基因以及基因組

1、關于基因和基因組1第1頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四第一節(jié) 基因 (gene)第2頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四一、基因的概念及分類（一）基因的概念基因的概念是不斷發(fā)展和更新的在遺傳學發(fā)展的不同階段，基因有著不同的定義和內涵，基因概念的每次更新和豐富均是遺傳學和生物學的一次革命和飛躍。1865年，遺傳學奠基人 Mendel 遺傳因子，認為遺傳因子是一個遺傳單位，可以決定從親代遺傳給子代的性狀；1909年，丹麥遺傳學家Johanson 用基因取代了Mendel的遺傳因子，認為遺傳因子就是基因；3第3頁，共104頁，2022年，5月20日，8

2、點13分，星期四1910年，Morgan 果蠅雜交實驗 果蠅眼睛顏色（白色）與性別（雄性）相互連鎖-認識到基因在染色體上，是位于染色體上的實體物質；基因是一個遺傳、交換和突變的單位；4特定的基因（控制白眼的基因w）和一條特定的染色體（X）聯系起來，從而證明了基因在染色體上。第4頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四1941年，Beadle和Tatum提出“一個基因一個酶”學說，認為基因在染色體上并決定蛋白質；1944年Avery轉化，1952年Hershey和Chase實驗證明DNA是遺傳信息的攜帶者，是遺傳物質。1953年Watson和Crick DNA雙螺旋結構模型全面

3、揭示了DNA的化學性質，并解決了當時困擾生物學家的基因復制和遺傳的難題。5第5頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四現代分子遺傳學關于基因的概念 現代基因概念DNA分子中含有特定遺傳信息的核苷酸序列，是合成有功能蛋白質或RNA所必需的全部DNA序列（除部分病毒RNA），即一個基因不僅包括編碼蛋白質或RNA的核苷酸序列，還包括為保證轉錄所必需的調控序列。6第6頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（1）具有轉錄和翻譯功能，編碼蛋白質的基因。包括結構基因和調節(jié)基因；結構基因可被轉錄形成 mRNA，并轉譯成多肽鏈，構成各種結構蛋白質，催化各種生化反應的酶和激素

4、等。調節(jié)基因某些可調節(jié)控制結構基因表達的基因。其突變可影響一個或多個結構基因的功能，或導致一個或多個蛋白質（或酶）量的改變。 （二） 基因的分類7第7頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四8（2）只有轉錄功能而沒有翻譯功能的基因，包括tRNA基因和rRNA基因。（3）除以上兩類基因外，還有一類不被轉錄的DNA序列，通常不稱為基因，但對基因的表達起調控作用。第8頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四原核生物基因結構：二、 基因的結構與功能9（一）基因的結構Cregulatory regionInhibitor geneGene ZGene YGene As

5、tructural genes regionOp35i gene region1000bp100bp3520bp760bp810bpbase pair:第9頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四10（二）真核生物基因結構真核生物編碼序列：非編碼序列：1. 外顯子和內含子（GT-AG法則）2. 調控序列第10頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四調控序列順式作用元件（ cis-acting elements ），包括啟動子，增強子，沉默子，終止子等。enhancersilencerenhancersilencerpromoter35exon intron

6、exon RNA polymerase順式作用元件：反式作用因子：第11頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四具有與RNA聚合酶、系列轉錄因子相結合的位點；決定基因轉錄起始與否；啟動子具有嚴格的方向性；一般位于基因轉錄起始點上游100-200bp處，啟動子本身通常不被轉錄； 不同的啟動子序列組成有所不同，活性也有所差異；最簡單的啟動子可包括一個TATA框和轉錄起始點；但是，一般最典型的啟動子還包括一個GC盒/CAAT盒。啟動子第12頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四 TATA盒 CAAT盒 GC盒 增強子 結構基因-GCGC-CAAT-TATA轉錄起

7、始真核生物啟動子(promoter)保守序列順式作用元件(cis-acting element)第13頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四增強子增強子是一段與轉錄有關的短DNA序列；特異性與轉錄因子結合，以增加轉錄結構基因的RNA聚合酶分子數，增加啟動子發(fā)動轉錄的能力；增強子的作用與其與轉錄序列的距離無關，作用也可以累加。 geneenhancer5372bp72bpenhancercore sequencecore sequenceTGTGGAATTAGTGTGGAATTAG第14頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因的幾種特殊形式跳躍基因(ju

8、mping gene) 指可在DNA分子間進行轉移的DNA片段。也稱為轉座遺傳因子，轉座元件或轉座基因。重復基因：指在同一個基因組中存在2個或者2個以上拷貝的基因，一般來源于基因組內的不等交換、反轉錄插入及大規(guī)模的染色體片段重復等。 ：15第15頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四所謂重疊基因（overlapping gene）是指兩個或兩個以上的基因共有一段DNA序列；也即同一DNA序列可以得到不同的mRNA，從而編碼多種具有部分重疊序列的蛋白質的基因。某些原核生物、病毒或噬菌體1977年，Sanger 在研究X174時發(fā)現重疊基因16第16頁，共104頁，2022年，

9、5月20日，8點13分，星期四基因重疊的方式 （1）一個基因完全在另一個基因里面。（2）幾個基因部分重疊。（3）兩個基因之間只有一個堿基重疊。 噬菌體X174的重疊基因17第17頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四斷裂基因（splite gene）指基因的編碼序列在DNA分子上是不連續(xù)排列的，而是被不編碼的序列所隔開；編碼序列稱外顯子(exon)，非編碼序列稱內含子(intron)；因發(fā)現斷裂基因，1993年獲諾貝爾獎羅伯茨 夏普PromoterexonintronFlanking18第18頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（二）基因的功能遺傳信息

10、的儲存：4種堿基的不同排列荷載遺傳信息；遺傳信息傳遞：基因的復制遺傳性狀的表達：基因表達(轉錄、翻譯、基因表達的調控)19第19頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四ReplicationReplicationReverseTranscriptionTranscriptionTranslationDNARNAProtein 基因表達(gene expression)第20頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因表達調控的基本原理無論是原核生物還是真核生物，基因表達都主要在轉錄水平；原核生物主要以負控制為主，真核生物主要以正控制為主。第21頁，共104頁

11、，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因表達的多級調控轉錄水平的調控transcriptional level: 轉錄激活、轉錄起始;轉錄后水平的調控post-transcriptional level： 轉錄后加工、運輸、mRNA降解;翻譯水平的調控translation level： 翻譯的起始;翻譯后水平的調控post-translation level 翻譯后的加工、轉運、多肽鏈的分解.第22頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（三）基因突變與疾病1、單基因??；2、線粒遺傳??；3、多基因??；4、基因診斷與基因治療。第23頁，共104頁，2022年，5月20

12、日，8點13分，星期四1、單基因?。╩onogenic disease）由單個基因缺陷引發(fā)的疾病?！?Genetic phenotype】顯性遺傳（多數）、隱性遺傳、X性連鎖遺傳（血友?。?、 Y性連鎖遺傳。第24頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（1）苯丙酮尿癥（Phenylketonuria） PKU型（99%） 苯丙氨酸羥化酶缺陷 BH4型（1%） 鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTPCH）苯丙酮尿癥怪味：尿和汗液有鼠尿臭味；(怪味寶寶)智力發(fā)育低下，神經行為異常，多動或有肌痙攣、癲癇 小發(fā)作，甚至驚厥，少數肌張力增高和腱反射亢進；出生數月后因黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚和虹

13、膜色澤變淺。Chromosome 12pq12q22 - q24.2 【Mechanism】 苯丙氨酸羥化酶類缺陷有關。 酶缺陷主要原因是基因的錯義突變、缺失以及剪接突變造成的。苯丙酮尿癥患者第25頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四正常的紅細胞鐮刀型紅細胞（2）鐮型紅細胞貧血第26頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四鐮形紅細胞貧血病人Hb (HbS) 亞基N-val his leu thr pro val glu C 肽鏈CAC GTG基因正常成人Hb (HbA)亞基N-val his leu thr pro glu glu C 肽鏈CTC GAG

14、基因第27頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（3）常染色體病唐氏綜合癥唐氏綜合癥俗稱先天性癡呆。它是最常見的一種染色體疾病，大約每750個新生兒就會有一個患有唐氏綜合癥。 60%的患兒在胎兒早期即夭折流產?；純旱闹饕R床特征為智能障礙、體格發(fā)育落后和特殊面容，并可伴有多發(fā)畸形。 “唐氏綜合癥”（Downs Syndrome,Trisomy21)就是第21對染色體多一條；也就是說有三條21號染色體。所以唐氏綜合癥也叫做21三體。第28頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（4）貓叫綜合征貓叫綜合征（5號染色體部分缺失綜合征）為最見的缺失綜合征，其發(fā)病率

15、估計為1：50000，女性多于男性?；颊叩娜旧w缺失片段大小不一。癥狀主要由5p15的缺失引起?；紜氲目藿新暦浅Ｋ菩∝埖倪溥渎?，故得名?；純好娌壳樗坪軝C靈，但實則智力低下非常嚴重（智商常低于20），發(fā)育遲滯也很明顯。常見的臨床表現還有小頭、滿月臉、眼裂過寬、內眥贅皮、下頜小且后縮?；颊叩乃劳雎实?，許多能活到成年。第29頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四男性女性（5）性染色體病性染色體病是性染色體(X或Y）出現異常而應起的一類遺傳病。除Turner綜合征(45，X)及個別病人外，大多在嬰幼兒期無明顯臨床表現，要到青春期才出現第二性征發(fā)育障礙或異常。第30頁，共104頁，2

16、022年，5月20日，8點13分，星期四由線粒體DNA突變引起的疾病。2、線粒體遺傳病母系遺傳異質性第31頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四臨床癥狀雙側視神經萎縮、壞死引起中央視力迅速喪失.主要癥狀伴隨癥狀神經傳導缺陷、震顫、肌張力降低.男性患者是女性患者的5倍；但僅通過女性傳遞。（1）Leber遺傳性視神經病變第32頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四11778bp位點突變GA高度保守精氨酸組氨酸還原型輔酶異常First discovery能量生成受阻多種mtDNA突變都與Leber遺傳性視神經萎縮的發(fā)生有關。mtDNA第11778位G轉為A面使

17、NADH脫氫酶第四亞單位ND4的第340位精氨酸殘基被組氨酸殘基取代 第33頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（2）線粒體腦肌病(encephalomyopathies, ME)線粒體腦肌病是一組由于線粒體功能缺陷造成的以神經肌肉系統病變?yōu)橹鞯亩嘞到y疾病。線粒體腦肌病分為：伴有破碎紅纖維的肌陣攣癲癇（MERRF)、線粒體腦疾病合并乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(MELAS) 、Kearns-Sayer綜合征（KSS) 、慢性進行性眼外肌癱瘓（CEPO) 、神經源性肌軟弱、共濟失調并發(fā)色素性視網膜炎（NARP)和Leigh綜合征（LS)等幾種。第34頁，共104頁，2022年，5月

18、20日，8點13分，星期四4977 位點缺失 缺血性心臟病 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 7436 位點缺失 擴張性心肌病 肥厚性心肌病線粒體心肌病累及心臟和骨骼肌，病人常有嚴重的心力衰竭，常見臨床表現為勞動性呼吸困難，心動過速，全身肌無力伴全身嚴重水腫，心臟和肝腫大等癥狀。（3）線粒體心肌病第35頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（4）線粒體DNA突變與家族性耳聾第36頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四由多基因的結構或表達調控的改變引發(fā)的疾病?！綜linic disease】高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病和惡性腫瘤。3、多基因?。∕ultifact

19、or gene disorder）第37頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四第38頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四第39頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四1、血管緊張素原（AGT）基因 2、血管緊張素轉化酶（ACE）基因3、2-腎上腺能受體基因5、-內收蛋白基因（ADD1）6、G-蛋白3-亞單位（GN3）原發(fā)性高血壓相關基因（1）原發(fā)性高血壓首次在中國漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2p14-2p23區(qū)域內。 第40頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四6號、8號和22號染色體區(qū)域可能蘊藏精神分裂癥

20、的易感基因位點，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被認為是熱點候選基因；6號、16號、18號、21號、22號和 X染色體可能蘊藏雙向情感障礙的易感基因位點，而 SERT基因被認為是熱點候選基因；1號、10號和19號染色體可能蘊藏遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點，而A2M、ACE和APOE基因被認為是熱點候選基因。 （2）精神疾病第41頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四4、基因診斷與基因治療Genetic Diagnosis and Gene Therapy第42頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四 特點針對

21、性強 特異性強靈敏度高 適應性強（1）基因診斷定義利用現代分子生物學和分子遺傳學的技術和方法，直接檢測基因結構及其表達水平是否正常，從而對疾病作出診斷的方法。第43頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四感染性疾病的病原診斷;各種腫瘤的生物學特性的判斷;遺傳病的基因異常分析。在感染性疾病方面主要有結核病、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV），甚至艾滋病等。 基因診斷檢測的疾病主要有第44頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因診斷常用技術方法1. 限制性酶切(rescriction enzyme digestiton)2. 聚合酶鏈反應 (PC

22、R)3. 基因芯片(gene chips)4. 基因測序(DNA sequencing)5. 核酸分子雜交(hybridization)第45頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四限制性酶切(RFLP法)限制性內切酶譜分析法DNA限制性長度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphism, RLFP)分析 等位基因特異寡核苷酸探針(allele specific oligonucleotide, ASO)第46頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四內切酶有特異的識別序列,如果基因突變發(fā)生在識別序列,酶切片段的長度就

23、會改變。 鐮形細胞貧血癥是由于鏈第6個密碼子GAG突變?yōu)镚TG，這一突變使原有的Mst酶位點消失。第47頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四Mst酶切位點(CCTNAGG)53正?；?3突變基因1.15kb1.35kb鐮狀紅細胞貧血患者基因組的限制性酶切分析第48頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四+0.2kb1.15kb1.35kb正常人突變攜帶著患者酶切后電泳結果分析第49頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四早期是指用正常的基因整合入細胞基因組，以校正和置換致病基因的一種治療方法。 目前廣義上來講是指將某種遺傳物質轉移到患

24、者細胞內，使其在體內發(fā)揮作用，以達到治療疾病目的的方法。（1）基因治療第50頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因治療的基本方法基因矯正 (gene correction)基因置換 (gene replacement)基因增補 (gene augmentation)基因失活 (gene inactivation) 第51頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因組（genome）：是細胞中一套完整單倍體的遺傳物質的總和；對于細菌和噬菌體而言是指單個染色體上所含的全部基因；而對于二倍體真核生物的基因組是指維持配子或配子體正常功能的最基本的一套染色體及其

25、所帶的全部基因?；蚪M（原核生物和真核生物）第二節(jié) 基因組 染色體基因組（chromosomal genome） 染色體外基因組（extrachromosomal genome） 如：細菌的質粒（plasmid）DNA 真核生物的線粒體（mitochondria）DNA 葉綠體（chloroplast）DNA 第52頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因組大?。―NA含量）用C值表示；C值 (C-value)：一種生物體單倍體基因組DNA的總量，用以衡量基因組的大小。 通常，進化程度越高的生物其基因組越大，但從總體上說，生物基因組的大小同生物在進化上所處地位的高低無關。

26、存在 C-value paradox （C值悖論）。 生物復雜性越高，其基因的密度越低。53第53頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因組大小與C值矛盾C值矛盾：生物體的進化程度與基因組大小之間不完全成比例的現象（又稱：C值悖論，C value paradox ） 第54頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四C-value paradoxequal genome sizetoad Xenopus and human being have genomes of essentially the same size. But we assume that

27、human is more complex in terms of genetic development! 55第55頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四一、 原核生物基因組原核生物基因組通常比較簡單，所包含的基因數目幾百個到數千個之間。原核生物基因組通常由一條環(huán)狀的雙鏈DNA分子組成，在細胞中與蛋白質結合成染色體的形式，在細胞內形成一個致密的區(qū)域，稱為 類核（nucleoid）.56第56頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四大腸桿菌的類核結構模型57第57頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四1、基因組通常僅由一條環(huán)狀雙鏈DN

28、A分子組成。2、結構基因與調控序列以操縱子的形式組織在一起。3、基因組中重復序列很少。4、結構基因多為單拷貝。5、基因是連續(xù)的。6、編碼序列一般不會重疊。7、編碼區(qū)在基因組中所占比例遠遠大于真核基因組。8、細菌基因組中存在可移動的DNA序列。第58頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四59第59頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四大腸桿菌染色體外基因組的結構和功能質粒（plasmid）：一類染色體外具有自主復制能力的環(huán)狀雙鏈DNA分子，屬染色體外基因組。大腸桿菌質粒是雙鏈環(huán)狀結構的 DNA 分子?？梢杂泄矁r閉合環(huán)狀 DNA（covalently clo

29、sed circular DNA，cccDNA）、缺口的環(huán)狀 DNA、線性DNA 三種結構狀態(tài)。60第60頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四 質粒對宿主細胞的生存一般不是必需的，但質粒帶有某些特殊的不同于宿主細胞的遺傳信息，其存在賦予宿主細胞一些遺傳性狀。 61第61頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四細菌質粒所控制的一些性狀抗性抗生素抗性氨基糖甙類、-內酰胺類、大環(huán)內酯類及磺胺類等重金屬抗性 汞離子及有機汞制劑、鎳、鈷、銀、鉻、鉛、銻及鉍等陽離子抗性砷酸鹽、亞砷酸鹽、鉻酸鹽及硼酸鹽等其它抗性紫外線，X射線，細菌素，質粒控制的修飾系統等代謝能力簡單

30、糖類的代謝乳糖、蔗糖及綿籽糖等鹵化物的代謝2，4-二氯甲苯復雜碳化合物的代謝甲苯、萘、樟腦、苯胺、煙堿及烷烴等蛋白質代謝 明膠及酪蛋白等其他代謝 色素生成，產硫化氫，胞外DNA酶等致病性侵襲力菌毛、夾膜、黏附因子及血漿凝固酶等毒素大腸桿菌腸毒素、破傷風桿菌神經毒素、炭疽桿菌外毒素及鼠疫菌素等結合轉移性傘毛的合成，表面排斥，致育性抑制，對信息素的反應和抑制等62第62頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四質粒能自主復制，是能獨立復制的復制子（autonomous replicon）。 嚴緊控制（stringent control）型質粒：其復制常與宿主的繁殖偶聯，拷貝數較少，

31、每個細胞中只有1個到十幾個拷貝。 松弛控制（relaxed control）型質粒：其復制與宿主不偶聯，每個細胞中有幾十到幾百個拷貝。 63第63頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四二、真核生物基因組真核生物的遺傳物質絕大部分存在于細胞核染色體，少部分存在于線粒體或葉綠體中-細胞核基因組和細胞器基因組。64第64頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（一）真核生物基因組特點1、真核生物的基因組DNA都是雙鏈線狀且往往不是一條。2、大多數真核生物的結構基因為斷裂基因，并受順式元件調控。3、結構基因的產物為單順反子。4、真核生物內非編碼序列遠遠多于編碼區(qū)。

32、5、真核生物含大量重復序列和基因家族。6、真核生物內存可移動的遺傳因子。7、真核生物基因組包括細胞器基因組。二、真核生物基因組第65頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（二）人類基因組1、人類基因組中的基因數量及分布。2、人類基因組中的重復序列。（1）高度重復序列。（2）中度重復序列。（3）單拷貝序列。3、基因家族第66頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四1、人類基因組中基因的數量及分布人染色體組第67頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四人類基因組中僅含有2500030000個基因，遠低于預期。在人類基因組中只有很少一部份（約2

33、-3）DNA序列用以編碼蛋白質和結構RNA。人類基因組中存在大量基因間隔區(qū)序列，主要由重復DNA構成。在基因內部含大量內含子。68第68頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四2、人類基因組中的重復序列（1）高度重復基因序列；（2）中度重復序列；（3）單拷貝序列。第69頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四 高度重復序列：拷貝數大于106 ，如反向重復序列 (inverted repeats) 和衛(wèi)星DNA (satellite DNA)。中度重復序列：重復次數10105，如rRNA、tRNA、組蛋白以及免疫球蛋白的基因等，另有部分可能與基因的調控有關。單

34、拷貝序列：占 60%-65%，結構基因基本上屬于單拷貝序列。70第70頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四3、基因家族（gene family）真核細胞的基因組中來源相同、結構相似、功能相關的一組基因，稱為基因家族；按其終產物分兩類：一類是編碼RNA的，另一類是編碼蛋白質的；第71頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（1）核酸序列相同或幾乎相同家族中各基因的核苷酸序列相同這些基因族也被稱為單純多基因家庭(如rRNA，tRNA家族等）第72頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四核酸序列相同： 組蛋白基因家族多拷貝基因形成的基因簇，r

35、RNA、tRNA、組蛋白基因家族。 非洲爪蟾的5SRNA基因結構 5SRNA基因 非轉錄空隔區(qū)第73頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四74這些基因家族的各個成員在DNA分子上的排列順序按照發(fā)育的不同階段先后次序排列，故也稱“發(fā)育控制復合多基因家族”。-珠蛋白和-珠蛋白基因家族第74頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四人類生長激素基因家族 包括人生長激素（hGh）、人胎盤促乳素和催乳素（prolactin）。它們之間的同源性很高，尤其是hGh和hcs之間，蛋白質氨基酸序列有85%的同源性，mRNA上序列上有92%的同源性，說明它們是來自一個共同祖先基

36、因。3種基因并不都排列在一起，hGh和hcs基因位于第17號染色體長臂，催乳素基因位于第6號染色體。（2）核酸序列高度同源第75頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（3）超基因家族（supergene family） 由基因家族與單基因組成的較大的基因家族，其結構有不等的同源性，起源于相同的祖先基因，功能卻并不相同，如Ig超家族。這些基因在進化上也有親緣關系，但親緣關系較遠，故稱為基因超家族。如：第76頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四表達產物都有免疫球蛋白樣的結構域結構。有2個微球蛋白、MHCI類抗原的鏈,類抗原的鏈和鏈,Thy1、CD4、CD8

37、等與免疫有關的分子。在后又陸續(xù)發(fā)現了許多免疫系統內以及與免疫無關的家族成員。免疫球蛋白超基因家族第77頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四其基因產物都有一個特殊的功能區(qū)，具有酶的功能。功能區(qū)中絲氨酸是活性中心瓣關鍵氨基酸殘基?，F有很多新成員加進去，如載脂蛋白（apolipoprotein），它們只是轉移膽因醇蛋白顆粒中的成分而不具備任何水解蛋白質的酶功能。絲氨酸蛋白酶基因超家族第78頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（4） 假基因（pseudogene,） G A 21Alu10 kb珠蛋白基因簇中的假基因 在進化過程中，某些基因家族中某些基因發(fā)生

38、了突變，產生了假基因；對不能轉錄或轉錄后生成無功能蛋白質的基因。與有功能的基因相似，但不表達的基因。第79頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四假基因常用符號表示，如1 表示與1 相似的假基因.假基因與有功能的基因同源,原來也可以是有功能的基因,由于發(fā)生缺失(deletion)、例位(inversion)或點突變（point mutaion）等，成為無功能的基因，即形成了假基因，哺乳動物基因組中的1/4基因為假基因。第80頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四第81頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四4、線粒體基因組真核生物細胞中有

39、兩種細胞器能夠攜帶遺傳物質：線粒體和葉綠體，它們均含有各自的基因組，獨立于核基因組進行復制，但其復制的酶和蛋白質卻由核基因編碼，在細胞質中合成后運輸到細胞器。第82頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四人類線粒體（mitochondrion）基因組第83頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四 2個ATP酶復合體 成分基因22個tRNA基因2個rRNA基因7個NADH脫氫酶亞單位的基因3個細胞色素c氧化酶亞單位基因1個細胞色素b基因16569bp編碼37 個基因13個線粒體氧化磷酸化有關的蛋白質基因 Mitochondrial DNA 第84頁，共104頁

40、，2022年，5月20日，8點13分，星期四核基因組和線粒體基因組的協同作用核基因組編碼了近千個線粒體蛋白線粒體基因組只編碼了13條多肽鏈，22個tRNA和2個rRNA?第85頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四 高等動物線粒體基因組具有獨特的特點： 母系遺傳。子代線粒體基因組來自母親，父系的線粒體基因組在精卵結合時一般不能進入卵細胞。 線粒體DNA損傷后不易修復，突變率較高，可能與衰老及某些疾病有關。 遺傳密碼與通用遺傳密碼存在差別，如UGA（終止密碼子）編碼Trp，AGA/AGG（Arg）為終止密碼子等。86第86頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星

41、期四第三節(jié) 基因組學(genomics)一、基因組學概述以分子生物學、電子計算機和信息網絡技術為研究手段，以生物體內全部基因為研究對象，在全基因組背景下和整體水平上探索生命活動的內在規(guī)律及內外環(huán)境對機體影響機制的科學。第87頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四基因組學的意義改變生物學研究的模式第88頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四No responseAdverse Drug ResponseRespondersGenotype can directRight drug Right doseRight patient基因組學的意義PHARMACO

42、GENOMICS第89頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四（一）結構基因組學以全基因組測序為目標的基因組研究，弄清楚基因組中全部基因的位置和結構。第90頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四又稱為連鎖圖譜或遺傳連鎖圖譜，它是以遺傳多態(tài)性的遺傳標記為“路標”，以遺傳學距離為圖距的基因組圖。它顯示各種DNA標記，對于搞清基因的功能、定位及分離克隆新基因、排列DNA片段 、研究染色體上基因排列順序等起到重要作用。 三代遺傳標記：RFLP、microsatellite、SNP遺傳圖又稱為連鎖圖（Linkage Map），指基因或DNA標志在染色體上的相對位置（

43、或距離），通常以基因或DNA片段在染色體交換過程中的分離頻率（cM）來表示。cM值越大，兩者之間遺傳距離越遠。（一）遺傳圖譜（genetic map）第91頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四 “遺傳圖”的建立為人類疾病相關基因的分離克隆奠定了基礎。擁有5000多個遺傳學位點，相當于把整個人類基因組劃分為5000多個小區(qū)，并分別設置了“標牌”。把多態(tài)性的疾病基因位點（該位點至少包括“正?！奔啊爸虏　?兩個等位基因）與上述遺傳標記進行分析比較時，如果在家系中證實該基因與某個標記不連鎖（重組率為50%），表明該基因不在這一標記附近；如果發(fā)現該基因與某個標記有一定程度的“連鎖”

44、（重組率小于50%但大于0），表明它可能位于這個標記附近；如果該基因與某標記間不發(fā)生重組（重組率等于0），我們就推測該標記與所研究的疾病基因可能非常接近。第92頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四DNA分子標記：遺傳圖繪制需要應用多態(tài)性標志。最早應用的標記是限制性酶切片段長度多態(tài)性（RFLP）到80年代后期應用短串聯重復序列（short tandem repeat, STR）標記，又稱微衛(wèi)星（microsatellite,MS）第三代的多態(tài)性標記，即單個核苷酸多態(tài)性（ SNPs）標志近期被大量使用第93頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四限制性核酸內切酶 (restriction endonuclease) 限制性核酸內切酶(restriction endonuclease, RE)是識別DNA的特異序列, 并在識別位點切割雙鏈DNA的一類內切酶。Bam HGGATCCCCTAGGGCCTAGGATCC G+第94頁，共104頁，2022年，5月20日，8點13分，星期四遺傳圖譜第95頁，共104頁，2022年，5月20日