能不全1慢性肝功能不全1、病程較長(zhǎng)，病情進(jìn)展緩 慢2、病情多在某些誘因作用 下迅速加劇，重者昏迷肝硬化失代償期和部分肝癌 晚期分類(lèi)急性肝功能不全發(fā)病 1、發(fā)病急，病情重特點(diǎn) 2、1224小時(shí)后出現(xiàn)黃疸3、24天即從嗜睡轉(zhuǎn)為昏迷4、伴有出血傾向故又稱(chēng)暴發(fā)性肝功能衰竭常見(jiàn)暴發(fā)性病毒性肝炎、藥物或毒病因 物中毒、妊娠期脂肪肝等 第二節(jié) 肝功能不全對(duì)機(jī)體的影響(Influences of hepat

4、ic insuffici ency on the body)、物質(zhì)代謝障礙(Metabolic disorder )肝臟是物質(zhì)代謝的中心，因此，當(dāng)肝功能不全，特別是肝功能衰竭時(shí)，可出現(xiàn)多種代謝紊亂。(一)低糖血癥肝臟是合成和儲(chǔ)存糖原、氧化葡萄糖和產(chǎn)生能量的場(chǎng)所，肝糖原在調(diào)節(jié)血糖濃度以及維持其穩(wěn)定中起重要作用。低糖血癥的發(fā)生機(jī)制為：.當(dāng)肝功能衰竭時(shí)，因大量肝細(xì)胞壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)糖原儲(chǔ)備銳減；.肝臟內(nèi)殘存的肝糖原在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的葡萄糖 -6-磷酸酶受到破壞 后難以分解為葡萄糖；.胰島素在肝嚴(yán)重受損時(shí)滅活減弱，形成高胰島素血癥(hyperinsuli nemia)。嚴(yán)重肝功能衰竭患者常因低糖血癥而出

5、現(xiàn)肝性腦病。但部分 肝功能衰竭病人可出現(xiàn)類(lèi)似糖尿病患者的糖耐量降低，在病人攝入較 多葡萄糖時(shí)，易導(dǎo)致高血糖(hyperglycemia ),這有可能是血漿中來(lái) 自胰腺細(xì)胞的胰高血糖素比胰島素更多的緣故。(二)脂類(lèi)代謝障礙肝內(nèi)脂肪酸是在線粒體內(nèi)進(jìn)行分解的。通過(guò)B -氧化反應(yīng)，脂肪酸被氧 化為乙酸輔酶A,并產(chǎn)生大量能量；肝臟還能合成甘油三酯和脂蛋白， 參與磷脂和膽固醇的代謝等。因此，當(dāng)肝功能受損時(shí)，肝內(nèi)脂肪氧化 障礙或脂肪合成增多，而又不能有效地運(yùn)出，中性脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)堆 積導(dǎo)致脂肪肝。止匕外，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，血漿膽固醇的酯化作用減弱， 血漿膽固醇酯濃度下降。（三）低白蛋白血癥肝臟與蛋白質(zhì)代謝的關(guān)

6、系極為密切，它是人體蛋白質(zhì)合成和分解的主 要器官，也是血漿蛋白質(zhì)（包括血漿白蛋白、凝血因子以及多種酶類(lèi)） 的重要來(lái)源。因此在肝硬變發(fā)生時(shí)，由于有效肝細(xì)胞總數(shù)減少和肝細(xì) 胞代謝的障礙，白蛋白會(huì)成可減少一半以上，以致出現(xiàn)低白蛋白血癥， 是肝性腹水發(fā)病的機(jī)制之一。止匕外，肝臟受損時(shí)，某些氨基酸在肝內(nèi) 的分解代謝障礙，導(dǎo)致其在血漿中的含量升高，出現(xiàn)血漿氨基酸失衡， 如芳香族氨基酸明顯升高。（四）低鉀血癥和低鈉血癥肝功能衰竭時(shí)，患者常發(fā)生低鉀血癥和低鈉血癥。低鉀血癥的發(fā)生與 醛固酮的作用增強(qiáng)有關(guān)，肝功能受損時(shí)，醛固酮滅活減弱；同時(shí)，因 嚴(yán)重肝臟疾患常伴有腹水，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少引起醛固酮分泌增 加，醛

7、固酮含量增加導(dǎo)致鉀隨尿排出增多而引起低鉀血癥。低鉀血癥 以及繼發(fā)的代謝性堿中毒可誘發(fā)肝性腦病。低鈉血癥則由水潴留引起。 在肝功能障礙時(shí)，AD解放增加、滅活減弱，腎臟排水減少導(dǎo)致稀釋性 低鈉血癥。二、排泌功能障礙（Excretory disorder ）肝臟的分泌和排泄功能，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的分泌、膽紅素 的排泄以及對(duì)藥物和毒物的排泄作用。因此當(dāng)肝功能受損時(shí)，常因肝 臟對(duì)膽紅素的排泄障礙，導(dǎo)致高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia ) 和肝內(nèi)膽汁淤積(introhepatic cholestasis ),臨床表現(xiàn)為黃疸。三、凝血功能障礙(Reduced coagulation

8、 )正常情況下，凝血與抗凝血保持著動(dòng)態(tài)平衡，若平衡失調(diào)則發(fā)生出血 或血栓形成。肝臟在這一動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)中起著重要作用，因?yàn)楦闻K.幾乎合成全部的凝血因子(除凝血因子IV為無(wú)機(jī)鈣離子外)；.是清除多種活化凝血因子的場(chǎng)所；3,制造纖溶酶原；4.制造抗纖溶酶，以免發(fā)生過(guò)度的纖維蛋白溶解；5,清除循環(huán)中的纖溶酶原激活物，防止纖維蛋白過(guò)度溶解。因此，多種嚴(yán)重肝病常伴有凝血和(或)纖維蛋白溶解異常，易發(fā)生 出血傾向或出血。其凝血障礙主要表現(xiàn)為：1,凝血因子合成減少；2,凝血因子消耗增多：失代償性肝硬化、急性肝功能衰竭時(shí)常并發(fā)DIC, DIC發(fā)生后，凝血因子消耗增多，出現(xiàn)出血傾向；.循環(huán)中抗凝血物質(zhì)增多：肝病

9、時(shí)血循環(huán)中類(lèi)肝素物質(zhì)、FD產(chǎn)生增多；.易發(fā)生原發(fā)性纖維蛋白溶解：肝病時(shí)血循環(huán)中抗纖溶酶減少，不能 充分地清除纖溶酶原激活物，從而增強(qiáng)了纖維蛋白溶解酶的活力；.血小板數(shù)量減少、功能異常：將近一半急性肝功能衰竭患者和肝硬 變患者血小板數(shù)目嚴(yán)重減少。肝病時(shí)血小板功能異常表現(xiàn)為釋放障 礙、聚集性缺陷和收縮不良。四、免疫功能障礙(Immmune dysfunction )枯否細(xì)胞有很強(qiáng)的吞噬能力，能吞噬血中的異物、細(xì)菌、內(nèi)毒素及其 它顆粒物質(zhì)。這種吞噬能力在纖維粘連蛋白協(xié)助下會(huì)變得更加強(qiáng)大。門(mén)靜脈中的細(xì)菌約有99癱經(jīng)過(guò)肝竇時(shí)被吞噬。因此，枯否細(xì)胞是肝臟 抵御細(xì)菌、病毒感染的重要屏障。(一)細(xì)菌感染與菌血

10、癥枯否細(xì)胞能產(chǎn)生超氧陰離子以殺滅細(xì)菌，產(chǎn)生干擾素以抗病毒，還能合 成補(bǔ)體成分和其它細(xì)胞毒性物質(zhì)。補(bǔ)體系統(tǒng)和循環(huán)中的吞噬細(xì)胞是防 御感染的關(guān)鍵。在嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，由于補(bǔ)體不足以及血漿纖維連 接蛋白減少、枯否細(xì)胞的吞噬功能受損，故感染的幾率增加。感染所 致的死亡率可達(dá)2030%肝病并發(fā)感染常見(jiàn)于菌血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜 炎、尿道感染等。(二)腸源性?xún)?nèi)毒素血癥腸道革蘭陰性細(xì)菌釋放內(nèi)毒素，在正常情況下小量間歇地進(jìn)入門(mén)靜脈， 或漏入腸淋巴并轉(zhuǎn)漏至腹腔，在進(jìn)入肝臟后迅速被枯否細(xì)胞吞噬而被 清除，故不能進(jìn)入體循環(huán)。在嚴(yán)重肝病情況下往往出現(xiàn)腸源性?xún)?nèi)毒素 血癥(intestinal endotoxemia )。其

11、原因與下列因素有關(guān)：通過(guò) 肝竇的血流量減少。嚴(yán)重肝病時(shí)，肝小葉正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，肝竇走 行和排列失去常態(tài)，又由于門(mén)脈高壓形成，出現(xiàn)肝內(nèi)、外短路。由于 部分血液未接觸枯否細(xì)胞，內(nèi)毒素便可通過(guò)肝進(jìn)人體循環(huán)；枯否細(xì) 胞功能抑制：如伴有淤積性黃疽的肝病患者，肝內(nèi)淤積的膽汁酸和結(jié) 合膽紅素可抑制枯否細(xì)胞功能，使內(nèi)毒素血癥得以發(fā)生；內(nèi)毒素從 結(jié)腸漏出過(guò)多：結(jié)腸壁發(fā)生水腫時(shí)漏入腹腔的內(nèi)毒素增多；內(nèi)毒素 吸收過(guò)多。嚴(yán)重肝病時(shí)腸粘膜屏障可能受損，有利于內(nèi)毒素吸收入血。五、生物轉(zhuǎn)化功能障礙(Reduced biotransformation )對(duì)于體內(nèi)物質(zhì)代謝中產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)、代謝終未產(chǎn)物，特別 是來(lái)自腸

12、道的毒性分解產(chǎn)物（如氨、胺類(lèi)等），以及由外界進(jìn)入體內(nèi) 的各種異物（藥物、毒物等），機(jī)體或?qū)⑺鼈冎苯优懦鲶w外，或先經(jīng) 生物轉(zhuǎn)化作用（氧化、還原、水解、結(jié)合等反應(yīng)）將其轉(zhuǎn)變成水溶性 物質(zhì)再排出。因此，當(dāng)肝功能衰竭時(shí)，毒物、藥物及各種生物活性物質(zhì) 的生物轉(zhuǎn)化效率降低。（一）藥物代謝障礙多數(shù)藥物（或毒物）的第一期反應(yīng)在肝細(xì)胞的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上由一組藥 酶（或稱(chēng)混合功能氧化酶）所催化，進(jìn)行各種類(lèi)型的氧化作用。嚴(yán)重 肝病時(shí)，肝代謝藥物的能力下降，改變藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程，延長(zhǎng) 多種藥物的生物半衰期，導(dǎo)致藥物蓄積，因而增強(qiáng)某些藥物，尤其是 鎮(zhèn)靜藥、催眠藥等的毒性作用，而易發(fā)生藥物中毒。止匕外，嚴(yán)重肝臟 疾患還可

13、通過(guò)改變血液灌注而影響藥物或毒物的代謝。肝硬化時(shí)，肝 血流量明顯減少，同時(shí)又由于側(cè)支循環(huán)形成，門(mén)脈血中的藥物或毒物 繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)。血液中只有未與血漿蛋白結(jié)合的游離型藥物可 被組織利用，但肝病時(shí)蛋白質(zhì)合成障礙，導(dǎo)致血清白蛋白減少，藥物 同血清白蛋白結(jié)合率降低，從而使藥物在體內(nèi)的分布、代謝與排泄也 發(fā)生改變。（二）毒物解毒障礙發(fā)生肝病時(shí)，從腸道吸收的蛋白質(zhì)代謝終未產(chǎn)物（如氨、胺類(lèi)等毒性 物質(zhì)）不能通過(guò)肝臟進(jìn)行生物氧化作用，因而在體內(nèi)蓄積引起中樞神 經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重功能障礙，以至發(fā)生肝性腦病。（三）激素滅活減弱肝是許多激素作用的靶器官，也是激素降解、排泄、轉(zhuǎn)化和貯存的主 要場(chǎng)所。激素降解涉及許多

14、特異酶，其中許多酶主要由肝制造。因此, 肝功能衰竭時(shí)可見(jiàn)胰島素、醛固酮與抗利尿激素等滅活減弱。第三節(jié) 肝性腦病的發(fā)病機(jī)制(Pathogenesis of hepatic encephalop athy)肝性腦病的概念與分期概念肝性腦病(hepatic encephalopathy )是繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的神經(jīng) 精神綜合征。分期與主要表現(xiàn)一期輕微的性格和行為改變二期精神錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常三期昏睡、精神錯(cuò)亂四期肝性昏迷鑒于多數(shù)肝性腦病病例腦組織無(wú)明顯的特異性形態(tài)學(xué)改變，加之其神 經(jīng)病理學(xué)改變不能全部解釋肝性腦病時(shí)的各種臨床表現(xiàn)，因此，目前 認(rèn)為肝性腦病的發(fā)生與嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)的物質(zhì)代謝障礙和肝

15、臟解毒功能障礙有關(guān)，即由于物質(zhì)代謝障礙和毒性物質(zhì)侵入神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致腦細(xì) 胞的代謝和功能發(fā)生障礙，從而引起肝性腦病的發(fā)生。迄今為止，共 提出的肝性腦病發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)主要有：氨中毒學(xué)說(shuō)、假性神經(jīng)遞質(zhì) 學(xué)說(shuō)、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)和丫 -氨基丁酸學(xué)說(shuō)。茲分述如下：、氨中毒學(xué)說(shuō)( Ammonia intoxication hypothesis ) 肝硬化患 者或有門(mén)一體分流的病人，在進(jìn)食大量高蛋白或口服較多含氮物質(zhì)后 血氨水平升高，并可出現(xiàn)肝性腦病的各種臨床表現(xiàn)。而限制蛋白攝入 可緩解病情。臨床上，肝性腦病發(fā)作時(shí)，多數(shù)患者血液及腦脊液中氨 水平升高至正常的23倍，約占80%這表明肝性腦病的發(fā)生與血氨升 高密

16、切相關(guān)。正常情況下，血氨濃度穩(wěn)定，一般不超過(guò) 59區(qū)mol/L(100 wg/dl),這 依賴(lài)于血氨來(lái)源和去路之間的動(dòng)態(tài)平衡。血氨主要來(lái)源于腸道內(nèi)含氮 物質(zhì)的分解，小部分來(lái)自腎、肌肉及腦。在腸腔內(nèi)，食物蛋白質(zhì)的消 化終產(chǎn)物氨基酸以及由血液彌散人結(jié)腸的尿素，可分別在腸道細(xì)菌釋 放的氨基酸氧化酶和尿素酶作用下水解生成氨而被吸收入血。正常人 每天腸內(nèi)產(chǎn)生的氨約為4g,經(jīng)門(mén)靜脈人肝后，主要通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)生 成尿素而被解毒，合成的尿素再由腎排出體外。在尿素的合成過(guò)程中， 通常每生成1mol的尿素能清除2mol的氨，同時(shí)也消耗了 3mol的ATP此 外，還需多種酶參與完成尿素的合成。肝臟通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)將氨

17、轉(zhuǎn)化 為尿素是維持血氨來(lái)源與去路之間平衡的關(guān)鍵。因此當(dāng)肝臟功能?chē)?yán)重 受損時(shí)，尿素合成發(fā)生障礙，致使血氨水平升高；增高的血氨通過(guò)血 腦屏障進(jìn)入腦組織，主要干擾腦細(xì)胞的功能和代謝，從而引起腦功能 障礙， 這就是氨中毒學(xué)說(shuō) ( ammonia intoxication hypothesis ) 的 基本論點(diǎn)。（一）血氨升高的原因 氨生成過(guò)多或清除不足均可致血氨水平升高。一般而言，血氨水平升 高多因肝臟清除氨的能力降低所致。血氨升高的原因與機(jī)制原 機(jī)制因氨 見(jiàn)于嚴(yán)重肝臟疾患。由于AT職給不足、肝內(nèi)各種酶系統(tǒng)嚴(yán)重 清 受損，故尿素合成能力顯著降低導(dǎo)致氨清除不足。止匕外，在已 除 建立肝內(nèi)、外側(cè)支循環(huán)的肝

18、硬變病人和門(mén)-體靜脈吻合術(shù)后的 不 病例，來(lái)自腸道的氨有一部分或大部分通過(guò)分流直接進(jìn)入體循 足 環(huán)，成為血氨升高的主要原因。氨 1.上消化道出血：肝硬化患者常發(fā)生上消化道出血，致使血液 產(chǎn) 蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下產(chǎn)氨增多；生 2.肝硬變時(shí)，由于門(mén)靜脈血流受阻、門(mén)脈高壓，致使腸道粘膜 過(guò) 淤血、水腫，或由于膽汁分泌減少，食物消化、吸收和排空都 多 發(fā)生障礙，細(xì)菌大量繁殖，氨的生成顯著增多；.肝硬變晚期可因合并腎功能障礙而發(fā)生氮質(zhì)血癥，使彌散至 腸道的尿素大增，經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用，產(chǎn)氨劇增；.肌肉中腺甘酸分解是產(chǎn)氨的重要方式：肝性腦病患者在前驅(qū) 期出現(xiàn)煩躁不安與躁動(dòng)，使肌肉活動(dòng)增強(qiáng)，故產(chǎn)氨增多

19、。 除產(chǎn)氨增多外，腸道中氨的吸收增加也可升高血氨水平。當(dāng)腸 道pH低時(shí)，NH3,與H+結(jié)合成不被吸收的NH+而隨糞便排出體 外。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)結(jié)腸內(nèi)環(huán)境pHW至5.O時(shí)，不但不再?gòu)哪c腔 吸收氨，反而可向腸道內(nèi)排氨，此情況稱(chēng)為酸透析。反之，當(dāng) 腸道處于堿性環(huán)境時(shí)，腸道吸收氨增多，從而促進(jìn)血氨濃度增 局。（二）氨對(duì)腦組織的毒性作用一般認(rèn)為，氨影響腦組織的生理功能并導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生的機(jī)制可能 與下列作用環(huán)節(jié)有關(guān)：干擾腦的能量代謝（由于血氨升高干擾了腦細(xì)胞 葡萄糖生物氧化的正常進(jìn)行，使腦中的 ATF減少，腦組織生理活動(dòng)因 而受到影響并出現(xiàn)肝性腦病。）；影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和神經(jīng)遞質(zhì)間的相互平衡（導(dǎo)致興奮性

20、遞質(zhì)減少、抑制性遞質(zhì)增多，加深對(duì)中樞的抑制作用）；干擾神經(jīng)細(xì)胞的功能及其電活動(dòng)（主要是干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+-K+-ATPB的活性，影響復(fù)極后細(xì)胞膜對(duì)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，以及 Ne+、K+在神 經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的分布，導(dǎo)致靜息電位和動(dòng)作電位的產(chǎn)生異常，干擾神 經(jīng)的興奮和傳導(dǎo)過(guò)程）。氨對(duì)腦組織的毒性作用 作用環(huán)機(jī)制 節(jié)干擾腦 1.在腦細(xì)胞,氨與 -酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸， -酮戊二 組織能 酸因而減少使三竣酸酸循環(huán)受阻， AT/生減少；同時(shí)消耗 量代謝 大量的還原型輔酶1 （NADH ,妨礙了呼吸鏈中的遞氫過(guò)程，以致ATP生成不足。.谷氨酸與氨結(jié)合生成谷氨酸胺，消耗了很多的ATP 影響神 血氨升高導(dǎo)致興奮性

21、遞質(zhì)減少、抑制性遞質(zhì)增加，干擾了神 經(jīng)遞質(zhì) 經(jīng)遞質(zhì)間的平衡，因而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。 的產(chǎn)生 1.乙酸膽堿減少：高濃度的氨抑制丙酮酸氧化脫竣過(guò)程，導(dǎo) 與平衡 致腦組織內(nèi)乙酸輔酶 A勺生成減少，乙酸膽堿的合成也隨之 減少。乙酸膽堿對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用以興奮為主，故乙酸 膽堿的減少，可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制；.谷氨酸減少，谷氨酰胺增加：當(dāng)腦組織中氨濃度升高 時(shí)，氨可以和腦中的興奮性遞質(zhì)谷氨酸結(jié)合形成抑制性谷氨 酰胺；.丫-氨基丁酸增加：血氨升高時(shí)一方面增強(qiáng)谷氨酸脫竣酶 活性，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)丫 -氨基丁酸生成，同時(shí)氨通過(guò)降 低丫-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，抑制丫-氨基丁酸的分解代謝 導(dǎo)致腦組

22、織中丫 -氨基丁酸蓄積，加深神經(jīng)中樞抑制。干擾腦氨通過(guò)干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Ns+-K+-ATPB的活性，進(jìn)而影響到 細(xì)胞膜 復(fù)極后細(xì)胞膜對(duì)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，使電位變化和興奮性難以維 的功能 持。有人報(bào)道氨和/有競(jìng)爭(zhēng)作用，因而影響到Na+、K在神經(jīng) 與電活 細(xì)胞膜內(nèi)外的分布，并影響到正常靜息電位和動(dòng)作電位的產(chǎn)動(dòng) 生，使神經(jīng)的興奮和傳導(dǎo)過(guò)程受到干擾。（三）氨中毒學(xué)說(shuō)的不足之處血氨水平升高雖與肝性腦病密切相關(guān)，但并不能完全解釋肝性腦病的 發(fā)病機(jī)制，而且缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肝性腦病的患 者中約有20%血氨仍保持在正常水平；并且有的肝硬化患者血氨水平 雖明顯增高，但并未發(fā)生肝性腦病。止匕外，還有的肝

23、性腦病患者其昏 迷程度與血氨水平無(wú)平行關(guān)系，當(dāng)給昏迷病人采取減氨療法后血氨雖 降至正常水平，但病人的昏迷程度并無(wú)相應(yīng)好轉(zhuǎn)等等?？傊敝卸?學(xué)說(shuō)不是解釋肝性腦病發(fā)生的唯一機(jī)制。二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)（False neurotransmitter hypothesis ）Parkes于1970年首先以左旋多巴治療肝性昏迷獲得成功。因暴發(fā)性肝 炎而昏迷的患者經(jīng)左旋多巴治療后其神志迅速恢復(fù)，雖然最終并未治 愈，但這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探討暴發(fā)性肝炎產(chǎn)生昏迷的機(jī)制提供了啟示。 其后Fischer等對(duì)肝性昏迷的發(fā)生提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)。假性神經(jīng) 遞質(zhì)學(xué)說(shuō)（false neurotransmitter hypo

24、thesis）認(rèn)為，肝性昏迷的發(fā)生是由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突 觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導(dǎo)致昏 迷的。（一）假性神經(jīng)遞質(zhì)及其生成蛋白質(zhì)在腸道分解后，其中的芳香族氨基酸（即帶有苯環(huán)的氨基酸， 如苯丙氨酸和酪氨酸）經(jīng)腸道中細(xì)菌脫竣酶的作用可生成苯乙胺和酪 胺，這些生物胺被吸收后經(jīng)門(mén)靜脈入肝。在肝功能正常時(shí)，苯乙胺和 酪胺可經(jīng)單胺氧化酶作用被分解清除。在肝硬化伴有門(mén)脈高壓時(shí)，由 于胃腸道淤血水腫，食物的消化和吸收發(fā)生異常，蛋白質(zhì)類(lèi)食物在腸道下端經(jīng)細(xì)菌作用產(chǎn)胺增加；同時(shí)由于肝功能?chē)?yán)重受損，經(jīng)腸道吸收 進(jìn)入門(mén)脈血中的生物胺在通過(guò)肝時(shí)不能被充分解毒

25、或者由于門(mén)-體分流 而使大量生物胺直接進(jìn)入體循環(huán)中。酪胺與苯乙胺由血液進(jìn)入腦組織， 再經(jīng)腦細(xì)胞內(nèi)非特異性B -羥化酶作用而形成羥苯乙醇胺和苯乙醇胺， 這些生物胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與去甲腎上腺素和多巴胺等正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu) 相似，但其生理效應(yīng)遠(yuǎn)較正常神經(jīng)遞質(zhì)為弱，故稱(chēng)為假性神經(jīng)遞質(zhì)（ f alse neurotransmitter ）。（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)中樞功能的影響腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的上行激動(dòng)系統(tǒng)對(duì)于維持大腦皮質(zhì)的興奮性和覺(jué)醒具 有極其重要的作用。上行激動(dòng)系統(tǒng)能激動(dòng)整個(gè)大腦皮質(zhì)的活動(dòng)，維持 其興奮性，使機(jī)體處于覺(jué)醒狀態(tài)。當(dāng)這一系統(tǒng)活動(dòng)減弱時(shí)，大腦皮質(zhì) 就從興奮轉(zhuǎn)入抑制，進(jìn)入睡眠。上行激動(dòng)系統(tǒng)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中多

26、次地更 換神經(jīng)元，所通過(guò)的突觸特別多。突觸在傳遞信息時(shí)需要神經(jīng)遞質(zhì)， 中樞神經(jīng)遞質(zhì)有乙酰膽堿、單胺類(lèi)（去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺）和氨基酸類(lèi)（丫 -氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺）。當(dāng)腦干網(wǎng)狀結(jié) 構(gòu)中假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時(shí)、則競(jìng)爭(zhēng)性地取代正常神經(jīng)遞質(zhì)而被神經(jīng)末 梢所攝取和貯存，當(dāng)發(fā)生神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)再釋放出來(lái)。因假性神經(jīng)遞質(zhì)作 用效能遠(yuǎn)不及正常神經(jīng)遞質(zhì)，使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能失常，因 而到達(dá)大腦皮質(zhì)的興奮沖動(dòng)受阻，大腦功能發(fā)生抑制，出現(xiàn)意識(shí)障礙 和昏迷。三、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)（ abnormal plasma amino acid ）研究發(fā)現(xiàn)，在肝性昏迷發(fā)生之前或發(fā)生之中，腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)和 （或

27、）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多，這種變化與血漿中氨基酸的改變有關(guān)。血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸之比值在正常人、狗和大鼠接近33.5,而肝性腦病患者血中氨基酸含量有明顯的改變，表現(xiàn)為支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、緞氨酸）減少，而芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多，兩者比值為 0.61.20。若用中性氨基酸混合 液將此比值矯正到33.5,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能即會(huì)得到改善。（一）支鏈氨基酸降低、芳香族氨基酸增多的機(jī)制造成兩類(lèi)氨基酸代謝異常的機(jī)制十分復(fù)雜。血中支鏈氨基酸的減少主 要與血胰島素增多有關(guān)。胰島素具有促進(jìn)肌肉和脂肪組織攝取、利用 支鏈氨基酸的功能，在肝臟滅活。當(dāng)肝功能障礙時(shí)，肝對(duì)胰島素的滅 活明

28、顯減弱，因而導(dǎo)致血漿胰島素含量升高。因此，支鏈氨基酸在胰 島素含量增加后其攝取和利用增加，血中的含量減少。血中芳香族氨 基酸增加除與肝功能障礙時(shí)芳香族氨基酸在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖的能力減弱 有關(guān)外，尚與胰島素/胰高血糖素的比值下降有關(guān)。實(shí)際上在肝功能 障礙時(shí)，二者在血中均有增加，但以胰高血糖素增高更為顯著，二者 比值下降。由于胰高血糖素具有增強(qiáng)組織蛋白分解代謝的作用，致使 大量芳香族氨基酸由肝臟和肌肉釋放入血，而肝臟又失去降解芳香族 氨基酸的能力，從而導(dǎo)致血中芳香族氨基酸增高。（二）血漿氨基酸失衡對(duì)中樞的影響支鏈氨基酸和芳香族氨基酸在生理pH 青況下呈電中性、由同一載體轉(zhuǎn) 運(yùn)通過(guò)血腦屏障，被腦細(xì)胞所攝

29、取。在肝功能?chē)?yán)重掌礙時(shí)，血漿中高 濃度的芳香族氨基酸將抑制腦細(xì)胞對(duì)支鏈氨基酸的攝取，本身則大量 進(jìn)入腦細(xì)胞。腦內(nèi)酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸增多時(shí)，或通過(guò)抑制酪 氨酸羥化酶，或通過(guò)抑制多巴脫竣酶使多巴胺和去甲腎上腺素合成減 少，同時(shí)在芳香族氨基酸脫竣酶作用下，分別生成酪胺和苯乙胺，并 經(jīng)羥化酶作用，最終生成假神經(jīng)遞質(zhì)。色氨酸在腦內(nèi)可先羥化形成5-羥色氨酸，再通過(guò)芳香族氨基酸脫竣酶生成 5-羥色胺。5-羥色胺是中 樞神經(jīng)系統(tǒng)上行投射神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)，同時(shí) 5-羥色胺可被兒茶酚 胺神經(jīng)元攝取而取代儲(chǔ)存的去甲腎上腺素，因此它也是一種假性神經(jīng) 遞質(zhì)?？傊奖彼?、酪氨酸、色氨酸大量進(jìn)人腦細(xì)胞，使假性神

30、經(jīng)遞質(zhì) 生成增多，并抑制去甲腎上腺素的合成，最終導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生。血 漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)認(rèn)為腦中的假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來(lái)自腸道，而腦組 織本身在芳香族氨基酸濃度很高的情況下也可以合成假性神經(jīng)遞質(zhì)。此外，肝性腦病的發(fā)生可能是由于假性神經(jīng)遞質(zhì)的蓄積取代了正常神 經(jīng)遞質(zhì)，也可能是由于腦內(nèi)去甲腎上腺素合成受抑制，亦可能是由于 兩者綜合作用的結(jié)果。因此，血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué) 說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展。四、GAB摩說(shuō)(GABA hypothesis )198弭Schafer等首先在家兔實(shí)驗(yàn)性肝昏迷中發(fā)現(xiàn)外周血 GABA( 丫 -ami no butyric acid )水平升高。在發(fā)生肝性昏迷的動(dòng)物和患者均發(fā)現(xiàn) GA BAS體數(shù)量增多。GAB被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。腦內(nèi)GAB儲(chǔ)存于突觸前神經(jīng)元的胞質(zhì)囊泡內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi) GABAb無(wú)生物 活性的。突觸前神經(jīng)元興奮時(shí)，GABA貯存囊泡釋放到突觸間隙，并 結(jié)合于突觸后神經(jīng)元特異性的GABA!體上。在正常情況下，腦內(nèi)GAB屈突觸前神經(jīng)元利用谷氨酸合成，并在中樞 神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分解。中