丙肝流行趨勢和診斷治療

1、丙肝流行趨勢和診斷治療丙肝流行趨勢和診斷治療丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)丙肝流行趨勢和診斷治療丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)丙肝流行趨勢和診斷治療20世紀6070年代，隨著乙型肝炎病毒（HBV）和甲型肝炎病毒（HAV）相繼被發(fā)現(xiàn)。大量的傳染性肝炎的病因被闡明。非甲非乙型肝炎（NANBH）。在排除其他可能導致肝功能損害的因素之后，仍有大約50%的輸血后發(fā)生肝炎研究人員發(fā)現(xiàn)這種輸血后肝炎的潛伏期大約為7周，介于甲型肝炎（3-4周）和乙型肝炎（12-14周）感染之間，當時因為無法做出病原學診斷，暫時將其稱為NANBH。丙肝流行趨勢和診斷治療20世紀6070年代，隨著乙型肝炎病毒（HBV）和甲型肝炎20世紀80年代后，19

2、88年底，美國CDC科學家Chiron等從100多萬個克隆中篩選到了5-1-1的陽性克隆，發(fā)現(xiàn)該基因序列不同于人體基因庫中的已知基因序列，揭開了丙型肝炎病毒核酸序列的序幕，到1995年，HCV的5端序列才最終確定，完整的HCV基因序列得以公布于世-HCV的發(fā)現(xiàn)。源于分子生物學技術迅速發(fā)展和科研思路的改變，科學家放棄了以往的“先看到病毒，再研究其核酸和蛋白”的傳統(tǒng)思路，而是改由核酸開始著手。丙肝流行趨勢和診斷治療20世紀80年代后，1988年底，美國CDC科學家Chiro丙肝病毒特征丙肝流行趨勢和診斷治療丙肝病毒特征丙肝流行趨勢和診斷治療單股正鏈RNA病毒，黃病毒屬基因組長約9.6Kb，有衣殼蛋

3、白包裹 病毒基因組具有高度變異性形成不同基因構成的病毒亞群或準種1,4增殖速度：1012個/天經(jīng)體液或血液傳播HCV病毒學特征1. Purcell R. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997; 2. Neumann A, et al. Science 1998; 282: 103; 3. Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41; 4. Hoofnagle J. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997衣殼 RNA基因組 病毒顆粒 核心蛋白

4、 丙肝流行趨勢和診斷治療單股正鏈RNA病毒，黃病毒屬HCV病毒學特征1. PurceHCV基因高度變異致死突變株消亡HCV RNA復制的RNA聚合酶缺乏“校讀”功能不同突變株獨立演化 形成大量的亞型和準種 非致死性突變獲益：更強的增殖能力逃脫宿主的免疫清除產(chǎn)生耐藥機制無影響：對病毒毒力、增殖能力無明顯影響Major ME. Viruses. 2009; 1(2): 144-165.HCV復制酶缺乏校正功能，易于錯配，從而導致頻繁的基因變異。在自然情況下，HCV RNA每年的突變率高達1920堿基對，是DNA病毒自然突變率的10萬倍，其變異性之大甚至超過了HIV。 已知6種基因型80個亞型丙肝流

5、行趨勢和診斷治療HCV基因高度變異致死突變株消亡HCV RNA復制的RN丙肝目前尚無預防性疫苗 丙肝預防性疫苗的研究面臨重重困難HCV RNA和病毒蛋白存在高度變異性，彼此之間的抗體可能缺乏足夠的交叉保護在宿主免疫壓力的作用下，HCV基因高變區(qū)很容易形成免疫逃逸突變株缺乏理想的動物和細胞感染模型丙肝流行趨勢和診斷治療丙肝目前尚無預防性疫苗 丙肝預防性疫苗的研究面臨重重困難丙肝丙肝疾病特征丙肝流行趨勢和診斷治療丙肝疾病特征丙肝流行趨勢和診斷治療丙肝為經(jīng)血傳播疾病 傳統(tǒng)認為的丙肝傳播模式輸血吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露10%（職業(yè)暴露、透析、家庭傳播、性接觸） 未知形式的HCV傳播模式

6、20-40%J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.60%必須引起重視的丙肝傳播途徑醫(yī)源性感染 (牙科器械、內(nèi)窺鏡、介入性操作、外科手術)不潔注射生活方式相關 (文身、美容、美甲、修腳)丙肝流行趨勢和診斷治療丙肝為經(jīng)血傳播疾病 傳統(tǒng)認為的丙肝傳播模式J Viral HHCV感染者的疾病進展與預后 丙肝起病隱匿，部分患者無明顯癥狀， 30%慢性丙肝患者ALT正常 丙肝感染的慢性化率非常高，并且將導致肝硬化、肝癌等嚴重后果5080%慢性HCV感染 6070%慢性肝臟病變 520%肝硬化 15%死亡 /hepatitis/HCV/HCVfaq.htm. FAQs

7、for Health Professionals.丙肝流行趨勢和診斷治療HCV感染者的疾病進展與預后 丙肝起病隱匿，部分患者無明顯癥1999年-2006年共檢測1097例肝癌：男性925例; 女性172例 感染HCV的肝癌患者: 男性81.5%; 女性18.4%; 平均年齡66.5歲 中國HCV感染相關肝癌發(fā)生率呈上升趨勢0.02.51.31.23.43.94.112.80246810121419992000200120022003200420052006感染HCV的肝癌患者比例 (%) Wei et al. Data on file丙肝流行趨勢和診斷治療1999年-2006年共檢測1097例

8、肝癌：男性925例; 中國丙肝流行趨勢丙肝流行趨勢和診斷治療中國丙肝流行趨勢丙肝流行趨勢和診斷治療中國丙肝臨床報告病例逐年遞增 中國衛(wèi)生部公告. 莊輝. 2012世界肝炎日全國丙肝專題會議. “中國約有4000萬人感染丙肝病毒，約占全球總感染人數(shù)的1/4，居世界之首?！?丙肝流行趨勢和診斷治療中國丙肝臨床報告病例逐年遞增 中國衛(wèi)生部公告. 莊輝. 20中國部分地區(qū)丙肝報告率甚至超過乙肝 0102030405060702005200620072008林潮雙, 等. 中華肝臟病雜志. 2010; 18(1): 63-4. 李宗芬, 等. 中華傳染病雜志. 2009; 27(12): 746-8.

9、廣東省廣州市 丙肝病例病毒性肝炎總數(shù)（%） 010203040506070809020032004200520062007發(fā)病率（/10萬）遼寧省建平縣 丙肝 乙肝 丙肝流行趨勢和診斷治療中國部分地區(qū)丙肝報告率甚至超過乙肝 010203040506中國一線城市丙肝發(fā)病模式丙肝發(fā)病率率呈青年（30歲左右）與老年（60歲）的雙峰分布早篩查、早診斷、早治療對青年丙肝患者尤為重要，可減少遠期疾病危害發(fā)病率（/10萬）北京市不同年齡組丙肝報告發(fā)病率韋懿蕓, 等. 現(xiàn)代預防醫(yī)學. 2010; 37(20): 3917-21. 年齡分布 丙肝流行趨勢和診斷治療中國一線城市丙肝發(fā)病模式丙肝發(fā)病率率呈青年（30

10、歲左右）與老中國部分農(nóng)村地區(qū)HCV流行率亦較高 丙肝流行趨勢和診斷治療中國部分農(nóng)村地區(qū)HCV流行率亦較高 丙肝流行趨勢和診斷治療中國沿海地區(qū)自然村落丙肝發(fā)病模式抗-HCV陽性率隨年齡增長而顯著上升68.3%的患者呈明顯家庭聚集現(xiàn)象，2例抗-HCV陽性者的家庭有84個抗-HCV陽性者與普通村民的生活背景、疾病史等各方面均無顯著差異早篩查、早診斷、早治療對于控制此類丙肝傳播模式尤為關鍵林國賢, 等. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版). 2009; 3(4): 28-31.10歲10歲2O歲30歲40歲50歲60歲70歲80歲01020304050607080抗-HCV陽性率(%)丙肝流行趨勢和診

11、斷治療中國沿海地區(qū)自然村落丙肝發(fā)病模式抗-HCV陽性率隨年齡增長而中國丙肝高危人群丙肝流行趨勢和診斷治療中國丙肝高危人群丙肝流行趨勢和診斷治療HCV陽性患者有較高比例曾接受有創(chuàng)操作J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.接受有創(chuàng)操作的患者比例 (%)0102030405060708090100HCV陽性組HCV陰性對照組 153/427136/74962/42755/749257/427319/74968/42754/74962/42762/749內(nèi)鏡檢查流產(chǎn)肌注靜注美容美甲、修腳36%18%P0.000115%7%P=0.02560%43%P=0.0271

12、6%7%P=0.02715%8%P=0.00624%14%P=0.007104/427101/749丙肝流行趨勢和診斷治療HCV陽性患者有較高比例曾接受有創(chuàng)操作J Viral Hep青年人群感染HCV的主要風險因素MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011; 60(17): 537-41. 張曉紅, 等. 中華肝臟病雜志. 2011; 19(2): 146-7. 0%20%40%60%80%吸毒史血液暴露紋身監(jiān)禁服刑史美國麻省0%10%20%30%40%50%60%輸血及 血制品 吸毒史 手術 性接觸 不明途徑 中國廣東省 丙肝流行趨勢和診斷治療青年人群感染HCV的主要風險

13、因素MMWR Morb Mort中國HIV人群中HCV合并感染率非常高He N, et al. Biosci Trends. 2011; 5(1):1-9.中國4個地區(qū)HIV人群合并感染其他病毒的橫斷面調(diào)查，共1110例HIV/AID患者。Anti HCV 陽性率（%）結果：HIV感染者總體anti-HCV 陽性率為59%丙肝流行趨勢和診斷治療中國HIV人群中HCV合并感染率非常高He N, et alThomas DL, et al. Medicine (Baltimore). 1995;74:212-220. Des Jarlais DC, et al. AIDS. 2005;19(sup

14、pl 3):S20-S25. Vassilev ZP, et al. Int J STD AIDS. 2006;17:621-626. Kemp R, et al. N Z Med J. 1998;111:50-53.020406080100 HCV (%)898067647463BulgariaNew ZealandRussiaAmsterdamBaltimoreNew York注射毒品者HCV感染率非常高丙肝流行趨勢和診斷治療Thomas DL, et al. Medicine (Ba中國高危人群抗-HCV陽性率遠高于一般人群余為民, 等. 肝臟. 2008; 13(2): 112-4.史

15、小楚, 等. 中國公共衛(wèi)生. 1998; 14(1): 8-9.朱宏斌, 等. 疾病控制雜志. 2007; 11(1): 55-7. 0.9838.3 1.4589.161.115.862.26P0.01P0.01P0.01P0.01人數(shù)比例%83.87P0.0112.2160.712.38 65.2921.50P0.01有償獻血者性病門診患者一般人群(孕婦)安徽職業(yè)獻血員一般人群廣東吸毒者一般人群上海透析患者吸毒者 未輸血性工作者輸血 吸毒者非靜脈注射靜脈注射丙肝流行趨勢和診斷治療中國高危人群抗-HCV陽性率遠高于一般人群余為民, 等. 醫(yī)護人員抗-HCV陽性率高于一般人群余為民, 等. 肝

16、臟. 2008; 13(2): 112-4.洪楷, 等. 放射免疫學雜志. 2004; 17(6): 471-3. Catalani C, et al. Eur J Epidemiol. 2004; 19(1): 73-7.醫(yī)護人員一般人群中國 廣東12其他科室口腔科醫(yī)護人員一般人群P0.01P0.01人數(shù)比例 % 0.984.62 10.42.622.93 0.98中國 上海11醫(yī)護人員一般人群意大利13P95%的慢性感染者50%-70%的急性感染者丙肝流行趨勢和診斷治療HCV抗體檢測是理想的篩查手段HCV抗體檢測作為篩選工具較理各國指南均推薦HCV RNA檢測用于丙肝的確診2004年中國指

17、南、 2009年美肝會指南、 2011年歐肝會指南有必要進行HCV RNA檢測的人群：抗-HCV陽性者出現(xiàn)明顯肝炎癥狀者1. 中華內(nèi)科雜志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.丙肝流行趨勢和診斷治療各國指南均推薦HCV RNA檢測用于丙肝的確診2004年中2009年美肝會指南對抗-HCV和HCV RNA檢測結果的詳細解讀抗-HCVHCV RNA解讀陽性陽性急性或慢性HCV感染陽性陰性康復；低病毒血癥感染陰性陽性急性HCV感染早期；免疫抑制狀態(tài)慢性感染；HCV RNA假陽

18、性陰性陰性無HCV感染丙肝流行趨勢和診斷治療2009年美肝會指南對抗-HCV和HCV RNA檢測結果的丙型病毒性肝炎的診斷丙肝流行趨勢和診斷治療丙型病毒性肝炎的診斷丙肝流行趨勢和診斷治療急性丙肝的診斷標準流行病學史有輸血史、應用血液制品史或明確的HCV暴露史輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2-16周（平均7周），散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究臨床表現(xiàn)全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)可出現(xiàn)黃疸部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染實驗室檢查ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA陽性HCV RNA常在ALT恢復正常前轉(zhuǎn)陰，但也有A

19、LT恢復正常而HCV RNA持續(xù)陽性者丙型肝炎防治指南丙肝流行趨勢和診斷治療急性丙肝的診斷標準流行病學史丙型肝炎防治指南丙肝流行趨勢和診慢性丙肝的診斷標準有輸血史、應用血液制品史或明確的HCV暴露史抗HCV(+)和HCV-RNA(+)維持6個月以上伴ALT或ALT正常慢性丙肝患者癥狀的嚴重程度與肝臟病變的發(fā)展不成正比，即使沒有明顯癥狀，部分患者可能已經(jīng)出現(xiàn)肝纖維化，甚至早期肝硬化丙型肝炎防治指南丙肝流行趨勢和診斷治療慢性丙肝的診斷標準有輸血史、應用血液制品史或明確的HCV暴露慢性丙肝各種肝外表現(xiàn)應給予重視類風濕關節(jié)炎扁平苔蘚腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥惡性淋巴瘤遲發(fā)性皮膚卟啉癥抑郁等精神癥狀丙

20、型肝炎防治指南丙肝流行趨勢和診斷治療慢性丙肝各種肝外表現(xiàn)應給予重視類風濕關節(jié)炎丙型肝炎防治指南丙全面落實丙肝篩查、診療流程有利于院內(nèi)丙肝疾病的防控血液中心 手術科室 住院部 透析中心 健康體檢中心 獻血者 手術患者 住院患者 透析患者 體檢者 采血前HCV抗體檢測 術前HCV抗體檢測 住院時HCV抗體檢測 初次透析前和透析療程中HCV抗體檢測 重視HCV抗體檢測結果HCV抗體陽性者應及早前往?？崎T診確診、治療 丙肝流行趨勢和診斷治療全面落實丙肝篩查、診療流程有利于院內(nèi)丙肝疾病的防控血液中心規(guī)范檢測、診斷是邁向治愈丙肝的關鍵第一步篩查咨詢檢測評估治愈治療丙肝流行趨勢和診斷治療規(guī)范檢測、診斷是邁向

21、治愈丙肝的關鍵第一步篩查咨詢檢測評估治慢性丙型肝炎的診斷途徑具有HCV感染高危因素或ALT增高者 檢測抗-HCV (EIA)丙型肝炎95% ?？漆t(yī)生評估和治療陰性陽性EIA=enzyme immunoassayHCV RNA (viral load)和HCV基因型丙肝流行趨勢和診斷治療慢性丙型肝炎的診斷途徑具有HCV感染高危因素或ALT增高者 丙肝必須規(guī)范治療確保最終治愈 丙肝流行趨勢和診斷治療丙肝必須規(guī)范治療確保最終治愈 丙肝流行趨勢和診斷治療干擾素+利巴韋林 丙肝是一種可治愈的疾病。美國、歐洲和中國的丙肝防治指南均明確指出：長效干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前最有效的丙肝治療方案之一，在足劑量足療

22、程治療下，中國丙肝的治愈率可達70%80%。 丙肝流行趨勢和診斷治療丙肝流行趨勢和診斷治療新的治療策略：RGT策略RGT策略： Response Guided Therapy 治療中的應答指導用藥可以更精確的預測治療轉(zhuǎn)歸，從而提高SVR率有助于對所有的慢性丙肝患者開展有針對性的個體化治療 通過強化治療方案提高難治性患者的SVR率丙肝流行趨勢和診斷治療新的治療策略：RGT策略RGT策略：可以更精確的預測治療轉(zhuǎn)歸RGT策略對病毒學應答的定義 病毒學反應定 義RVR治療4周時，HCV RNA 轉(zhuǎn)陰 (50 IU/mL) EVRcEVR(完全EVR)治療4周時，HCV RNA 陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（

23、低于檢測低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCV RNA 陽性，但是相對于治療前基線下降 2 log10Non-EVR治療12周時，HCV RNA 下降2 log10 值RVR，rapid virological response = 快速病毒學應答 EVR，early virological response = 早期病毒學應答pEVR：partial EVR cEVR：complete EVR , SVR, Sustained Virological Response 丙肝流行趨勢和診斷治療RGT策略對病毒學應答的定義 病毒學反應定 RGT治療策略延長療程至72周

24、cEVRHCV RNA ()HCV基因型檢測HCV-1型HCV-2/3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 mg/天治療聚乙二醇干擾素+利巴韋林10001200 mg/天治療非EVR下降2 logpEVR下降2 log，HCV RNA (+)治療48周基線時RVR檢測(4周)EVR檢測(12周)延長療程或使用新的化合物RVRHCV RNA ()非RVRHCV RNA (+)治療24周延長療程至48周丙肝流行趨勢和診斷治療RGT治療策略延長療程至72周cEVRHCV基因型檢測HCV丙肝規(guī)范治療可以達到真正的病毒學治愈Swain MG, et al. Gastroenterology. 2010. 所有PEG-IFN治療后獲得SVR的患者，平均隨訪3.9年(0.8-7.1年)，超過99%維持HCV RNA陰性 維持SVR的患者比例 (%) 020406080100單藥治療(ALT異常)HIVHCV合并感染 99.198.899.110099.0所有患者 HCV單獨感染 (24/48