藥學(xué)文獻(xiàn)檢索(四)課件

1、淺談新藥研發(fā) 當(dāng)今世界藥品研發(fā)正逐步成為制藥企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力真正意義上的新藥，是指擁有全球?qū)＠蛟谌澜缍紱](méi)有上市過(guò)的新化學(xué)實(shí)體(NCE) 新藥.新化學(xué)實(shí)體(NCE): 指以前沒(méi)有用于人體治療并注定可用作處方藥的產(chǎn)品， 它不包括現(xiàn)存化合物的新型鹽類、前藥、代謝物和酯類，也不包括組合產(chǎn)品 新藥研發(fā)的概述何為新藥？選擇疾病基因功能- 相關(guān)靶位篩選化合物從化合物篩選到候選藥物臨床前期 I期臨床到II期臨床注冊(cè)與上市III期臨床上市后監(jiān)測(cè)(IV期臨床)選擇目標(biāo)家族II期臨床到III期臨床研究開(kāi)發(fā) 領(lǐng)先化合物研究性新藥產(chǎn)品 1,000,000 種化合物250 512 10 年3 6 年6 年持續(xù)下一步研

2、發(fā)新藥的研發(fā)流程 我國(guó)共開(kāi)發(fā)40多個(gè)一類新藥 我國(guó)自主研發(fā)、獲得國(guó)際承認(rèn)的創(chuàng)新藥物僅兩個(gè)， 上世紀(jì)50年代合成的二巰基丁二酸鈉、 上世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)的青蒿素。 新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)途徑提取植物：長(zhǎng)春花長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿 太平洋紅豆杉樹(shù)紫杉醇動(dòng)物：胰島素、激素、天花疫苗有機(jī)合成分子設(shè)計(jì) 合成 體外活性篩選 特異性疾病動(dòng)物模型篩選分子改造頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。 紅豆杉2.2 生物學(xué)特性目的： 判斷一個(gè)化合物是否具有適當(dāng)?shù)陌踩院妥銐虻挠行?，使之繼續(xù)成為一個(gè)有前景的新藥，必須獲得有關(guān)如何吸收、在體內(nèi)的整個(gè)分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機(jī)體的細(xì)胞

3、、組織和器官。范圍： 普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動(dòng)力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參與共同完成。生物學(xué)特性藥理學(xué)評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動(dòng)物組織試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）生物學(xué)特性毒理學(xué)1急性毒性研究單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。慢性毒性研究用于人體一周或以上的藥物，必須要有90180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其

4、安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長(zhǎng)的動(dòng)物試驗(yàn)。藥害事件1 水銀作怪-使用了1000年的毒藥2 消毒藥物導(dǎo)致“奇異的藍(lán)色人” 醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)多宗兒童肢端疼痛怪病，癥狀為盜汗、手足發(fā)紅并劇痛、口腔炎、脫發(fā)及煩躁不安，少數(shù)兒童不明不白地死亡。直至1947年名醫(yī)華卡尼從病人尿中發(fā)現(xiàn)大量水銀，才揭開(kāi)真相。水銀用作藥物已有1000年歷史，用于治療慢性皮膚病、梅毒等。等到發(fā)現(xiàn)水銀毒性，人類已付出慘痛的代價(jià)。 1900年至1940年，歐美各國(guó)發(fā)現(xiàn)有些病人變成了藍(lán)色人，陽(yáng)光照射到的皮膚呈藍(lán)色，未照到的部分則呈灰色，經(jīng)研究后證實(shí)是銀在皮膚上導(dǎo)致的銀質(zhì)沉著癥。數(shù)十年來(lái)藥廠出品的含銀藥物，被認(rèn)為在皮膚及粘膜

5、上有抗菌作用，因此將硝酸銀、弱蛋白銀等藥物用作局部消毒，直至目前中國(guó)大陸仍然在使用。 3 醋酸鉈中毒 本世紀(jì)20年代，兒童頭癬很多，那時(shí)尚無(wú)抗霉菌藥物，皮膚學(xué)家用醋酸鉈治療。鉈是最毒的金屬之一，服后可引起脫發(fā)、嘔吐、痙攣、癱瘓、昏迷，甚至死亡。真相揭開(kāi)后，受害者紛紛向法庭提出控告。 4 氨基比林引起“粒細(xì)胞缺乏癥” 1922年，歐美發(fā)現(xiàn)很多“粒細(xì)胞缺乏癥”，對(duì)各種感染失去防御能力，容易發(fā)熱、發(fā)炎，11年后，才從尸體解剖中發(fā)現(xiàn)骨髓中毒，是服了氨基比林所致。此藥已使用了40年之久。 5 金鹽中毒 20年代的肺結(jié)核被視為絕癥，那時(shí)候出現(xiàn)了金鹽特效藥，費(fèi)用昂貴，其實(shí)毫無(wú)效果，且有毒性，令病人有皮疹、肝

6、腎損害、粒細(xì)胞缺乏等癥狀。 6 減肥藥災(zāi)害 1935年歐美國(guó)家突然出現(xiàn)大批白內(nèi)障患者，尤以肥胖婦女為多，失明者占 l。原來(lái)是服一種減肥劑二硝基酚，此藥本來(lái)是一種炸藥，后被發(fā)現(xiàn)能加速新代謝、減輕體重，且經(jīng)試驗(yàn)認(rèn)為“無(wú)毒安全”，以致愛(ài)靚婦女紛紛服食，數(shù)逾100萬(wàn)人，結(jié)果付出慘痛的代價(jià)！生物學(xué)特性毒理學(xué)2致癌性研究當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。基因毒性或誘導(dǎo)研究測(cè)定試驗(yàn)化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。聽(tīng)說(shuō)，辣椒吃多了也會(huì)死人，到底吃多少會(huì)死呢？我來(lái)試試吧，不過(guò)別忘了追認(rèn)我為烈士呦！急性毒

7、性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)藥理毒理動(dòng)物試驗(yàn)2.3 處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方 I期臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無(wú)其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間，最終的劑型被選擇和開(kāi)發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請(qǐng)的處方。3、新藥臨床研究申請(qǐng)遞交申請(qǐng)（臨床研究方案）FDA審核4、臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的分期平均20個(gè)候選藥物中的1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市病例數(shù)時(shí)間目的成功完成比例（%）I期臨床20100幾個(gè)月安全性為主45II期臨床幾百幾個(gè)月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百幾千14年安全

8、性、有效性和劑量510新藥研發(fā)中的me-too1.me-better2.me-new3.3Me之特點(diǎn)Me-too的基本含義是“我要模仿”me-better的基本含義是“我要好些”me-new的基本含義是“我要新的”一個(gè)仿制藥大國(guó)可能成為制藥強(qiáng)國(guó)嗎1我們的企業(yè)在做太多的那些附加值低、環(huán)境污染嚴(yán)重的低端仿制藥或醫(yī)藥中間體2我們的企業(yè)在進(jìn)行著太多的惡性競(jìng)爭(zhēng)3我們還不能提供足夠多的高端仿制藥的生產(chǎn)技術(shù)?我們不能成為世界制藥強(qiáng)國(guó)的主要問(wèn)題是：當(dāng)然，要想真正成為制藥強(qiáng)國(guó)，必須加快創(chuàng)新藥物研發(fā)的步伐4我們的很多大宗藥品由于質(zhì)量等原因，其市場(chǎng)還被國(guó)外產(chǎn)品占領(lǐng)2、新藥研發(fā)中的me-better類創(chuàng)新基本特征：運(yùn)

9、用一些公知的、成熟的理論和技術(shù)，規(guī)避已有的專利保護(hù)去發(fā)明比母體新藥更具治療優(yōu)勢(shì)的新物質(zhì)，從而形成專利新藥在新藥研發(fā)創(chuàng)新活動(dòng)中的me-better案例是非常多的，這是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的重要途徑與me-too類新藥相比，由于具有物質(zhì)專利保護(hù)，其創(chuàng)新程度大大提高第一個(gè)半合成頭孢菌素類第一個(gè)喹喏酮類第一個(gè)他汀類降血脂新藥新藥的產(chǎn)品樹(shù)新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難 me-better類創(chuàng)新成為主流喹喏酮類：7個(gè)-內(nèi)酰胺類：7個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類：2個(gè)四環(huán)類：1個(gè)鏈陽(yáng)性菌素類：1個(gè)結(jié)構(gòu)修飾的me-better類過(guò)去的10年中（95年06年）有20個(gè)新的抗菌藥物批準(zhǔn)上市， 其中結(jié)構(gòu)修飾的me-better類18個(gè)，全新結(jié)構(gòu)

10、的2個(gè)達(dá)托霉素：環(huán)脂肽類微生物發(fā)酵利奈唑酮：惡唑烷酮類全合成全新結(jié)構(gòu)的藥物新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難 me-better類創(chuàng)新成為主流新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難 me-better類創(chuàng)新成為主流其母體化合物截短側(cè)耳素早在上世紀(jì)50年代初已經(jīng)被發(fā)現(xiàn) 結(jié)構(gòu)類似物泰妙菌素1978年開(kāi)始作為動(dòng)物專用藥物,主要用于治療和預(yù)防細(xì)菌引起的豬和家禽的腹瀉、肺炎和支原體感染 瑞他帕林 延胡索酸泰妙菌素 新藥研發(fā)中的me-new 類創(chuàng)新特征1是以大量的重大基礎(chǔ)科學(xué)研究成果為支撐 從基礎(chǔ)到應(yīng)用新的病因?qū)W機(jī)制的闡明藥物作用靶點(diǎn)的確認(rèn)篩選模型的建立特征2以獨(dú)特的資源優(yōu)勢(shì)為基礎(chǔ)，應(yīng)用已有篩選模型發(fā)現(xiàn)的全新結(jié)構(gòu)的新藥或先導(dǎo)化合物抗

11、瘧新藥蒿甲醚、抗早老性癡呆新藥石杉?jí)A甲，以及腦血管類新藥丁苯肽4、新藥研發(fā)中me-too、me-better和me-new類創(chuàng)新間的關(guān)系 盡管將新藥研發(fā)中的創(chuàng)新活動(dòng)簡(jiǎn)單地歸納為me-too、me-better和me-new有些偏頗，但基本上還是能夠反應(yīng)出其中的技術(shù)含量和創(chuàng)新程度，或者說(shuō)在更大的程度上能夠反應(yīng)出對(duì)新藥生產(chǎn)的保護(hù)力度Me-tooMe-betterMe-new即一個(gè)me-new類創(chuàng)新藥物的誕生，必定是站在巨人的肩膀上進(jìn)行的，必定其中蘊(yùn)藏著一系列me-too和me-better的創(chuàng)新過(guò)程能否研發(fā)me-best創(chuàng)新藥物？為什么？5、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟(jì)效益的關(guān)系在新藥研發(fā)過(guò)程中，創(chuàng)新

12、程度愈高其獲得經(jīng)濟(jì)效益的風(fēng)險(xiǎn)就愈大新藥的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟(jì)效益并不是具有正相關(guān)性的me-better類新藥在短期內(nèi)還不可能成為主流藥物，但由于具有較強(qiáng)的專利保護(hù)力度而能夠保證企業(yè)的獲利周期2me-new類新藥相對(duì)于me-better類新藥，上市后的后續(xù)深入研究和市場(chǎng)培育顯得更加重要3研發(fā)me-too類新藥是一條時(shí)間短、投入小、獲利快的途徑，但由于缺乏專利保護(hù)而致使其獲利周期短和利潤(rùn)低15、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟(jì)效益的關(guān)系在新藥研發(fā)過(guò)程中，創(chuàng)新程度愈高其獲得經(jīng)濟(jì)效益的風(fēng)險(xiǎn)就愈大新藥的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟(jì)效益并不是具有正相關(guān)性的6、我國(guó)新藥研發(fā)的途徑選擇me-too類仿制新藥的研發(fā)仍然是我們新藥研發(fā)的主要

13、途徑me-better類創(chuàng)新活動(dòng)將成為我國(guó)新藥研發(fā)的主要途徑me-better類和me-new類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是從醫(yī)藥大國(guó)轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強(qiáng)國(guó)的重要途徑新藥研發(fā)主要途徑國(guó)家應(yīng)該高度重視大宗藥品的技術(shù)進(jìn)步，這是解決絕大部分老百姓看病貴的主要任務(wù)！me-too類仿制新藥的研發(fā)仍然是新藥研發(fā)的主要途徑，理由有兩點(diǎn)：一是很多國(guó)內(nèi)市場(chǎng)巨大的非專利藥長(zhǎng)期以來(lái)一直被國(guó)外同類產(chǎn)品壟斷，價(jià)格居高不下，需要我們?cè)谥圃斐杀竞彤a(chǎn)品質(zhì)量上有所突破二是很多具有巨大國(guó)際市場(chǎng)的非專利藥需要我們?nèi)ネ黄瞥隹诩夹g(shù)壁壘，獲得國(guó)際通行證 me-better類創(chuàng)新活動(dòng)將成為我國(guó)新藥研發(fā)的主要途徑事實(shí)上，這也是世界眾多制藥企業(yè)研發(fā)新藥的主要途徑

14、和有效途徑且這些me-better類新藥都具有“后來(lái)居上”的不俗表現(xiàn)在十一五“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)中申報(bào)的化學(xué)創(chuàng)新藥物，80%以上屬于me-better類新藥me-better類和me-new類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是從醫(yī)藥大國(guó)轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強(qiáng)國(guó)的必然途徑 創(chuàng)新藥物的研發(fā)是“富人的游戲”我們不能總是被“一個(gè)新藥研發(fā)需要8到12年的時(shí)間，512億美元投入”的“規(guī)律”嚇倒我們不能總是為利用“世界文明成果”創(chuàng)造效益而滿足我們不能總是因?yàn)楝F(xiàn)在的“投入與產(chǎn)出”不成比例而放慢創(chuàng)新藥物研究的腳步我們不能太多地去鼓勵(lì)“用錢(qián)買知識(shí)產(chǎn)權(quán)”的創(chuàng)新途徑，知識(shí)產(chǎn)權(quán)能夠買到，創(chuàng)新能力永遠(yuǎn)買不到 具有“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的研發(fā)任重道遠(yuǎn)

15、海底撈針如意金箍棒演變變變（三）我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)模式探討企業(yè)研發(fā)歷史自1867年德國(guó)的basf化工公司為開(kāi)發(fā)染料技術(shù)，創(chuàng)建全球第一個(gè)企業(yè)研發(fā)部門(mén)以來(lái),研發(fā)作為企業(yè)的一個(gè)獨(dú)立的部門(mén)而存在已經(jīng)有1百多年歷史企業(yè)的研發(fā)模式1招募領(lǐng)軍人才獨(dú)立研發(fā)2與大學(xué)和研究院所成立聯(lián)合機(jī)構(gòu)3與民間研究機(jī)構(gòu)合作4在國(guó)外建立具有特色的研發(fā)公司5更多的是購(gòu)買不同研究階段的成果一是中央研究院式的R&D機(jī)構(gòu) 一是中央研究院式的R&D機(jī)構(gòu) 具有一定的規(guī)模，硬件軟件資源可以共享隊(duì)伍龐大，專業(yè)多，管理難以到位，工作效率較低特點(diǎn)不足之處企業(yè)的研發(fā)模式 1招募領(lǐng)軍人才獨(dú)立研發(fā)特點(diǎn)：缺陷：專業(yè)性強(qiáng)，投入相對(duì)較少，內(nèi)部比較容易管理企業(yè)的考核體系比較難以確立，隨之出現(xiàn)的問(wèn)題是穩(wěn)定性較差企業(yè)的研發(fā)模式 2：有實(shí)力有前瞻性的企業(yè)正在發(fā)展這一模式與大學(xué)和研究院所成立聯(lián)合機(jī)構(gòu)特點(diǎn)：學(xué)校具有人才等資源優(yōu)勢(shì)不足之處：大學(xué)的教授具有教學(xué)和其他的科研任務(wù)，特別是一些著名教授可能是“腳踩多條船”，難以做到“全心全意”地為企業(yè)服務(wù)，再受則“考核體系”的影響企業(yè)的投入往往是“不見(jiàn)兔子不撒鷹”，或是“以成敗論英雄”企業(yè)的研發(fā)模式 3：與民間研究機(jī)構(gòu)合作特點(diǎn)：專業(yè)性較強(qiáng)，也是比較前沿的研發(fā)項(xiàng)目不足之處：企業(yè)處于被動(dòng)地位，不可能進(jìn)