化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(張輝)課件

1、化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求2009年海南省藥品注冊(cè)培訓(xùn)班張 輝2009年11月1化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求2009年海南省藥品注冊(cè)培主要內(nèi)容注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和必要性；注射劑處方及工藝研究的基本技術(shù)要求；注射劑質(zhì)量研究、標(biāo)準(zhǔn)制定及穩(wěn)定性研究的基本技術(shù)要求；注射劑非臨床前安全性評(píng)價(jià)的基本技術(shù)要求；注射劑臨床研究的基本技術(shù)要求；2主要內(nèi)容注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和必要性；2劑型選擇合理性和必要性一、考慮因素藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性理化性質(zhì)：溶解度、pKa、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等； 穩(wěn)定性：對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性； 生物學(xué)特性：吸收、分布、代

2、謝、消除等； 例如：首過效應(yīng)明顯的藥物適宜開發(fā)為非口服制劑；3劑型選擇合理性和必要性一、考慮因素3劑型選擇合理性和必要性臨床治療的需要 需快速起效的藥物可考慮注射劑; 如口服藥物已可滿足臨床需要，除特殊需要 處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射的產(chǎn) 品，盡量不選擇靜脈給藥；臨床用藥的順應(yīng)性醫(yī)生用藥的方便性患者使用的順就性制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等；4劑型選擇合理性和必要性臨床治療的需要4劑型選擇合理性和必要性eg:長(zhǎng)期用藥的藥物，不宜首選注射劑；eg:濃度依賴型細(xì)胞毒抗腫瘤，注射途徑更為合 適（療效與血藥濃度高低相關(guān)；口服吸收不 規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸道 反應(yīng)；臨床上多為聯(lián)

3、合用藥）eg:磷酸氟達(dá)拉濱注射劑+片劑；eg:鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康，傳統(tǒng)制劑為肌肉注射，新 制劑速釋片，療效相同，可起到快速鎮(zhèn)痛的 作用，但同時(shí)可避免肌肉注射引起的疼痛。5劑型選擇合理性和必要性eg:長(zhǎng)期用藥的藥物，不宜首選注射劑；劑型選擇合理性和必要性（二）注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型 6劑型選擇合理性和必要性（二）注射劑具體劑型選擇原則6劑型選擇合理性和必要性（三）無菌保證水平的具體考慮首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F08），并保證SAL10-6 小容量注射劑對(duì)

4、于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝(F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型 粉針劑或部分小容量注射劑7劑型選擇合理性和必要性（三）無菌保證水平的具體考慮7劑型選擇合理性和必要性eg：部分止吐藥 耐受終端滅菌工藝 小容量注射劑 粉針劑eg： 鹽酸伊立替康 無法耐受F08終端滅菌條件， 采用過濾除菌+無菌灌裝 大容量注射劑8劑型選擇合理性和必要性eg：部分止吐藥 耐受終端滅菌工劑型選擇合理性和必要性對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種；由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應(yīng)對(duì)所改劑型與原劑型進(jìn)行安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)；

5、9劑型選擇合理性和必要性對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品規(guī)格的合理性和必要性（一）創(chuàng)新性藥物根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進(jìn)行必要的修訂；工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設(shè)備等的限制）10規(guī)格的合理性和必要性（一）創(chuàng)新性藥物10規(guī)格的合理性和必要性（二）非創(chuàng)新性藥物原則上參考已上市規(guī)格；（所仿產(chǎn)品無詳細(xì)臨床研究資料，對(duì)于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外）新增規(guī)格： 應(yīng)在說明書規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量11規(guī)格的合理性和必要性（二）非創(chuàng)新性藥物11規(guī)格的合理性和必要性 所選規(guī)格一般應(yīng)為

6、常規(guī)規(guī)格（ 大容量 50ml、100ml、250ml、500ml；小容量 1ml、2ml、5ml、10ml、20ml 所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護(hù)士、病人用藥及藥劑科對(duì)藥品的管理 對(duì)于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應(yīng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變，一般應(yīng)進(jìn)行安全有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 12規(guī)格的合理性和必要性 所選規(guī)格一般應(yīng)為常規(guī)規(guī)格（ 小結(jié)：評(píng)價(jià)原則劑型合理性評(píng)價(jià)：臨床開發(fā)的必需性權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工業(yè)生產(chǎn)的可行性、臨床使用的方便性，在其中選擇最優(yōu)劑型規(guī)格合理性評(píng)價(jià)：臨床用藥的合理性臨床用藥的方便性13小結(jié)：評(píng)

7、價(jià)原則劑型合理性評(píng)價(jià)：13原料藥質(zhì)量控制創(chuàng)新性藥物 符合注射用原料藥的一般要求，重點(diǎn)關(guān)注：申報(bào)臨床： 關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用樣品的質(zhì)量。 用于制備臨床研究用樣品的原料藥 在有關(guān)物質(zhì)的種類和含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關(guān)指標(biāo)。14原料藥質(zhì)量控制創(chuàng)新性藥物14原料藥質(zhì)量控制創(chuàng)新性藥物申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)關(guān)注臨床研究用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果。原料藥的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評(píng)價(jià)樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù)。相關(guān)技術(shù)要求可參考化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則用于粉末直接分裝的原料藥工藝中應(yīng)采用可靠的方法進(jìn)行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級(jí)

8、環(huán)境下進(jìn)行，質(zhì)量應(yīng)達(dá)到無菌保證的要求，無菌檢查及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合規(guī)定。 15原料藥質(zhì)量控制創(chuàng)新性藥物15原料藥質(zhì)量控制 非創(chuàng)新性藥物：采用購買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥申報(bào)注射劑者，應(yīng)提供原料藥合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑者與制劑同時(shí)申報(bào)原料藥按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)資料原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床注冊(cè)的必要條件。16原料藥質(zhì)量控制 非創(chuàng)新性藥物：16原料藥質(zhì)量控制若尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等。精

9、制目標(biāo)降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，雜質(zhì)研究化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則17原料藥質(zhì)量控制若尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制輔料質(zhì)量控制輔料選用的基本原則（1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料；（2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；（3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。 使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料18輔料質(zhì)量控制輔料選用的基本原則18輔料質(zhì)量控制使用尚未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)。（1）使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的

10、輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供進(jìn)口藥品注冊(cè)證，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。19輔料質(zhì)量控制使用尚未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生輔料質(zhì)量控制（2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。20輔料質(zhì)量控制（2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)輔料質(zhì)量控制上市后藥品改變輔料注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容，例如

11、生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制。 21輔料質(zhì)量控制上市后藥品改變輔料21處方研究處方組成的考察原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。理化性質(zhì)：外觀色澤、pH、pKa、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等）22處方研究處方組成的考察22處方研究輔料的理化性質(zhì)可能影響制劑質(zhì)量已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下合理用量范圍為處方設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)相容性研究藥物與

12、擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。合理、安全的用量范圍輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證在所選用量下的安全性。改變給藥途徑充分證明在注射途徑下的安全性23處方研究輔料的理化性質(zhì)可能影響制劑質(zhì)量23處方研究處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)應(yīng)在上述對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及具體工作實(shí)踐，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，然后結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)不同處方進(jìn)行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質(zhì)量

13、的關(guān)鍵因素。 24處方研究處方設(shè)計(jì)24處方研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)制劑基本性能評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)（如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等）對(duì)關(guān)鍵輔料的種類和用量進(jìn)行最佳選擇?？疾煸u(píng)價(jià)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒25處方研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)處方研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)影響因素試驗(yàn)，對(duì)于給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。另外，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需

14、要通過加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察來確定。26處方研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)處方研究處方的確定：基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 臨床研究評(píng)價(jià)通過處方篩選、質(zhì)量研究及相關(guān)穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注射劑，處方的最終確定尚需結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結(jié)果必要時(shí)需要對(duì)處方做進(jìn)一步修訂完善。27處方研究處方的確定：基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)27工藝研究制備工藝的選擇注射劑制備工藝應(yīng)根據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點(diǎn)結(jié)合具體藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧化的藥物工藝中應(yīng)采用充氮、除氧等措施），選擇適當(dāng)?shù)闹苽涔に嚾舫Ｒ?guī)制備工藝不

15、能滿足需要，需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)完善，并提供充分的試驗(yàn)依據(jù)。制備工藝中一般應(yīng)包括除熱原工藝步驟。某些不宜在工藝過程中進(jìn)行除熱原處理的品種，可對(duì)原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，或者先對(duì)原輔料分別進(jìn)行除熱原處理。28工藝研究制備工藝的選擇28工藝研究工藝參數(shù)的確定注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量考察指標(biāo)：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等29工藝研究工藝參數(shù)的確定29工藝驗(yàn)證工藝的驗(yàn)證：制備

16、工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證 工藝研究階段驗(yàn)證 放大生產(chǎn)階段驗(yàn)證工藝研究階段的驗(yàn)證通過對(duì)多批樣品制備過程的分析，以及對(duì)制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，對(duì)工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。30工藝驗(yàn)證工藝的驗(yàn)證：制備工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證30工藝驗(yàn)證放大生產(chǎn)階段的驗(yàn)證目的：考察所采用的制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的可行性，對(duì)工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)方法：應(yīng)至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品，對(duì)其制備過程的工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量均一性進(jìn)行評(píng)價(jià)。中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致。實(shí)際生產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。31工藝驗(yàn)證放大生產(chǎn)階段的驗(yàn)證

17、31注射劑滅菌工藝選擇的原則大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012）；如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8F012)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。32注射劑滅菌工藝選擇的原則大容量注射劑32注射劑滅菌工藝選擇的原則粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝的粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉

18、針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。33注射劑滅菌工藝選擇的原則粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分注射劑滅菌工藝選擇的原則小容量注射劑應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對(duì)確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。34注射劑滅菌工藝選擇的原則小容量

19、注射劑34無菌工藝驗(yàn)證大容量注射劑應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)：滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測(cè)定；熱穿透試驗(yàn)；微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（F012）滅菌工藝的，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。35無菌工藝驗(yàn)證大容量注射劑35無菌工藝驗(yàn)證粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照

20、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。36無菌工藝驗(yàn)證粉針劑36無菌工藝驗(yàn)證凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試，必要時(shí)尚需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試。37無菌工藝驗(yàn)證凍干粉針劑37無菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見表1。表1：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量

21、與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn) 批量（瓶）3000 475063007760允許染菌的數(shù)量（瓶）01 2338無菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：至少在線灌裝三批，每批的無菌工藝驗(yàn)證無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。39無菌工藝驗(yàn)證無菌分裝粉針劑39無菌工藝驗(yàn)證小容量注射劑采用終端滅菌工藝，驗(yàn)證同大容量注射劑采用無菌生產(chǎn)工藝，驗(yàn)證要求總體上同凍干粉針劑對(duì)于采用

22、無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。40無菌工藝驗(yàn)證小容量注射劑40無菌工藝驗(yàn)證注射劑生產(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃?，還應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)方法需驗(yàn)證。41無菌工藝驗(yàn)證注射劑生產(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃?，還應(yīng)質(zhì)量研究質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定通用性項(xiàng)目：中國(guó)藥典、指導(dǎo)原則等例如：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、

23、含量測(cè)定等。針對(duì)性項(xiàng)目：與劑型、具體品種等相關(guān)例如：大容量注射劑的重金屬、粉針劑的干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應(yīng)進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)關(guān)注問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查。42質(zhì)量研究質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定42質(zhì)量研究方法學(xué)研究常規(guī)項(xiàng)目：現(xiàn)行版藥典收載的方法例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。方法適用性：雜質(zhì)、輔料等的干擾方法的修訂：試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)

24、的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)所選擇方法的可行性43質(zhì)量研究方法學(xué)研究43質(zhì)量研究與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法例如：鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定，方法的建立與驗(yàn)證可參考相關(guān)指導(dǎo)原則：化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則44質(zhì)量研究與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法44質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）項(xiàng)目的確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異

25、物、裝量/裝量差異、含量（效價(jià)）測(cè)定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期。45質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）45質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）項(xiàng)目的確定抗生素類還應(yīng)包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等項(xiàng)目。關(guān)注問題：根據(jù)研究結(jié)果確定是否對(duì)抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項(xiàng)目是否全面。46質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）46質(zhì)量研究限度的確定常規(guī)檢查項(xiàng)：參考現(xiàn)行版藥典與具體品種相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目，例如有關(guān)物質(zhì)，其限度的確定需要有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，具體要求可參閱化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的

26、技術(shù)指導(dǎo)原則。47質(zhì)量研究限度的確定47質(zhì)量研究關(guān)注問題：雜質(zhì)限度創(chuàng)新性藥物：基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果。對(duì)于國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質(zhì)限度的確定要基于國(guó)外上市產(chǎn)品（關(guān)注其來源）的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，原則上限度的控制不能低于國(guó)外上市產(chǎn)品的要求。如果達(dá)不到國(guó)外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國(guó)外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，則應(yīng)參照未在國(guó)內(nèi)外上市注射劑的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。48質(zhì)量研究關(guān)注問題：雜質(zhì)限度48質(zhì)量研究對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對(duì)比研究確定限度的合理性。原則上，雜

27、質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)品，同時(shí)為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如增加已知雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)的檢查要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應(yīng)按未在國(guó)內(nèi)外上市注射液的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)研究。49質(zhì)量研究對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣品批次和規(guī)模包裝和放置條件考察時(shí)間點(diǎn)考察項(xiàng)目通常應(yīng)包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與

28、顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價(jià)）測(cè)定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。50穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)50穩(wěn)定性研究注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)研究影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)凍融試驗(yàn)，以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性對(duì)于需要溶解后使用的注射用粉針劑，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性對(duì)采用半透性容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在402、RH202的條件下進(jìn)行。51穩(wěn)定性研究注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)研究51穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)

29、價(jià)（1）貯藏條件的確定綜合影響因素、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析并確定。對(duì)于仿制藥注射劑，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的貯藏條件確定。由于制備工藝的不同穩(wěn)定性狀況可能不同，但原則上仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種。如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種，不應(yīng)直接調(diào)整貯藏條件或有效期，而應(yīng)考慮通過優(yōu)化處方工藝、提高原/輔料質(zhì)量等提高仿制藥的穩(wěn)定性。52穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)52穩(wěn)定性研究（2）包材/容器的確定應(yīng)選取可作為注射劑包材/容器的材料，進(jìn)行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍；在此基礎(chǔ)上，根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)

30、果、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證所采用的包裝材料和容器的合理性。需注意的是，應(yīng)在穩(wěn)定性考察過程中對(duì)部分留樣產(chǎn)品進(jìn)行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。由于容器的密封性對(duì)于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能的保證具有重要作用，故穩(wěn)定性試驗(yàn)中應(yīng)增加容器密封性的考察。53穩(wěn)定性研究（2）包材/容器的確定53穩(wěn)定性研究（3）有效期的確定注射劑的有效期應(yīng)以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來確定。確定的有效期應(yīng)不超過所檢測(cè)數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 54穩(wěn)定性研究（3）有效期的確定54非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求注射劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)性相對(duì)較高通常直接、全部入血（包括主藥、輔料、雜質(zhì)等），暴露量和

31、絕對(duì)生物利用度高，風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的因素多：藥學(xué)：如化合物、處方工藝、輔料、溶媒、雜質(zhì)等藥理毒理和臨床：藥物本身、輔料溶媒等例如：新魚腥草素鈉注射液；克林霉素磷酯和阿奇霉素注射劑、紫杉醇注射液55非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求注射劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)55非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求非臨床安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值有助于進(jìn)一步的藥學(xué)控制：如處方組成、劑型選擇、雜質(zhì)限度預(yù)測(cè)初次進(jìn)入人體試驗(yàn)用藥的安全性探索風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生原因、機(jī)制和控制措施控制產(chǎn)品上市的安全性風(fēng)險(xiǎn)56非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求非臨床安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值56非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求創(chuàng)新性藥物（未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑）特點(diǎn)及其安全性風(fēng)險(xiǎn)：安全性信息未知（藥物本身、溶媒、雜質(zhì)

32、等）一般應(yīng)采用臨床擬用的注射途徑（如：靜脈推注、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、皮下注射等）進(jìn)行全面的毒理研究，包括一般藥理、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、注射劑特殊安全性試驗(yàn)等，注意給藥方式與臨床擬用方式的一致性，并能反映該藥物臨床給藥方式下的安全性。建議在進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。57非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求創(chuàng)新性藥物（未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物特點(diǎn)及其安全性風(fēng)險(xiǎn)：藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，技術(shù)評(píng)價(jià)要點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)比較研究，根據(jù)不同給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)特征的變化情況，結(jié)合原給藥途徑已有

33、的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途徑比較的毒理試驗(yàn)（包括毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）。在試驗(yàn)過程中注意考察是否產(chǎn)生了新的毒性靶器官、毒性反應(yīng)的程度是否增加、是否可恢復(fù)及其與給藥劑量或暴露量的關(guān)系。58非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物5非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求與雜質(zhì)相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑的毒理研究樣品所包含雜質(zhì)的種類與含量應(yīng)不少（低）于臨床試驗(yàn)樣品或上市產(chǎn)品，研究中應(yīng)注意考察與雜質(zhì)相關(guān)的毒性反應(yīng)，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。由于動(dòng)物與人在毒性反應(yīng)上可能存在的差異、臨床試驗(yàn)樣本量的限制，致使在新藥申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)可能仍然有限，據(jù)此制訂的雜質(zhì)限度可能仍不能完全保證產(chǎn)

34、品的安全性，因此應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，如可能與雜質(zhì)有關(guān)，應(yīng)設(shè)法降低雜質(zhì)含量，或針對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行更深入的毒理研究。59非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求與雜質(zhì)相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)59非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求對(duì)于仿制國(guó)外或國(guó)內(nèi)已上市品種、或改劑型的注射制劑，如果上市產(chǎn)品的雜質(zhì)安全性已知，則研制產(chǎn)品的雜質(zhì)種類和含量應(yīng)不多（高）于上市產(chǎn)品；如雜質(zhì)種類和數(shù)量多（高）于上市產(chǎn)品，則應(yīng)首先考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以內(nèi)。如仍不能達(dá)到要求，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性，結(jié)合雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)提供相關(guān)試驗(yàn)（如采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行的毒理研究）和/或文獻(xiàn)資料，作為雜質(zhì)限

35、度確定的依據(jù)。如果上市產(chǎn)品的雜質(zhì)安全性未知，則應(yīng)按未在國(guó)內(nèi)外上市藥物的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)安全性研究。60非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求對(duì)于仿制國(guó)外或國(guó)內(nèi)已上市品種、或改非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求如果缺乏已上市品種所含雜質(zhì)情況的具體數(shù)據(jù)，不能確定雜質(zhì)的種類和含量與已上市品種是否一致時(shí)，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性，對(duì)于安全性擔(dān)憂較大者，采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行相關(guān)的毒理研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。61非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求61非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)某些特殊注射制劑（脂質(zhì)體、微球、微乳等）的制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生

36、改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度的變化。因此在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時(shí)，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代動(dòng)力學(xué)研究，根據(jù)研究結(jié)果確定如何開展進(jìn)一步的毒理研究。62非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)62非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求注射劑輔料的安全性評(píng)價(jià)注射劑輔料的安全性應(yīng)有試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)資料支持。對(duì)于新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應(yīng)針對(duì)制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取輔料本身的安全性信息。63非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求注射劑輔料的安全性評(píng)價(jià)63非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求注射給藥特殊安全性試驗(yàn)的關(guān)

37、注點(diǎn)注射給藥特殊安全性試驗(yàn)包括血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血等試驗(yàn)。在進(jìn)行相關(guān)研究和評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試藥物濃度是否不低于臨床擬用濃度，同時(shí)注意給藥次數(shù)、容積、速度等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，應(yīng)重視刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué)檢查和過敏試驗(yàn)陽性對(duì)照組的試驗(yàn)結(jié)果。64非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求注射給藥特殊安全性試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)64非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求注射給藥特殊安全性試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)當(dāng)注射給藥特殊安全性試驗(yàn)中的受試藥物出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，建議采用已上市的同類藥物作為對(duì)照，進(jìn)一步進(jìn)行對(duì)比研究，根據(jù)對(duì)比研究的結(jié)果和已上市藥物的臨床應(yīng)用情況，分析和判斷其陽性結(jié)果的臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受性。65非臨床安全性評(píng)價(jià)

38、的技術(shù)要求注射給藥特殊安全性試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)65臨床研究的技術(shù)要求未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的上市前臨床試驗(yàn)（包括期），以獲取充分的安全性、有效性信息，評(píng)估其臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/利益比。對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的藥物（包括由肌肉注射改為靜脈注射等情況），還應(yīng)當(dāng)關(guān)注與原給藥途徑藥物的比較研究情況，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)比較研究、適應(yīng)癥定位、劑量和給藥方案的探索、安全性等。66臨床研究的技術(shù)要求未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑66臨床研究的技術(shù)要求未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑與其他新藥的臨床研究規(guī)律相同，未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑的臨床研究應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)特點(diǎn)：目的性：此類藥物在臨床研究開展前，需要根據(jù)研究目的制定

39、詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃，通過一系列逐步推進(jìn)以及相互關(guān)聯(lián)的臨床研究達(dá)到產(chǎn)品開發(fā)的目的。探索性：此類藥物由于沒有上市的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，對(duì)于適應(yīng)癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進(jìn)行仔細(xì)的探索。系統(tǒng)性：此類藥物的臨床研究是一個(gè)有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。共性與個(gè)性的統(tǒng)一：在系統(tǒng)的臨床研究中，既要遵循共同的技術(shù)要求和管理要求，又可以根據(jù)藥物的具體特點(diǎn)采用更加靈活的研究手段，最大程度地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)和獲得最大的研究效率。67臨床研究的技術(shù)要求未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑67臨床研究的技術(shù)要求國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑1.國(guó)外已上

40、市，且有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息 此類藥品臨床研究的主要目的在于驗(yàn)證中國(guó)人使用該藥物的安全性、有效性是否與國(guó)外獲取的信息一致，其已在國(guó)外獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥和用法用量等是否仍然適用于中國(guó)人。 應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，在綜合分析臨床前研究結(jié)果、國(guó)外臨床資料以及藥物種族差異情況后決定臨床研究的具體目的和設(shè)計(jì)。一般應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和必要的臨床試驗(yàn)。68臨床研究的技術(shù)要求國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑68臨床研究的技術(shù)要求國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑2.國(guó)外已上市，但無系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息 此類藥品應(yīng)根據(jù)國(guó)外已有臨床信息（不包括未披露和涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的信息）的多寡和認(rèn)知程度，以及藥物種族差異的考慮，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)決定具體的試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)設(shè)計(jì)。 在完全不能獲取國(guó)外的任何臨床信