硫辛酸在內(nèi)分泌科的應用

1、硫辛酸在內(nèi)分泌科的應用第1頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸化學結構式羥基（水溶性、V-C）二硫鍵（氧化還原反應場所、脂溶性、V-E）分子式為C8H14O2S2，相對分子質量為20633 第2頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸是一種存在于線粒體的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。 硫辛酸兼具脂溶性與水溶性特性，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后可到達細胞任何部位，提供人體全面效能。 是細胞代謝通路中，制造能量環(huán)節(jié)不可或缺的成份，在細胞內(nèi)外抵抗自由基，加強細胞的修復能力。促進細胞吸收營養(yǎng)，排出廢物，修補受傷部位，增強免疫系

2、統(tǒng)。硫辛酸可以除去重金屬，幫助肝臟清除身體中的其他毒素。什么是硫辛酸Ref: Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32. 第3頁，共42頁，2022年，5月20日，9

3、點56分，星期五硫辛酸藥理機制綜述高效抗氧化劑 捕捉清除自由基 與金屬離子螯合 修復受損細胞 影響基因表達抗氧化劑的抗氧化劑影響機體代謝第4頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸藥理機制高效抗氧化劑(1)捕捉清除自由基 硫辛酸具有雙硫五元環(huán)結構，具有顯著的親電性和與自由基反應的能力。它可清除體內(nèi)常見的羥基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和過氧化亞硝基(ONOO)等自由基和過氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于產(chǎn)生自由基的物質。 其還原產(chǎn)物二氫硫辛酸還能清除體內(nèi)常見的過氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O2) 。Ref：Kurland

4、CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Mar M, Morales A, Colell A, Garca-Ruiz C, Fernndez-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700 第5頁，共42頁，2022年，5月20日

5、，9點56分，星期五氧化型硫辛酸（LA）OH還原型硫辛酸（DHLA）SHOHHS硫辛酸清除捕捉自由基機制Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. 第6頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸清除自由基作用范圍硫辛酸在細胞內(nèi)轉換為還原型二氫硫辛酸，二者均為強抗氧化劑、可以同時清除反應性氧簇(ROS)和反應性氮簇(NO、NO)兩大類自由基，即：硫辛酸對所有自由基

6、均有清除作用。羥基自由基（OH）過氧化氫（H2O2）單線態(tài)氧（1O2）一氧化氮自由基(NO)過氧化亞硝基（OONO）過氧化物自由基 (ROO)超氧自由基（O2）次氯酸(HClO)硫辛酸二氫硫辛酸Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66. 第7頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期

7、五與金屬離子螯合 Fe 2、Cu 2 、Hg 2 等過渡金屬離子及砷等元素在機體的氧化過程中起催化作用，從而導致組織損傷。 硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機體的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸藥理機制高效抗氧化劑(2)Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Eff

8、ects. Packer L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371 第8頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五例如：研究表明，當硫辛酸與砷的摩爾比為81時，可以完全防止小鼠砷中毒。 硫辛酸與金屬離子螯合機制Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydroge

9、nase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94. 第9頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五修復受損細胞 硫辛酸不僅對長時間的氧化損傷有較強抵抗作用，而且對VC和VE不能修復的、較嚴重的細胞氧化損傷也可進行有效修復。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氫硫辛酸具有水溶性，二者結合可以深入到細胞中的各個部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化劑卻沒有這一功能。 硫辛酸藥理機制高效抗氧化劑(3)Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997

10、). A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria. J Biol Chem. 272 (29): 179036. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia col

11、i. Adv Microb Physiol. 50: 10346. 第10頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五影響基因表達 NF-B是一種能與免疫球蛋白鏈基因的增強子B序列特異性結合的核蛋白因子，硫辛酸和二氫硫辛酸能夠調節(jié)NF-B的激活。并且硫辛酸能夠阻止HIV復制，影響c-fos類原癌基因的表達，對自由基代謝過程中的中間產(chǎn)物H2O2造成的細胞DNA氧化損傷具有明顯的保護作用。硫辛酸藥理機制高效抗氧化劑(4)Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic

12、 acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73. 第11頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在體內(nèi)的產(chǎn)物二氫硫辛酸還可以激活生物體中其他抗氧化劑的代謝循環(huán)。二氫硫辛酸可通過還原反應再生VC、谷胱甘肽等抗氧化劑，間接還原再生VE。例如：硫辛酸/二氫硫辛酸的還原電位為-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/還原型谷胱甘肽(GSH)的還原電位為-0.24 v，因此，二氫硫辛酸可以使

13、GSSG的二硫鍵斷裂生成巰基，從而還原再生GSH。另外，硫辛酸還可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被稱作： “抗氧化劑的抗氧化劑”又因其兼具水溶性脂溶性： “萬能抗氧化劑”硫辛酸藥理機制抗氧化劑的抗氧化劑(4)Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. (20

14、07) 12(4) 343-51. 第12頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸再生體內(nèi)其他抗氧化劑機制硫辛酸在線粒體中通過自身的還原形式，在清除自由基的同時，以其強大的抗氧化能力再生維生素C和維生素E。Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35

15、(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.維生素E維生素E自由基過氧化物自由基脫氫過氧化物二氫硫辛酸硫辛酸半泛醌泛醌半脫氫維生素C維生素C輔酶Q10谷胱甘肽循環(huán)第13頁，

16、共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五影響代謝的抗氧化劑 硫辛酸作為酰基載體，存在于丙酮酸脫氫酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脫氫酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，參與三羧酸循環(huán)，在酮酸氧化和脫羧過程中起到偶聯(lián)?；D移和電子轉移的作用，促進丙酮酸的分解，使機體對葡萄糖的利用率明顯提高。硫辛酸藥理機制影響代謝的抗氧化劑(4)Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of

17、alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62. 第14頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五三羧酸循環(huán)：硫辛酸在機體能量代謝中的作用部位第15頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸的臨床應用糖尿病及其并發(fā)癥糖尿病神經(jīng)病變概述硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制硫辛酸臨床應用效果硫辛酸使用方法第16頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五糖尿病神經(jīng)病變概述糖尿病神經(jīng)病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，累及感覺、運動及自主神經(jīng)產(chǎn)生各種各樣的臨床表現(xiàn)，所以近年來引起了廣泛的關注。糖尿病神

18、經(jīng)病的患病率極不一致范圍自5%-100% 占新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者7.5%、發(fā)病25年患病率為50% IDDM和NIDDM中沒有顯著性差異，NIDDM略高。世界各地區(qū)糖尿病神經(jīng)病變患病率情況第17頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五小纖維型大纖維型自主神經(jīng)型燒灼痛震動覺消失心律失常皮膚感覺過敏（痛覺30%）位置學消失體位性低血壓麻木輕觸覺減退發(fā)汗異常撕裂樣痛感覺性共濟失調腸麻痹痛溫覺喪失腱反射消失神經(jīng)性腹瀉足部潰瘍神經(jīng)傳導速度減慢陽痿內(nèi)臟痛覺消失逆行性射精糖尿病神經(jīng)病變主要癥狀與體征第18頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五糖尿病神經(jīng)病變病理改變軸索減少髓鞘

19、改變洋蔥樣改變小血管改變第19頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五治療方法運動神經(jīng)傳導速度神經(jīng)中血流軸索運輸誘發(fā)電位波幅ARI+-+-胰島素+-+-肌醇+-+-前列腺素E1+-必需脂肪酸+-神經(jīng)節(jié)苷脂+-+-胍乙啶+-胰島細胞/胰腺移植+-+ACTH類同物+-慢性電刺激+-氨基胍+-乙酰肉毒堿+-+阿卡波糖+-甲基鈷胺+-高壓氧+-吡羅昔康-+糖尿病神經(jīng)病變既往治療方法？第20頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機制學說提出，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導致包括糖尿病周圍神經(jīng)病變在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機制。具體途徑包括多元醇和己糖胺通路

20、增加，晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成，蛋白激酶C激活和NF-B激活等。Ref：Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication. Nature, 2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: result

21、s of HOPE study and MICRO-HOPE sub- study. Lancet，2000,355:253-259 Are Oxidative Stress Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and -Cell Dysfunction ? Diabetes. JL Evans, ID Goldfine, BA Maddux, GM Grodsky - Diabetes, 2003糖尿病神經(jīng)病變機制(1)第21頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機

22、制促進丙酮酸分解、增強葡萄糖有氧代謝減輕自由基對胰島細胞的損害改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽、神經(jīng)生長因子恢復正常第22頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(1)一. 促進丙酮酸分解、增強葡萄糖有氧代謝硫辛酸丙酮酸脫氫酶酮戊二酸脫氫酶線粒體內(nèi)輔酶A分離葡萄糖有氧代謝促進葡萄糖有氧代謝激 活增 強促 進肝臟糖異生作用減 弱胰島素受體激酶磷脂酰肌醇激酶增 強葡萄糖攝取利用促 進第23頁，共42頁，202

23、2年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(2)二. 減輕自由基對胰島細胞的損害胰島細胞中抗氧化的酶含量比其他組織細胞少很多，因此， 細胞更容易受到自由基的損害，硫辛酸可以針對自由基對細胞的攻擊產(chǎn)生直接的保護作用。正常胰島組織糖尿病胰島組織使用硫辛酸治療后Ref：Xianwen Yi and Nobuyo Maeda. -Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein EDeficient Mice Fed High-Fat/Low-Cho

24、lesterol Diet. Diabetes. 2006,55(8):2238-2244第24頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(3)三. 改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過2-脫氧葡萄糖攝取實驗觀察幾種抗氧化劑對胰島素敏感性的影響：硫辛酸（LA）顯著改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，而且優(yōu)于V-C和V-E。Ref：Protection Against Oxidative StressInduced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations

25、of -Lipoic Acid . Diabetes. 2001,50(2):404-410 第25頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五四. 硫辛酸通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(4)正常對照糖尿病對照硫辛酸治療糖尿病Ref：Gianturco V, Bellomo A, DOttavio E, Formosa V, Iori A, Mancinella M, Troisi G, Marigliano V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative

26、stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. (2009) 49 Suppl 1:129-33. 第26頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五 五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（1） 。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血流量（與患者比較：P0.05）Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid

27、 as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50. 第27頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五 五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（2）。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血管阻力（與患者比較：P0.05）Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2

28、):227-50. 第28頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五 五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（3）。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸提高糖尿病患者神經(jīng)傳導速度（與患者比較：P0.05）Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50. 第29頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五六. 硫辛酸增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注

29、、改善微循環(huán)。Ref： Stevens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metablism,and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015 硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(6)糖尿病外周血管硫辛酸干預后第30頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸在國外作為處方藥用于糖尿病周圍神經(jīng)病變已過

30、30年。四個大規(guī)模臨床試驗證實：糖尿病周圍神經(jīng)病變患者補充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明顯緩解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神經(jīng)癥狀。德國Heinrich Heine大學的Ziegler等醫(yī)師報道了對328例非胰島素依賴型糖尿病及有癥狀周圍神經(jīng)病變患者的研究結果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神經(jīng)病變所引起的疼痛及麻木感均有所減輕。 硫辛酸臨床應用資料（1）第31頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五在德國，硫辛酸已被列為治療糖尿病并發(fā)癥的必然用藥，可在12個星期內(nèi)減輕神經(jīng)痛；口服及靜脈注射600mg劑量，可以長期舒解其病痛；在另一個實驗中，研究人員得

31、出的結果是，320個因神經(jīng)痛住院的患者，服食了三個星期的硫辛酸后，癥狀有了80%的改善。美國FDA于1997年批準硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被確認并已治療糖尿病多發(fā)性病變的藥物。 硫辛酸臨床應用資料（2）第32頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸臨床應用資料（3）近年來，國際周圍神經(jīng)協(xié)會（peripheral nerve society）提出“總癥狀評分（total symtem score）”來評估神經(jīng)癥狀及其缺陷。Ref: The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With -Lip

32、oic Acid：The SYDNEY Trial. Diabetes Care. 2003, 26(3): 770-776試驗結果提示：硫辛酸能夠有效緩解糖尿病神經(jīng)病變的“疼痛、麻木感覺異常、灼痛”第33頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸對糖尿病患者的臨床應用綜述應用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周圍神經(jīng)癥狀開始減輕、特別是疼痛感的減輕；應用硫辛酸（600mg）三周，可以減少糖尿病神經(jīng)病變的主要癥狀、同時改善神經(jīng)病變?nèi)毕?；應用硫辛酸?00-1800mg）4個月，可以改善內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、改善下肢運動及感覺神經(jīng)功能。第34頁，共42頁，2022年，5月20日，

33、9點56分，星期五關于硫辛酸，我們還需要知道硫辛酸的分類？硫辛酸和甲鈷胺用法有何異同？硫辛酸有什么副作用？硫辛酸使用注意事項？第35頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸的分類R-硫辛酸右旋S-硫辛酸左旋分子手性旋光性發(fā)揮主要的生物活性 基本上沒有生物活性的，但也沒有副作用 硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。 第36頁，共42頁，2022年，5月20日，9點56分，星期五硫辛酸 V.S. 甲鈷胺？硫辛酸在已知天然抗氧劑中效果最強。通過抑制脂質氧化，清除自由基，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，改善神經(jīng)傳導速度；減輕糖尿病氧化應激損傷。并還原、再生谷胱甘肽、維生素E、C、輔酶Q等細胞內(nèi)抗氧化劑 ，從而改善神