婦科惡性腫瘤保留生育及內(nèi)分泌功能治療

1、婦科惡性腫瘤保留生育及內(nèi)分泌功能的治療袁勇吉林省腫瘤醫(yī)院前言婦科惡性腫瘤占所有女性腫瘤的12%-15% ，盡管多數(shù)發(fā)生于老年女性，但仍有21%發(fā)生于年輕未育女性，而抗腫瘤治療經(jīng)常會對其生育功能有影響。目前，隨著手術(shù)、放化療水平及分子生物學(xué)的不斷進展，腫瘤患者的存活率逐漸上升，臨床治療目的已不限于延長生存期，提高患者的生活質(zhì)量已成為婦科醫(yī)師的主要任務(wù)因此對于年輕未育患者首先面臨的問題是如何保留生育及內(nèi)分泌功能。 婦科惡性腫瘤保留生育及內(nèi)分泌功能治療的理論依據(jù)1、宮頸癌 （1）宮頸癌生長速度相對較慢；（2）宮頸癌的直接浸潤主要沿主韌帶以橫向水平為主，很少縱向浸潤至宮體（3）向輸卵管、卵巢方向轉(zhuǎn)移極

2、少早期宮頸癌的卵巢轉(zhuǎn)移率很低 Bloemers等1研究表明，早期鱗癌的卵巢轉(zhuǎn)移率50歲的b期以前的浸潤性癌患者，根治性子宮切除加上盆腔淋巴結(jié)清掃是常規(guī)術(shù)式。手術(shù)治療給這些患者提供了保留卵巢功能的機會。?保留方式：卵巢原位保留卵巢移位保留 卵巢移植 卵巢埋藏 宮頸癌保留內(nèi)分泌功能臨床資料分析易學(xué)蘭1等對 98 例接受保留卵巢的根治性子宮切除術(shù)的早期宮頸癌患者進行半年以上的術(shù)后隨訪，測定性激素（FSH、E2）水平。 臨床特征 分組 FSH(IU/L) E2(pmol/L) 年齡 40(n=37) 51.27.5 33.15.2 分期 a (n=59) 31.23.5 65.17.9 b (n=28

3、) 33.53.6 61.27.1 a (n=11) 34.34.3 60.47.5 病理 鱗癌(n=82) 33.88.9 61.37.6 腺癌(n=16) 33.48.7 62.17.1 卵巢移位手術(shù) 移位(n=65) 34.28.1 33.77.6 原位(n=33) 33.18.0 33.67.5 術(shù)后放療 是(n=54) 75.16.2 42.87.1 否(n=45) 29.64.8 112.39.8結(jié)果：40 歲患者發(fā)生術(shù)后卵巢功能衰竭和 3個月5例有效，1例復(fù)發(fā)，4例妊娠122Niwa甲羥孕酮400600 mg/d,連續(xù)使用610個月,每4周診刮1次,隨診30個月以上。所有患者在治

4、療期間內(nèi)獲緩解,7例接受助孕技術(shù), 5例足月分娩; 8例復(fù)發(fā), 4例切除子宮;無遠處轉(zhuǎn)移和死亡。203 王華英復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院 口服 醋酸甲地孕酮 160 mg/d每12周進行1次療效評估；無效者改行手術(shù)治療，完全緩解者鞏固1個療程后進入隨訪階段。17例(85.0%)患者完全緩解，所有均存活。4例復(fù)發(fā)，1例再次行孕激素治療后緩解，另外3例患者接受手術(shù)治療。6例計劃妊娠患者2例自然受孕，其中1例患者已順產(chǎn)一健康女嬰。164鐘 梅PR陽性者口服160mg/d 醋酸甲地孕酮，若治療效果不佳，排除疾病進展后短期聯(lián)用30mg 他莫昔芬；PR陰性者聯(lián)用60mg 枸櫞酸托瑞米芬治療 獲緩解 11 例( 69

5、%) 復(fù)發(fā) 1 例( 9%) 自然妊娠 3 例，成功分娩 2 例1 Ota T,YoshidaM,KimuraM, eta.l Clinicopathologic study of uterine endometrial carcinoma in youngwomen aged 40 years and youngerJ. Int JGynecolCancer, 2005, 15(4): 6572Niwa K, Tagami K, Lian Z, et al1Outcome of fertility-preserving treatment in young women with endome

6、trial carcinomas1BJOG,2005, 112: 317-32013王華英等.年輕早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌或子宮內(nèi)膜不典型增生保留生育功能的期臨床研究.中國癌癥雜志,2013,22:424-429.4鐘梅等. 16 例早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的療效觀察.臨床腫瘤學(xué)雜志.2014,19:164-167.臨床資料目前,對孕激素治療藥物的種類、劑量及治療時間尚不統(tǒng)一；病情緩解后是否繼續(xù)治療、分娩后是否預(yù)防性切除子宮等尚有爭議。孕激素保守治療患者的妊娠率較低,這可能與孕激素治療有關(guān),以助孕技術(shù)提高妊娠率的安全性還有待進一步研究。子宮內(nèi)膜癌保留內(nèi)分泌功能一般認為子宮內(nèi)膜樣癌為激素依

7、賴性腫瘤，卵巢轉(zhuǎn)移率為12%，因此原則上在手術(shù)時應(yīng)切除雙側(cè)卵巢。隨著內(nèi)膜樣癌年輕化的趨勢，目前已有人開始嘗試為這些年輕患者保留卵巢的手術(shù)治療選擇標準：1.年齡40歲；2.子宮內(nèi)膜樣癌；3.Ia期G1或G2；4.腹腔細胞學(xué)陰性；5.術(shù)中卵巢活檢病理陰性；6.無可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；7.患者迫切要求；8.有隨診條件。在選擇保留卵巢時，應(yīng)在術(shù)中切下子宮后切開標本，選擇子宮病變輕的一側(cè)卵巢保留。臨床資料1 張宇等.臨床擬診I期的年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留卵巢的探討.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志.2010,12:387-390.2劉繼紅等.年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留卵巢功能的可行性分析.海南醫(yī)學(xué).2013,10:2848-2

8、850研究項目研究對象結(jié)果結(jié)論中山大學(xué)附屬醫(yī)院120002009年收治74例擬診I期子宮內(nèi)膜癌患者年輕患者術(shù)后不同病理類型、腹水細胞學(xué)陽性與否、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行比較，附件轉(zhuǎn)移發(fā)生率無顯著意義；而不同分化程度及有無肌層浸潤比較，有顯著意義（P0.05)，5年生存率為100%。病理類型、子宮病灶大小(2 cm)、深肌層浸潤、CA125水平是發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的高危險因素(P0.05）。年輕子宮內(nèi)膜樣腺癌患者在進行徹底手術(shù)病理分期，確定無卵巢轉(zhuǎn)移高危因素后，可以選擇保留卵巢功能，并應(yīng)對保留卵巢患者嚴密隨訪。子宮肉瘤保留生育及內(nèi)分泌功能治療全子宮雙附件切除術(shù)對于希望保留生育功能的年輕婦女，Nam1等認為，

9、如腫瘤較小，低度惡性，并由肌瘤惡變而來，可以考慮保留子宮。年輕子宮肉瘤患者能否保留卵巢的問題一直受到關(guān)注。目前認為，保留卵巢應(yīng)僅限于臨床期別早的平滑肌肉瘤，特別是由肌瘤惡變而來的年輕患者。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤因其表達雌激素受體，卵巢甾體類激素可以刺激腫瘤的生長，應(yīng)常規(guī)切除卵巢，但仍具爭議。 1 Nam JH, Park JY.Update on treatment of uterine sarcomaJ.CurrOpin.Obstet Gynecol 2010; 22(1): 36-421子宮肉瘤保留生育及內(nèi)分泌功能子宮平滑肌肉瘤（ leimyosarcoma, LMS）保留生育功能手術(shù)子宮平滑肌

10、肉瘤年輕未生育患者知情同意肌瘤核除術(shù)后宮腔鏡、盆腹腔CT/MR、胸片， 各項檢查正常有報道，8例平滑肌肉瘤保留生育功能手術(shù)， 隨訪42個月，3例活產(chǎn)，1例死于復(fù)發(fā)。 Gyencol Oncol 1998,70:348-350子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤患者25歲高分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤合并低分化子宮腺肉瘤病灶切除術(shù)，保留子宮及卵巢術(shù)后化療3療程：VP-16 100mg 5d DDP 75mg 5d 米非司酮 20mg/d40個月后足月分娩 Lei Yan,Fertil Steril,2010，93：269 e1-e3. 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（endometrial stromal sarcoma,ESS）保留生

11、育功能手術(shù)早期平滑肌肉瘤、絕經(jīng)前患者可考慮保留卵巢子宮平滑肌肉瘤(LMS)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(ESS)保留卵巢國內(nèi)外爭議目前，國內(nèi)學(xué)者認為，子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤對激素敏感,雙附件切除術(shù)已經(jīng)成為標準手術(shù)的組成部分，因為雌激素可能是ESS的激動劑，具有刺激腫瘤生長的作用和增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險1。但Chu等研究表明，保留卵巢是否會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險尚未達成一致,切除雙附件是否增加生存優(yōu)勢也未得到驗證,因此,對年輕、未絕經(jīng)婦女常規(guī)切除雙附件可能會導(dǎo)致過度治療2。 1李桂蘭等.子宮肉瘤治療新進展.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志.2013,6:262-265 2Chu MC, Mor G, Lim C, et al. Low-gra

12、de endometrial stromal sarcoma: hormonal aspects. Gynecol Oncol, 2003, 90:170-176. 卵巢癌保留生育及內(nèi)分泌功能治療上皮性腫瘤育齡：17.4%生殖細胞惡性腫瘤：可見于2030歲，罕見20歲：70%的卵巢腫瘤為生殖細胞來源其中1/3為惡性，75%無性細胞瘤發(fā)生于10-30歲，10%-15%為雙側(cè)顆粒細胞瘤：青春期前患者占5%；其它分布于各年齡段；雙側(cè)病變僅占2%。支持細胞間質(zhì)細胞腫瘤：罕見，常見于20-40歲，40歲占75%，雙側(cè)性探查或活檢均陰性） 細胞分化好(G1) 有密切隨訪條件 完成生育后根據(jù)情況再行子宮和對

13、側(cè)附件切除術(shù) 基本一致的謹慎意見存在的疑問I期G1、G2肯定安全嗎？I期G1、G2 ，患者強烈要求？除分期、分化程度外，組織學(xué)亞型？“保留生育功能的手術(shù)”范圍？對側(cè)楔切？腔鏡手術(shù)？術(shù)后如何監(jiān)測？是否化療？完成生育后或多次嘗試未生育根據(jù)情況再行子宮和對側(cè)附件切除術(shù)？是否可以超促排卵？卵巢生殖細胞惡性腫瘤 （OGCT）5年存活率：40歲：96.8%、95.4%、74.5% I-II期：97.6% III-IV期：85.5% 未成熟畸胎瘤：94.3% 無性細胞瘤：99.5% 內(nèi)胚竇瘤：85.4% 只切除患側(cè)附件，幾乎不受期別限制 除內(nèi)胚竇瘤外，Ia期術(shù)后隨訪 Ia期及內(nèi)胚竇瘤，術(shù)后化療：BEP、PV

14、BGerm Cell TumorsNCCN未強調(diào)做分期手術(shù)！卵巢性索間質(zhì)腫瘤顆粒細胞腫瘤占70%80%5年生存率：期：90%、期5574% -期2250%患側(cè)附件切除，須做分期手術(shù)I期術(shù)后可不化療可遠期（20年后）復(fù)發(fā)完成生育后是否行根治術(shù)尚有爭議Sex cord-stromal TumorsNCCN強調(diào)做分期手術(shù)！再次強調(diào)-大部分強調(diào)做分期手術(shù)！要有原則，更需充分知情同意！卵巢性索間質(zhì)腫瘤卵巢上皮癌臨床資料法國婦科腫瘤協(xié)會一項多中心研究, 分析卵巢上皮性癌患者采取保留生育功能手術(shù)的臨床結(jié)局和生育情況。入組標準:同一病理學(xué)家診斷,患者年齡40歲,行保留生育功能手術(shù),有明確的手術(shù)病理分期,Ic期

15、以上的患者行鉑類化療,隨診1年以上。因此,該中心建議,Ia期以上的卵巢上皮性癌患者不宜行保留生育功能手術(shù)。N(34例) 復(fù)發(fā)（11例）妊娠Ia Ic IIa30 3 1 Ia Ic 7 4 9例11次卵巢上皮癌臨床資料 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2000年-2005年 入組標準：組織病理學(xué)診斷為上皮性卵巢癌;年輕、渴望保留生育功能;已接受了保留子宮和一側(cè)卵巢或部分卵巢的保留生育功能的手術(shù)。共13例，隨訪到8例。結(jié)論:Ia期,G1上皮性卵巢癌患者保留生育功能的治療是安全的, 但是Ic期患者應(yīng)謹慎。N(13例)Ia Ic IIIa無瘤生存帶瘤生存妊娠(次)7 5 171 5卵巢上皮癌臨床資料 但

16、有學(xué)者將手術(shù)指證擴大至G3、IC期Raspagliesi ：保守手術(shù) Ia 2例、Ic 2例和c 6例，無一例復(fù)發(fā)Schilder：52例Ia、Ic(Gl-G3)患者行保守手術(shù)，5年、10年生存率分別為98、93，與接受根治術(shù)者相當(dāng)Olivier： 復(fù)發(fā)于保留卵巢：Ic：11% Ic期5例保守者：3例復(fù)發(fā)，2例死亡Morice： 在所有高于Ia接受保守手術(shù)患者中，810例發(fā)生了復(fù)發(fā)， Ic全部復(fù)發(fā)因此，對于Ia期卵巢上皮癌保留內(nèi)分泌功能是可行的,但是高于Ia期尚無定論。卵巢生殖細胞惡性腫瘤臨床資料因此認為,保留生育功能的手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療,晚期腫瘤患者同樣也可保留生殖功能?？倲?shù) 64例1 Tan

17、gir 16例2 EL-Lamie 共妊娠29例Ic、IIc、IIIa各2例，IV期1例，因外院術(shù)后轉(zhuǎn)入未分期9例1例IIIA期未成熟畸胎瘤患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移外,其他患者均無復(fù)發(fā)跡象。13例恢復(fù)正常月經(jīng),3例懷孕 結(jié)果 I 20例 II 8例 III 1例1 Tangir J,Zelterman D, Ma W, et al1Reproductive function after conservative surgery and chemotherapy for malignant germ cell tumors of the ovaryJ1Obstet Gynecol, 2003,

18、101(2):251-25712 EL-Lamie I K, Shehata N A, Abou-Loz S K, et al1Conservative surgical management of malignant ovarian germ cell tumors: the experience of the Gynecologic Oncology Unit at Ain Shams UniversityJ.Eur J G ynaecol Oncol, 2000,21(6):605-6091NCCN我國臨床指南 2006年，美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)發(fā)表了第1個腫瘤患者(包括成人和兒童)保留生育功能診治的臨床指南：2012年，該指南由專家小組修訂，新版指南的總體推薦原則基本未變。根據(jù)我國的具體情況，借鑒ASCO制定保留生育功能診治臨床指南的經(jīng)驗，匯總和分析相關(guān)數(shù)據(jù)庫的重要文獻，通過婦科腫瘤學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)、婦科內(nèi)分泌學(xué)專家充分討論，達成共識，制定了中國第一部婦科惡性腫瘤保留生育功能臨床診治指南。指南的不足目前尚缺大型和 (或) 隨機對照的臨床試驗?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不強。多中心臨床研究剛起步，因而判斷干預(yù)手段是否有效、是否從腫瘤控制和生育結(jié)局等方面綜合評價療效以及對后代的長期健康問題認識等方面證據(jù)不