化療相關(guān)性肝損傷診治

1、化療相關(guān)性肝損傷診治 第一頁(yè)，共四十頁(yè)。內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13 藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治4第二頁(yè)，共四十頁(yè)。drug-induced liver injury,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導(dǎo)致的肝臟損傷臨床表現(xiàn)可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡藥物性肝損傷1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.2 Eur

2、 J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.第三頁(yè)，共四十頁(yè)。藥物性肝損傷的流行病學(xué)美國(guó)在新英格蘭雜志報(bào)道：占住院肝病患者的2%5%占成人肝病患者的10%占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%我國(guó) ：占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的10% 占暴發(fā)性肝炎患者的12.2% 第四頁(yè)，共四十頁(yè)。中國(guó)DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物高居第5位匯總1994-2011年公開發(fā)表的

3、279項(xiàng)中國(guó)DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國(guó)DILI的藥物構(gòu)成狀況5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.最常見的五類藥物依次為 1. 抗結(jié)核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 抗腫瘤藥-4.7%第五頁(yè)，共四十頁(yè)?？鼓[瘤藥物與急性肝衰竭2013年回顧分析38個(gè)國(guó)家，6370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起21 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754

4、.2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.2002年，美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究表明，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第一病因1第六頁(yè)，共四十頁(yè)。Step1.最初的細(xì)胞損傷：直接細(xì)胞應(yīng)激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反應(yīng) 導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放Step2.線粒體功能損傷Step3.細(xì)胞凋亡及細(xì)胞壞死1 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.DILI機(jī)制-3步模型第七頁(yè)，共四十頁(yè)

5、。炎癥的循環(huán)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)DILI激活的免疫細(xì)胞/反應(yīng)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡壞死的肝細(xì)胞釋放炎癥因子，發(fā)生炎癥反應(yīng)，循環(huán)作用刺激DILI Step13，對(duì)肝細(xì)胞死亡通路進(jìn)一步發(fā)揮促進(jìn)、調(diào)節(jié)作用1 Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.第八頁(yè)，共四十頁(yè)。哪個(gè)因素在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動(dòng)作用？1）氧化應(yīng)激及免疫2）炎癥哪個(gè)因素直接導(dǎo)致DILI？炎癥為主哪個(gè)因素貫穿DILI發(fā)生全過程?1）氧化應(yīng)激2）炎癥3）

6、關(guān)鍵環(huán)節(jié)：炎癥級(jí)聯(lián)放大，壞死炎癥凋亡/壞死第九頁(yè)，共四十頁(yè)。藥物性肝損傷-排他性診斷急性 90%以上，3個(gè)月為界。慢性不足10%，少數(shù)膽汁淤積型延遲（1年）。多發(fā)生于給藥后5-90天。診斷依據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。第十頁(yè)，共四十頁(yè)。DILI的臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的臨床癥狀，少數(shù)有非特異性癥狀，癥狀明顯者多為重癥DILI的生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：主要指標(biāo)，用于監(jiān)測(cè)和調(diào)整藥物用量谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：ALT 的補(bǔ)充檢查指標(biāo)，不能單獨(dú)使用堿性磷酸酶（APL）：膽汁型和重型DILI的特異性參考指標(biāo)總膽紅素（TB）：反應(yīng)肝細(xì)胞損傷、預(yù)后和分型的重要指標(biāo)第十一頁(yè)，共四十

7、頁(yè)。有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的時(shí)序關(guān)系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在59O d內(nèi)。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞型損傷的潛伏期 15 d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷的潛伏期 30 d (除慢代謝藥物外) 。有停藥后，肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 5O(高度提示)，或30 d內(nèi)下降 5O% (提示)；膽汁淤積型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O%（提示） 既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報(bào)道。必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的 + ，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符，加

8、上第項(xiàng)，可基本診斷為藥物性肝損傷DILI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)第十二頁(yè)，共四十頁(yè)。不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細(xì)胞型損傷的間期 15 d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷 3O d(除慢代謝藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內(nèi)下降 5O% ；在膽汁淤積型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O 。有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第 項(xiàng)，且具備第 、 項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可基本排除藥物性肝損傷。DILI排除診斷標(biāo)準(zhǔn)第十三頁(yè)，共四十頁(yè)。DILI的診斷流程

9、使用有明確導(dǎo)致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標(biāo)異常90天臨床隨訪，尋找其他肝損傷的原因590天疑似DILI排除其他肝損相關(guān)檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標(biāo)，陽(yáng)性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎(chǔ)疾病查看既往有無類似用藥史再次應(yīng)用相同的藥物有肝功能指標(biāo)異常史停藥觀察肝功能指標(biāo)8天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降50%高度疑似DILI30天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降50%淤膽型肝功能指標(biāo)180內(nèi)天下降50%疑似DILI診斷DILI第十四頁(yè)，共四十頁(yè)。DILI的分型和分級(jí)確診或高度提示DILI1、肝細(xì)胞型：ALT2ULN、且ALT/ALP52、膽汁淤積型：ALP2ULN、ALT/ALP2U

10、LN，且ALT/ALP:2-5嚴(yán)重指數(shù)分級(jí)1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL2.5mg/dl，INR 1.53、重度： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間表4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR 1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴(yán)重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）第十五頁(yè)，共四十頁(yè)。內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13

11、藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治4第十六頁(yè)，共四十頁(yè)。藥物性肝損傷的常見高危因素飲酒者老年、懷孕、兒童等基礎(chǔ)疾病(糖尿病等)病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史肥胖，尤其是中心性肥胖2伴用其他藥物先前有特定藥物發(fā)生不良反應(yīng)病史遺傳因素1.沈志祥. 中華血液學(xué)雜志. 2012; 33(3): 252-256.2 Giordano CM, et al. Clin Liver Dis. 2013; 17(4):565573.第十七頁(yè)，共四十頁(yè)。飲酒者、懷孕飲酒者：酒精可以誘導(dǎo)細(xì)胞色素P2E1產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和減少谷胱甘肽的含量，進(jìn)而增加藥物毒性懷孕：妊娠可加重肝臟

12、負(fù)擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58.2.厲有名. 中華肝臟病雜志. 2004; 7(12):445-446. 第十八頁(yè)，共四十頁(yè)。年齡、性別年齡：年齡大于40歲的DILI患者更易發(fā)生急性肝功能衰竭，其死亡及暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45%女性：女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險(xiǎn)高于男性患者5-Fu女性用藥毒性增加蒽環(huán)類藥物女性患者隨年齡增加肝臟對(duì)其清除能力下降對(duì)阿霉素和表阿霉素的清除率 女性8ULN；(2)ALT或AST5ULN，持續(xù)2周以上；(3)AL

13、T或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN；(4)ALT或AST3ULN，并有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多。Hyman Zimmerman提出的HyS定律： ALT3ULN，血清TB 2ULN， 由于此類DILI患者發(fā)生的肝細(xì)胞性黃疸，預(yù)后差，容易發(fā)展為急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生DILI后立即停藥的指征，也被美國(guó)FDA作為DILI的非正式評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。第二十七頁(yè)，共四十頁(yè)。再用藥指征(無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病)脈沖式給藥1.前次治療出現(xiàn)ALT/AST、ALP3級(jí)、TB1毒性者，在下一個(gè)給藥日之前或在下一個(gè)給藥日之后3周內(nèi)酶降至1級(jí)、TB恢復(fù)正常后可

14、以降低劑量再次重復(fù)使用該方案； 2.如再次推遲3周，肝生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至上述水平則需要停用該方案；3.如果再次用藥后出現(xiàn)ALT或AST3ULN或如果符合Hys定律者，均需永久停藥。第二十八頁(yè)，共四十頁(yè)。再用藥指征(無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病)口服或持續(xù)給藥1.出現(xiàn)1-2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高（ 5ULN），無論TB水平正常與否，即應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至1級(jí)，TB水平正常，可減量后重新給藥；3.若調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)3-4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高,應(yīng)停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。第二十九頁(yè)，共四十頁(yè)。部分化療藥物肝損傷后劑量調(diào)整藥物肝臟損傷劑量調(diào)整多西他賽增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降低藥物清除率膽紅素

15、大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停藥厄洛替尼升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素轉(zhuǎn)氨酶大于3倍或者膽紅素17-120umol/L減量50%吉西他濱升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素膽紅素升高，減量20%伊馬替尼無藥代學(xué)改變?nèi)绻闻K毒性進(jìn)展，停止治療伊立替康升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素膽紅素1.5-3倍，減量40%，大于3倍，停藥索拉菲尼不影響藥物消除膽紅素1.5-3倍，減量50%，3-10倍，停止用藥長(zhǎng)春瑞濱升高膽紅素，降低藥物消除膽紅素2-3倍，減量50%，大于3倍減量75%，彌漫肝轉(zhuǎn)移，減量50%Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90

16、. 第三十頁(yè)，共四十頁(yè)。內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13 藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治4第三十一頁(yè)，共四十頁(yè)。 1.仔細(xì)詢問基礎(chǔ)肝病和藥物過敏史； 2.選擇性避免肝毒性化療藥物； 3.盡量避免合并使用其他CYP450抑制劑； 4.減少同時(shí)使用的藥物的種類； 能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？第三十二頁(yè)，共四十頁(yè)。抗腫瘤治療期間化療期間密切監(jiān)測(cè)肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)抗病毒治療有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物？ 有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測(cè)第三十三頁(yè)，共四十頁(yè)。HBV陽(yáng)性

17、患者的化療擬行化療檢測(cè)HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用化療同時(shí)監(jiān)測(cè)HBV任一項(xiàng)陽(yáng)性每月定量檢測(cè)乙肝病毒載量HBV DNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時(shí)抗腫瘤化療HBV DNA測(cè)不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時(shí)，每月檢測(cè)HBV DNA1.基線HBV DNA104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時(shí)間第三十四頁(yè)，共四十頁(yè)。預(yù)防性使用保肝藥物？合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良等高危人群初治時(shí)有肝損傷者或/和HBV陽(yáng)性者必須聯(lián)合使用多種藥物者聯(lián)用其他慢性病藥物治療中藥物過敏或DILI史者，預(yù)防性保肝？有以下情況需要密切注意肝功能，必要時(shí)預(yù)防性使用保肝藥文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：是否可以在

18、抗腫瘤治療前或同時(shí)對(duì)于有肝臟基礎(chǔ)疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，目前僅有國(guó)內(nèi)小樣本、非隨機(jī)的初步報(bào)告予以肯定。第三十五頁(yè)，共四十頁(yè)。病情進(jìn)展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥物或達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(見停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)1.停用可疑的抗腫瘤藥物2.使用抗炎、保肝、解毒藥物3.積極治療肝臟基礎(chǔ)疾病1.減量使用可疑藥物2.同時(shí)使用抗炎、保肝、解毒藥物*1.適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素2.請(qǐng)肝病科醫(yī)師會(huì)診3.必要時(shí)人工肝/肝移植治療肝生化指標(biāo)進(jìn)行性上升或出現(xiàn)阻黃癥狀DILI的處理流程# 對(duì)于起病急、重的患者可考慮使用非特異解毒劑包括螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉, 或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物。