疾病與人類健康

1、Disease and human health疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)人類疾病都是：“基因病”經(jīng)典單基因病多基因病獲得性基因病生命經(jīng)緯 經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€(gè)基因位點(diǎn)上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因病：涉及多個(gè)基因及調(diào)控這些基因表達(dá)的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因?。褐饕怯刹≡⑸锔腥疽鸬膫魅静?，如肝炎、艾滋病生命經(jīng)緯 8.1 tumor/neoplasm生命經(jīng)緯 腫瘤（tumor/neoplasm): 不受正常生長(zhǎng)調(diào)控而繁殖的一群細(xì)胞。良性腫瘤（Benign tumor)： 生長(zhǎng)局限在自己的正常位置，不侵染周圍組織或其他器官。惡性腫

2、瘤（癌 Cancer）： 具有侵染性和轉(zhuǎn)移性，能夠侵染、破壞臨近的正常組織并隨循環(huán)系統(tǒng)散布至更遠(yuǎn)的組織。生命經(jīng)緯 癌的發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)急劇上升。 在人的年齡在40-80之間，癌癥的發(fā)生呈指數(shù)增加，表明癌癥的產(chǎn)生是一系列獨(dú)立事件的綜合結(jié)果。生命經(jīng)緯 良、惡性腫瘤的基本區(qū)別腫瘤是由連續(xù)無(wú)休止生長(zhǎng)，且分化差的細(xì)胞組成的，一般有良、惡性之分。1）良性腫瘤的特征（異形性與周圍組織差異不顯著）; 2）細(xì)胞被周圍正常組織所局限，常有一層纖維結(jié)締組織包圍； 3）生長(zhǎng)緩慢，呈膨脹性，對(duì)周圍組織不具侵襲破壞性，不發(fā)生向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 生命經(jīng)緯 惡性腫瘤的特征（異形性與周圍組織相差大、顯著）a）細(xì)胞呈侵潤(rùn)性生長(zhǎng)，周圍

3、無(wú)結(jié)締組織 包圍；b）生長(zhǎng)速度快，侵襲和破壞周圍正常組 織；向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和播散，c) 形成繼發(fā)性腫瘤。 生命經(jīng)緯 細(xì) 胞 水 平 看組織培養(yǎng)中的正常細(xì)胞需要外源性生長(zhǎng)因子，使得細(xì)胞得以增殖。具有明顯的接觸抑制，所以，一旦細(xì)胞生長(zhǎng)成單形層，增殖停止。培養(yǎng)的癌細(xì)胞有一些或全部下列的特征： 1）減少對(duì)生長(zhǎng)因子的需求。2）喪失接觸抑制，所以細(xì)胞傾向于堆積和形成集落（病灶）3）具有無(wú)限期分裂的能力，即細(xì)胞永生化4）不依賴錨定生長(zhǎng)，具在軟瓊脂中生長(zhǎng)的能力。生命經(jīng)緯 從受精卵開始 多細(xì)胞機(jī)體 （ 繁殖后代） 多細(xì)胞共同協(xié)作 （ 信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制進(jìn)化了，細(xì)胞生長(zhǎng)，分化得以協(xié)調(diào)，執(zhí)行生物學(xué)功能）如果一個(gè)細(xì)胞或若干細(xì)胞

4、發(fā)生突變（該細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)空間和營(yíng)養(yǎng)，擾亂了細(xì)胞分裂和細(xì)胞協(xié)作） 某些細(xì)胞形成克隆腫瘤（Tumor，良性）就形成癌（Cancer，惡性）生命經(jīng)緯 癌發(fā)生的環(huán)境因素所有生物生存于自然界中和環(huán)境有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，密不可分，人們所處的環(huán)境之中有：物理因素：電離輻射 如：血疑 日本長(zhǎng)崎、廣島 前蘇聯(lián)契爾諾貝利核電站核泄漏。生命經(jīng)緯 化學(xué)因素： 多環(huán)芳烴化合物 肺癌 黃曲霉素 肝癌 亞硝胺 各種消化道腫瘤生物因素 某些病毒（DNA、RNA） 動(dòng)物腫瘤。 某些人類腫瘤（鼻咽癌、宮頸癌、白血?。┥?jīng)緯 盡管人們都接觸各種致癌因子，并不一定都發(fā)生腫瘤，這表明，腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同決定的。環(huán)境因素只

5、有改變遺傳物質(zhì)(DNA/RNA)的結(jié)構(gòu)或功能才能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。對(duì)于不同的個(gè)體/不同的腫瘤，環(huán)境因素與遺傳因素對(duì)其作用的大小各異。生命經(jīng)緯 癌基因的分類病毒癌基因 ：(virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒（反轉(zhuǎn)錄病毒）細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因：(cellular-oncogene,c-onc) 生命經(jīng)緯 (一) 反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因Rous于1911年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤 1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎(jiǎng)。 生命經(jīng)緯 急性轉(zhuǎn)化型：感染動(dòng)物后，很短時(shí)間內(nèi)就出現(xiàn)實(shí)體瘤或白血瘤；所帶的癌基因位于

6、病毒基因組內(nèi)；具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞能力。非急性轉(zhuǎn)化型：感染宿主細(xì)胞后需要較長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)致癌。1、反轉(zhuǎn)錄病毒類型生命經(jīng)緯 調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄 LTR gag pol env src LTR 長(zhǎng)末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒表面糖蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶 產(chǎn)生病毒 垮膜蛋白2、反轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu)產(chǎn)生p60src蛋白質(zhì)，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化生命經(jīng)緯 3、反轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制生命經(jīng)緯 LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC4、反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)的起源生命經(jīng)緯 反轉(zhuǎn)錄病毒基因組中所帶有的onc基因并非來(lái)自病毒本身，而是這些病毒感染動(dòng)物或人體之后獲得的細(xì)胞原癌基因。生

7、命經(jīng)緯 斷裂基因完整的沒(méi)有斷裂的可讀框生命經(jīng)緯 (二) 細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因?qū)嵸|(zhì)上就是由一類原癌基因突變而來(lái)。當(dāng)原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學(xué)致癌物等）的作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細(xì)變化，形成了致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因，從而使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。 生命經(jīng)緯 原癌基因是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的正常基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高度保守。 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，從而形成腫瘤。 1、原癌基因生命經(jīng)緯 原癌基因的特點(diǎn):廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過(guò)其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn)； 正常情況下表達(dá)水平很低; 被激活后，

8、形成致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。生命經(jīng)緯 原癌基因的分類：根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細(xì)胞中的位置，可分為：與膜結(jié)合的蛋白，如src基因產(chǎn)物；可溶性蛋白，如mos基因產(chǎn)物；核蛋白，如myc基因產(chǎn)物。生命經(jīng)緯 根據(jù)原癌基因表達(dá)產(chǎn)物的功能，可分為：蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類）生長(zhǎng)因子類生長(zhǎng)因子受體類 GTP結(jié)合蛋白類，如Ras家族核蛋白類（DNA結(jié)合蛋白），如Myc家族未知功能類生命經(jīng)緯 原癌基因：?jiǎn)慰截?、正常情況下低水平表達(dá)或根本不表達(dá)癌基因？ 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，從而形成腫瘤。生命經(jīng)緯 堿基缺失或單堿基突變基因擴(kuò)增染色體重排蛋白質(zhì)活性大大

9、提高蛋白質(zhì)未變化，但總量大大提高增強(qiáng)子功能使癌基因高效表達(dá)與強(qiáng)啟動(dòng)子基因相融合，提高癌基因表達(dá)效率 原癌基因2、原癌基因的激活機(jī)制生命經(jīng)緯 1、點(diǎn)突變生命經(jīng)緯 （2）LTR（long terminal repeat)插入強(qiáng)啟動(dòng)子生命經(jīng)緯 （3）基因重排（rearrange)包括原癌基因之間及原癌基因與非原癌基因之間生命經(jīng)緯 （4）缺失（Deletion）致癌基因(-)cancer一些原癌基因5上游存在負(fù)調(diào)控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達(dá)的能力。Brukitt淋巴瘤中 c-myc因負(fù)調(diào)控序列缺失或LTR插入而增強(qiáng)表達(dá)。生命經(jīng)緯 （5）基因擴(kuò)增 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高基因

10、擴(kuò)增 原癌基因使每個(gè)細(xì)胞中基因拷貝數(shù)增加，從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模板數(shù)以增加基因表達(dá)。生命經(jīng)緯 8.1.4、基因互作與癌基因表達(dá)（1）染色體構(gòu)象對(duì)原癌基因表達(dá)的影響基因表達(dá)不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)，也取決于其空間構(gòu)象，即基因在染色體上的空間排列和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當(dāng)兩個(gè)基因相距太近時(shí)，往往不易形成有利于高效轉(zhuǎn)錄的空間結(jié)構(gòu)。生命經(jīng)緯 基因領(lǐng)域：基因與基因之間的間隔距離基因領(lǐng)域效應(yīng)：同一DNA鏈上兩個(gè)具有相同轉(zhuǎn)錄方向的基因間隔小于一定長(zhǎng)度時(shí)，影響有效轉(zhuǎn)錄所必需的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，從而使這兩個(gè)基因中的一個(gè)或兩個(gè)均不能轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄活性顯著降低。0.3kb - 5kb，最佳間隔距離與兩個(gè)基因的

11、總長(zhǎng)度成正相關(guān)。生命經(jīng)緯 （2）原癌基因終產(chǎn)物對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控、某種原癌基因產(chǎn)物對(duì)另一種原癌基因表達(dá)的調(diào)控作用；、某種原癌基因產(chǎn)物對(duì)自身表達(dá)的反饋調(diào)控作用生命經(jīng)緯 癌基因產(chǎn)物通過(guò)介質(zhì)傳遞生長(zhǎng)刺激信號(hào)的部位有3處：癌基因產(chǎn)物本身模擬了生長(zhǎng)因子，因而與相應(yīng)的受體作用，以自分泌的方式刺激細(xì)胞生長(zhǎng)；癌基因產(chǎn)物模擬了已結(jié)合配體的生長(zhǎng)因子受體，從而在無(wú)外源生長(zhǎng)因子時(shí)提供了促進(jìn)細(xì)胞分裂的信號(hào)；癌基因產(chǎn)物作用于細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)控制途徑，解除此途徑對(duì)外源刺激信號(hào)的需求。 生命經(jīng)緯 抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隱性癌基因：是一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤形成的基因。（3）抑癌基因產(chǎn)物對(duì)原癌基因的

12、調(diào)控生命經(jīng)緯 抑癌基因與原癌基因在生物學(xué)上有以下幾點(diǎn)差異：在功能上，抑癌基因起負(fù)調(diào)控作用，而原癌基因起正調(diào)控作用；在遺傳方式上，原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細(xì)胞水平上是隱性的，在突變發(fā)生的細(xì)胞類型上，抑癌基因突變可以發(fā)生在體細(xì)胞中，也可能發(fā)生在生殖細(xì)胞中并通過(guò)生殖細(xì)胞得到遺傳。原癌基因突變只發(fā)生在體細(xì)胞中。 生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 癌癥的多階段發(fā)生學(xué)說(shuō) (multi-stage)生命經(jīng)緯 細(xì)胞外信號(hào)（包括生長(zhǎng)因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物等）作用于靶細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜受體系統(tǒng)或其它直接途徑被傳遞至細(xì)胞內(nèi)多種蛋白激酶的活化對(duì)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行修飾引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活（4）外源信號(hào)對(duì)原癌基因表達(dá)的影響生命經(jīng)緯

13、 生命經(jīng)緯 8.2 人免疫缺損病毒HIV津巴布韋一名6歲的艾滋病患兒生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 艾滋病是由“人類免疫缺陷病毒(HIV)”引起的。HIV存在于患者的血液、精液、淚液、尿液及乳汁中，主要通過(guò)性濫交、毒品注射、輸血或使用未消毒的病人用過(guò)的注射器等途徑而傳染的。HIV模式圖HIV增殖周期HIV攻擊淋巴組織生命經(jīng)緯 HIV攻擊人的T細(xì)胞HIV能攻擊人體的免疫系統(tǒng)，特別是能夠侵入細(xì)胞，使細(xì)胞大量死亡，導(dǎo)致人體喪失一切免疫功能。人失去免疫功能后各種傳染病將乘虛而入，使人感染發(fā)病，一般在兩年內(nèi)死亡。生命經(jīng)緯 8.2.1 HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)直徑為100nm的球狀病毒粒子外包被兩層脂質(zhì)組成

14、的脂膜，脂膜上結(jié)合許多糖蛋白分子（gp41和gp120)核心蛋白為p24和p18，內(nèi)有基因組RNA鏈，鏈上附著反轉(zhuǎn)錄酶，催化病毒RNA轉(zhuǎn)錄。生命經(jīng)緯 P24 衣殼蛋白P18矩陣蛋白生命經(jīng)緯 8.2.2 HIV基因組及其編碼蛋白5 末端LTR（長(zhǎng)末端重復(fù)序列）gag 結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)pro 蛋白酶編碼區(qū)pol 具有多種酶活性的蛋白編碼區(qū)env 外膜蛋白tat和rev 不連續(xù)被插入的內(nèi)含子分開3 末端LTR生命經(jīng)緯 結(jié)構(gòu)基因env基因:gp41：介導(dǎo)病毒包膜與宿主胞膜的融合； gp120：有病毒顆粒與NT抗體及宿主細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合的部位。pol基因：產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶(p66/ p53)和整合酶(

15、p31)，與病毒的復(fù)制有關(guān)。gag基因：編碼產(chǎn)生蛋白前體，經(jīng)酶解后形成3種蛋白(P17、 P24、P15)。調(diào)節(jié)基因： tat、rev、nef、vif、vpu、vpr tat、rev和nef的產(chǎn)物對(duì)HIV表達(dá)的正、負(fù)調(diào)節(jié)以及對(duì)維持HIV在細(xì)胞中復(fù)制平衡和控制HIV潛伏有重要意義。長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)：對(duì)病毒轉(zhuǎn)錄的調(diào)控起關(guān)鍵作用。生命經(jīng)緯 編碼病毒的核心蛋白編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶編碼外膜蛋白TAT and REV are essential for HIV replication生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 GAG gene-p55p17: inner surface 內(nèi)膜蛋白p24: nucl

16、eocapsid 外殼蛋白p9: nucleocapsid associated with RNA生命經(jīng)緯 p66 逆轉(zhuǎn)錄酶p32 整合酶 3. p22 切割酶 POL gene生命經(jīng)緯 Membrane: host derivedTwo glycoproteins: gp160 gp120 and gp41gp41 is fusogen that spans the membranegp120gp41ENV Gene coding生命經(jīng)緯 8.2.3 HIV的復(fù)制HIV病毒體的包膜糖蛋白刺突與細(xì)胞上的特異受體結(jié)合，然后病毒包膜與細(xì)胞膜發(fā)生融合。核衣殼進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)脫殼，釋放其核心RNA進(jìn)行復(fù)制

17、。生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 The Life Cycle of HIV8.2.5 HIV的致病機(jī)制 HIV對(duì)細(xì)胞的直接損傷或間接損傷 HIV誘發(fā)自身免疫疾病 HIV 誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡 HIV導(dǎo)致CD8+細(xì)胞喪失抗病毒活性生命經(jīng)緯 8.3 乙型肝炎病毒HBV肝炎: 是指一類由各種病因引起的肝臟炎癥病變。病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝；臨床十分常見藥物性肝炎：抗癆或抗菌藥、免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療藥物等其他病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等自身免疫性肝炎遺傳代謝性疾病工業(yè)化學(xué)物中毒：四氯化碳、二甲苯、二惡英等其他：肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等生命經(jīng)緯 肝炎病毒類型甲肝病毒(HAV)：小RN

18、A病毒科乙肝病毒(HBV)：嗜肝病毒科丙肝病毒(HCV)：RNA病毒丁肝病毒(HDV)：由一個(gè)單鏈環(huán)狀RNA分子構(gòu)成基因組，需要有HBV的輔助才能增殖；戊肝病毒(HEV)：基因組為單鏈正鏈有poly（A）的RNA，球形無(wú)包膜，杯狀病毒。生命經(jīng)緯 8.3.1 肝炎病毒粒子結(jié)構(gòu) HBV完整粒子直徑為42nm，稱Dane顆粒，由外膜和核殼構(gòu)成；外膜由病毒的表面抗原、多糖和脂質(zhì)構(gòu)成；核殼直徑27nm，由病毒的核心抗原組成，并含有病毒的基因組DNA、反轉(zhuǎn)錄酶和DNA結(jié)合蛋白。生命經(jīng)緯 大球形顆粒（Dane顆粒）小球形顆粒管形顆粒HBV形態(tài)結(jié)構(gòu)生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 8.3.2 HBV基因組結(jié)構(gòu)雙鏈部分環(huán)狀結(jié)構(gòu)：兩鏈長(zhǎng)短不一短鏈和長(zhǎng)鏈的5端通過(guò)240bp配對(duì)維持環(huán)狀結(jié)構(gòu)長(zhǎng)鏈(L)完整、恒定，3.2Kb ，負(fù)鏈短鏈(S)為正鏈，長(zhǎng)度可變，約為長(zhǎng)鏈長(zhǎng)度的5080%兩條鏈互補(bǔ)區(qū)兩側(cè)各有一個(gè)11個(gè)堿基的直接重復(fù)序列，稱DR1和DR2生命經(jīng)緯 生命經(jīng)緯 8.3.3 HBV的復(fù)制dsDNA,不是通過(guò)半保留復(fù)制方式復(fù)制，而是